Nódulo tiroideo frío. Características clínicas y anatomo

Nódulo tiroideo frío. Características clínicas y anatomopatológicas en pacientes migrantes de zonas con deficiencia de
yodo y de la costa.
Cold thyroid nodule. Clinical and anatomopathological characteristics in migrant
patients from iodine deficiency areas and from the coast.
VILLENA Jaime1, FERRUFINO Juan C2 y KLINGE Germán3.
1
Profesor Auxiliar de Medicina. Universidad Peruana Cayetano Heredia, Servicio de
Endocrinología. Hospital Nacional Cayetano Heredia.
2
Profesor Auxiliar de Patología UPCH. Servicio de Patología, Hospital Nacional Cayetano
Heredia.
3
Servicio de Patología, Hospital Nacional Cayetano Heredia
SUMMARY
The clinical and pathological charactheristics of 237 patients out 1468 patients with
thyroid diseases, who had cold thyroid nodules (CTN), were studied retrospectively,
133 of them were inmigrants from iodine deficiency areas (IDA) from the Andean
region in Perú, and 104 from the coast, an iodine sufficent area (ISA). CTN comprised
50.5% of nodular goiters in ISA and only 29.8% in IDA (p=3*107). Patients from IDA
were older than those from ISA, 46.2±13.4 years vs 35.5±14.4 (p=0.0001). Cystic
lesions were found in 4.6% of nodules, without difference between groups. Graves
disease was present in 3.8% of patients from IDA and in 0.9% from ISA (p=0.23).
Fifty seven patients from ISA and 55 from IDA were operated on. Cáncer was found
in 25% of those from IDA and in 32% from ISA (P=0.69). Papillary cancer was the
commonest variant in both groups. The more frequent bening lesions were colloid
nodular goiter (46.2%) and follicular adenomas (31.2%), without difference between
groups. (Rev Med Hered 1993; 4(4): 188-193)
KEY WORDS: Thyroid nodule, cold thyroid nodule, nodular goiter, endemic goiter,
iodine deficiency.
RESUMEN
Se han estudiado retrospectivamente 237 pacientes con nódulo tiroideo frió (NTF), 133
inmigrantes de zonas con deficiencia de yodo (ZDY) y 104 de la costa (donde no hay
deficiencia de yodo), de un total de 1468 pacientes con patología tiroidea, atendidos. El
NTF representó el 50.5% del total de bocios nodulares en la costa y 29.8% en ZDY
(p=3*10-7). La edad promedio de los pacientes de ZDY fue mayor 46.2±13.4 años vs.
35.5±14.4 (p=0.0001). El 4.6% de los nódulos fueron quísticos sin diferencia entre ambos
grupos. El 2.5% tenían Enfermedad de Graves concomitante, 3.8% en ZDY y 0.9% en la
costa (p=0.23). Fueron operados 112 pacientes, 57 de la costa y 55 de ZDY. Se encontró
cáncer en 25% de ZDY y 32% de la costa (p=0.69), siendo el papilar el cáncer más
frecuente en ambos grupos. Las lesiones benignas más frecuentes fueron el bocio nodular
coloide (46.2%) y el adenoma folicular (31.2%), sin diferencia entre ambos grupos
estudiados. (Rev Med Hered 1993; 4(4): 188-193)
PALABRAS CLAVE: Nódulo tiroideo, nódulo tiroideo frío, bocio nodular, bocio
endémico, deficiencia de yodo.
INTRODUCCIÓN
El nódulo tiroideo (NT), es una afección frecuente, detectable clínicamente en 4.2% a 5.3%
de la población (1, 2), siendo su prevalencia aún mayor en zonas con deficiencia de yodo
(ZDY) (3,4).
Puede producir síntomas compresivos, tirotoxicosis o albergar un cáncer. La probabilidad
de cáncer tiroideo, considerado una neoplasia letal (5), es mayor cuando el nódulo es sólido
y frío a la gammagrafía (6), de ahí que numerosas revisiones al respecto aparecen
periódicamente en la literatura, para el mejor manejo de esta patología (6-16).
En ZDY se ha descrito una mayor frecuencia de cáncer tiroideo, particularmente del tipo
folicular y anaplásico (17-20), sin embargo en los casos de NT frío, una proporción similar
e incluso menor, sobretodo en mujeres, ha sido hallada recientemente (21).
En el Perú, aún subsiste la deficiencia de yodo, en varias regiones (22), con una gran
migración hacia Lima, parte de la cual es captada por nuestro Hospital.
Con el objeto de contribuir al conocimiento de las características clínicas y anatopatológicas de los pacientes portadores de NT frío en nuestro medio y la influencia que
pudiera tener la deficiencia previa de yodo en esta patología, es que se presenta la
experiencia acumulada en 15 años, en el Servicio de Endocrinología.
Una cuarta parte de la casuística ha sido presentada anteriormente (23) y aspectos generales
han sido publicados recientemente (4).
MATERIAL Y MÉTODO
Se han revisado en forma retrospectiva las historias clínicas de 1,468 pacientes con
patología tiroidea atendidos en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional
Cayetano Heredia de 1970 a 1985, a quienes se clasificó de acuerdo a su lugar de
procedencia en dos grupos: uno compuesto por 811 (55.2%) pacientes oriundos y
procedentes de la costa, donde no hay deficiencia de yodo y otro por 657 (44.8%) casos que
procedían de las provincias de la sierra de los departamentos de Lima, Ancash, La Libertad,
Ayacucho, Amazonas y de algunos villorrios de la selva, donde aún existe deficiencia de
yodo (ZDY), con prevalencia de bocio en edad escolar de 24% a 38.9% (22).
Por palpación se clasificó los bocios en difusos (BD), uninodulares (BUN) o
multinodulares (BMN).
Se hizo el diagnóstico de nódulo tiroideo frío (NTF) en 237 casos de bocio uninodular, que
presentaban hipocaptación del radioyodo en la gammagrafía (24). Ciento cuatro (43.9%)
fueron de la costa y 133 (56.1%) de ZDY.
Ciento doce (47.3%) pacientes fueron operados. Cincuenta y siete (54.8%) de la costa y 55
(41.4%) de ZDY. Las indicaciones quirúrgicas fueron hechas por el médico tratante, por
tener el paciente factores de riesgo por cáncer tiroideo, como son, dureza, edad joven o
avanzada, y adenopatía satélite. Otras veces por gran tamaño, y desde 1982 por tener una
biopsia por Aspiración (ABC) compatible con cáncer.
Todos los cortes histológicos fueron revisados por dos de nosotros (JCF, GK) y clasificados
según criterios de Sommers (25).
La función tiroidea fue estimada por la determinación del PBI, T3 ó T4. Los pacientes
fueron catalogados como hipertiroideos, hipotiroideos o eutiroideos según criterio clínico
del examinador y por tener pruebas de función tiroidea compatibles.
La gammagrafía tiroidea fue realizada con I131 en un gammagrafo rectilíneo en el Servicio
de Medicina Nuclear de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.
EL PBI fue determinado por el método de Benotti (26), el T4 inicialmente por unión
proteica competitiva (27) y desde 1978 por radioinmunoensayo (DPC, Los Angeles, CA),
al igual que el T3.
Los datos son expresados en promedio ± desviación estándar. El análisis estadístico fue
hecho mediante el cálculo de Z, para muestras grandes y por la prueba t de Student y Chicuadrado, para muestras pequeñas y proporciones, respectivamente.
RESULTADOS
El NTF representó el 20.2% de la patología tiroidea total entre procedentes de ZDY y
12.8% entre los de la costa (p=0.00012). Constituyó el 29.8% de los bocios nodulares en el
primer grupo y 50.5% en el segundo (p=0000003) y correspondió al 51.8% de los nódulos
tiroideos únicos en los de ZDY y 63.8% en los de la costa (p=0.015).
La edad promedio de los pacientes de ZDY fue mayor, 46.2± 13.4 años vs. 35.5±14.4
(p<0.0001). La mayor frecuencia se observó entre los 41 a 50 años en los pacientes de ZYD
y entre los 31 a 40, en los de la costa (Figura N°1).
La programación de mujeres fue de 95.5% en el primer grupo y 91.1% en el segundo
(p=0.302).
El 4.6% de los nódulos fueron quísticos, a juzgar por la ABC ó los hallazgos quirúrgicos,
5.3% en procedentes de ZDY y 3.8% en los de la costa (p=0.76).
En el 97.5% de los casos los pacientes fueron eutiroideos, 2.5% tenían Enfermedad de
Graves concomitante, 3.8% en los de ZDY y 0.96% en los de la costa (p=0.23).
De los 112 pacientes operados, en 29% se encontró cáncer, siendo el más frecuente el
papilar seguido del mixto folicular. No hubo diferencia en el porcentaje ni tipos de cáncer
entre procedentes de ZDY y de la costa, 25% vs 32%, respectivamente (p=0.69) (Tabla
N°1).
Con respecto al total de NTF, se encontró cáncer en 13.5% (32/237) del total, 10.5%
(14/133) en los de zonas endémicas y 17.3% (18/104) en los de la costa (p=0.2). En 71% se
encontró lesiones benignas, siendo las más frecuentes el bocio nodular coloide y el
adenoma folicular. No hubo difrencia entre el grupo de ZDY y de la costa, 75% VS 68%,
respectivamente (p=0.274) (Tabla N°2).
DISCUSIÓN
El NTF representó el 20% de la patología tiroidea total en pacientes de ZDY y sólo el
12.8% en la costa, esto debido a la mayor frecuencia de bocios nodulares en ZDY (3, 4),
mientras que en la costa el bocio difuso es más prevalerte.
Por otra parte el NTF representa el 29.8% de los bocios nodulares en ZDY y 50.5% en la
costa, explicable por la mayor frecuencia de bocios multinodulares en ZDY, que en nuestro
servicio representan el 42.6% de los bocios nodulares en ZDY y sólo el 20% en la costa (4).
El menor porcentaje de NTF con respecto al total de bocios uninodulares que en la costa
(51.8% vs. 63.8%), se debe a la mayor frecuencia de nódulos calientes en regiones con
deficiencia de yodo (28.29). Así, en nuestro hospital, en procedentes de ZDY, el nódulo
caliente constituye el 35.3% de los BUN vs. 21.1% en los de Lima (4).
La edad de nuestros pacientes de ZDY fue mayor que los de Lima. En el único estudio
comparativo similar al nuestro, encontrado en la literatura, Belfiore y col (21) en Catania,
Italia, no encuentran diferencia en la edad de presentación en ambas regiones. Dada las
diferencias socioeconómicas, es probable que nuestros pacientes acudan tardíamente a los
Servicios de Salud, por menor accesibilidad o por considerar muchas veces el bocio como
algo “natural”.
Hallamos un 4.6% de lesiones quísticos, sin diferencia en los grupos estudiados. Creemos
que esta proporción está subestimada, ya que no todos los nódulos fueron punzados u
operados y a ningún paciente se le realizó ecografía, que es un método sensible para
detectarlas (15).
Sin embargo en el análisis de casos de NTF operados hasta 1975 en nuestro hospital,
Cipriano (23) no reporta ningún caso en 42 pacientes operados.
En la literatura del 6% al 32% de los nódulos solitarios son quísticos (6, 7, 13, 15, 16, 30,
31) representando generalmente hemorragias en adenoma folicular, o necrosis de cáncer
papilar, siendo las lesiones quísticas puras, raras (7, 30).
El porcentaje de malignidad en lesiones quísticas varía entre 7% al 14% (6, 30), habiéndose
sugerido desterrar el concepto que los quistes tiroideos son usualmente benignos (30). En el
manejo de éstos la ABC es fundamental, ya que además de dar información sobre la
posibilidad de cáncer, los quistes remiten en un 50% después de la punción, como fue
nuestra experiencia. Para los quistes recurrentes se ha sugerido la cirugía (30) y la
inyección de tetraciclina (31, 32).
En el 71% de los casos operados, las lesiones encontradas fueron benignas, siendo la más
frecuente el bocio nodular coloide, seguida del adenoma folicular, sin diferencia
significativa entre ambos grupos estudiados. Estos resultados concuerdan con lo hallado por
Cipriano previamente (23).
En la revisión de la literatura del 42% al 77% de los nódulos tiroideos operados
corresponden a nódulos coloides y un 11% a 40% a adenomas foliculares (7, 33-35), sin
embargo algunas series presentan al adenoma folicular como la lesión más frecuente (18,
36). El diagnóstico histológico de adenoma, tiene criterios precisos (25) y sensu strictu son
lesiones monomórficas y monoclonales (37). La subclasificación histológica de los
adenomas foliculares se ha visto que no tiene significación clínica (38).
En nuestro medio Rosell (39), de 1062 pacientes atendidos en el Servicio de Cirugía de
Cabeza y Cuello del INEN, estudió 369 casos de adenomas, que se presentaron como
nódulo solitario en el 94%, no encontrando diferencia en cuanto a su frecuencia entre
procedentes de ZDY y los de la costa. Los tipos más frecuentes fueron el simple (50.9%),
seguido del macrofolicular (23.6%) y microfolicular (16.3%).
El adenoma papilar es raro (12.39) y muchas veces puede corresponder en realidad a un
carcinoma (12).
Hemos encontrado infiltrado linfocítico sólo en 6 casos (7.5%), asociados a otras lesiones y
sin otros hallazgos típicos de Tiroiditis de Hashimoto (TH). En la revisión hecha
previamente en el servicio (23) sólo se halló 1 caso de 42, con esta patología. Durante el
período de 1977-1986, de la totalidad de pacientes operados por patología tiroidea en el
INEN y el Hospital Loayza, Venció H (40), sólo pudo encontrar 19 casos con cuadro
histológico de Tiroiditis de Hashimoto que se presentaron como portadores de bocio
uninodular. En la literatura la TH representa entre el 3.3% a 17% (33-35) de los casos de
NT solitarios.
Hallamos un 32% de cáncer entre los pacientes operados, ligeramente mayor en los de la
costa 32% vs 25%, que es similar al 35.5% hallado por Cipriano (23) hace 18 años en una
muestra menor, lo que indica la precisa selección clínica de los pacientes enviados a
cirugía, aún antes del uso de la ABC en forma rutinaria. En nuestro medio Salem (41) ha
encontrado un 20% de cáncer entre los pacientes operados por NT Frío en el INEN. En la
literatura mundial el porcentaje varía entre 1.5% a 38.5% (13).
Se acepta que el mejor examen para el manejo del NT es la ABC, que ha permitido reducir
en un 25% el número de intervenciones quirúrgicas innecesarias y duplicar el hallazgo de
cáncer en los nódulos extraidos. Incluso su uso durante el acto quirúrgico puede ser más útil
que la biopsia por congelación (42). Nuestra experiencia con la ABC de NT será materia de
otra publicación.
Los factores clínicos de riesgo para cáncer de tiroides siguen teniendo valor para la
selección de los pacientes para cirugía, como lo demuestra indirectamente nuestra serie, y
su uso combinado con la ABC da mejores resultados, como lo señalan Hamming y col.
(43), en una serie de 169 pacientes. La eficacia de la ABC fue de 92% en el grupo de alto
riesgo clínico para cáncer y de 71% y 75% en los grupos de riesgo moderado y leve. En un
reciente editorial Mazzaferri (44) recomienda que todo paciente con dos o más factores
clínicos de riesgo para cáncer de tiroides y varones mayores de 60 años con NT frío deben
ser operados cualquiera sea el resultado de la ABC.
Con respecto al total de NT fríos encontramos un 13.5% de cáncer, cifra mayor al 5%
reportado en la literatura en series con más de 5,000 pacientes (21,44). El porcentaje fue 1.6
veces mayor entre los de la costa 17.3% vs. 10.5%.
En una de la series más grandes publicadas Belfiore y col (21) encuentran una prevalencia
dos veces menor de cáncer entre pacientes con NT frío de ZDY en comparación con la zona
control, 2.7% vs 5.3%, sobretodo en mujeres. Entre los pacientes operados de ZDY el
porcentaje de cáncer fue de 21.4% vs. 33.2% en la zona control (20), hallazgo similar al
nuestro. Las mujeres de esta última región tenían más riesgo de ser portadoras de cáncer,
que as de ZDY, así como también los pacientes de mayor edad de ambos sexos (21). Hubo
una mayor frecuencia de cáncer folicular y anaplásico entre los pacientes de ZDY, cosa que
no encontramos nosotros, quizá por el menor número de nuestra serie, por no haber
incluido los pacientes que tenían NTF dentro de un bocio multinodular y por el hecho que
estos pacientes son migrantes de ZDY con un tiempo de permanencia en Lima variable. En
estudios poblacionales se observa que conforme aumenta el consumo de yodo en la dieta la
proporción de cáncer papilar/folicular aumenta (45). En general el cáncer folicular de
tiroides constituye entre el 25% a 40%, de los cánceres de tiroides en pacientes que viven
en ZDY (38).
En el 2.5% de nuestros pacientes había enfermedad de Graves concomitante, de los cuales
ninguno fue operado debido a que la ABC no arrojó evidencia de malignidad y en otros por
ser los nódulos quísticos, algunos de los cuales desaparecieron con la punción.
La presencia de Enfermedad de Graves con nódulo tiroideo frío que responde a la
estimulación con TSH ha sido denominado Síndrome de Marine-Lenhart, por ser los
primeros en describir el cuadro. Generalmente el nódulo es benigno y se presenta en 2.7% a
4.3% de los casos de Enfermedad de Graves en zonas sin deficiencia de yodo (46).
Por otra parte la prevalencia de nódulos tiroideos en pacientes con Enfermedad de Graves,
es mayor en ZDY (47) y se ha postulado que el cáncer tiroideo tiene un curso más agresivo
en casos de hipertiroidismo (48, 49), aunque esto es debatido (50).
En conclusión hemos encontrado que el NTF es el tipo más frecuente de bocio nodular en
precedentes de la costa mientras que el BMN lo es en migrantes de ZDY. La frecuencia de
cáncer fue de 29% en la serie total. La menor frecuencia en procedentes de ZDY no fue
significativa. Los pacientes de ZDY fueron de mayor edad al momento del diagnóstico.
Agradecimiento:
A los doctores Jaime Urbina, José Carrión y Hugo Arbañil por su colaboración en la
revisión del archivo de Patología.
Correspondencia:
Dr. Jaime Villena
Instituto de Investigaciones de Altura. Apartado 6043. Lima 100, Perú.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1.Vander JB, Gaston EA, Dawber TR. The significance of Non-toxic Thyroid Nodules.
Final Report of a 15-year Study of the Incidence of Thyroid Malignancy. Ann Intern Med
1968; 69:537.
2.Tumbridge WMG, Evered DC, Hall R, et al. The spectrum of thyroid disease in a
community: The Whickham Survery. Clin Endocrinol 1977; 7:481.
3.Vigneri R. Studies in the goiter endemia in Sicily. J Endocrinol Invest 1987; 11:831.
4.Ville J. Aspectos Clínicos del Bocio Nodular. Experiencia de 15 años. Bol Soc Perú Med
Interna 1992; 5: 71-76.
5.Robins J, Moderador. Thyroid Cancer: a letal endocrine neoplasm. Ann Intern Med.
1991; 115:133-147.
6.Ashcraft MW, Van Herle AJ. Managment of thyroid nodules. II: Scanning techniques,
thyroid supressive therapy and fine needle aspiration. Head Neck Surgery 1981; 3:297-322.
7.Mazaferri EL. Managment of a Solitary Thyroid Nodule. N Eng J Med 1993; 328:533559.
8.Sheppard MC, Franklyn JA. Managment of the single thyroid nodule. Clinical
Endocrinoly 1992; 37:398-401.
9.Ridgway ECH. Clinican. Evaluation of a Solitary Nodule J Clin Endocrinol Metab 1992;
74:231-235.
10.Grennspan F. The problem of the nodular goiter. Med Clin North Am 1991; 75:195-209.
11.Griffin JE. Management of Thyroid Nodules. Am J Med Sci 1988; 296:336-347.
12.Mazzaferri EL, de los Santos ET, Bofagha-Keyhani S. Solitary Thyroid Nodule:
Diagnosis and Management. Med Clin North Am 1988; 72:1177-1208.
13.Rojeski MT, Gharib H. Nodular Thyroid Disease. Evaluation and Management. N Eng J
Med 1985; 313:428-436.
14.Molitch ME, Beck JR, Dreisman M, Gottlier JE, Pauker SG. The Cold Thyroid Nodule:
An Analysis of Diagnostic and Therapeutic Option. Endocrine Reviews 1984; 5:185-199.
15.Van Herle AJ, moderator. The thyroid nodule. Ann Intern Med 1982; 96:221-232.
16.Klonoff, Greenspan FS. The thyroid nodule. Advances in Internal Medicine 1982;
27:101-126.
17.Schttenfeld D, Gershman ST. Epidemiology of Thyroid Cancer. Cancer Journal for
Clinicians 1978; 28:66-86.
18.Cuello C, Correa P, Einsenberg H. Geographic Pathology of Thyroid Carcinoma. Cancer
1969; 23:230-239.
19.Whaner HW, Cuello C, Correa P, Uribe LF, Gaitan E. Thyroid Carcinoma in an
Endemic Goiter Area, Cali, Colombia. Am J Med 1966;40:58-66.
20.Belfiore A, La Rosa G, Padova G, et al. The frecuency of Cold Thyroid Nodules and
Thyroid malignacies in Patients from an Iodine Deficient Area. Cancer 1987; 60:30963102.
21.Belfiore A, La Rosa GL, Milazzo G, Lupo L, Regalbuto C, Vigneri R. Cancer Risk in
Patients with Cold Thyroid Nodules: Relevante of Iodine Intake, Sex, Age and
Multinodularity. Am J Med 1992; 93:363-369.
22.Pretell EA. Desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDI). Generalidades. Situación en el
Perú. En: Blanco de Alvarado Ortiz T, Gonzáles Mugaburu, eds. Situación Nutricional en
el Perú. Lima: Propaceb, 1989:397.
23.Cipriani Enrique. Bocio Nodular Hiperfuncionante. Comentarios acerca de su
etiopatogenia en una población migrante de zonas con bocio endémico. Tesis Doctoral.
Lima, Perú. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Programa Académico de Medicina,
1978.
24.Miller JM, Hamburger JI, Mellinger RC. The thyroid scintigram. II. The cold nodule.
Radiology 1965; 85:702.
25.Sommers S. The Thyroid Gland. En: Bloodworth JMB Jr. Ed Endocrine
Pathology:general and surgical. Baltimore: Williams & Wilkins, 1982:155-203.
26.Benotti J, Benotti N. Protein Bound Iodine, total iodine and butanol extractable iodine
by partial automation. Clin Chem 1963;9:408.
27.Wan MG. Determinación de Tiroxina por el método de unión competitiva por las
proteínas. Tesis de Bachiller. Lima, Perú. Universidad Nacional Mayor de San Marcos,
1968.
28.Belfiore A, Sava L, Runello F, et al. Solitary Autonomously functioning Thyroid
Nodules and iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:283.
29.Villena J, Pretell EA. Bocio Nodular Tóxico en pacientes de la costa y de zonas yododeficientes. Revista Médica Herediana 1991.
30.De los Santos ET, Keyhani-Rofagha S, Cunningham J, Mazzaferri EL. Cystic Thyroid
Nodules. The Dilemma of Malignant Lesions. Arch Intern Med 1990; 150:1422-1427.
31.Kuen Lee J, Fang-Ting T, Hong-Da L, Yi-Hong Ch, Kaplan MM, King-Nien Ching,
Treatment if Recurrent Thyroid Cyst by Injection of Tetracycline or Minocycline. Arch
Intern Med 1989; 149:599-601.
32.Edmonds CJ, Tellez M. Treatment of thyroid cysts by aspiration and injection of
sclerosant. Br Med J 1987; 295:529.
33.Valimaki M, Vuorialho A, Bondestam S, Franssila K, Gylling H, Liewendahl K, Pamilo
M, Sivula A, Soiva M. A clinicopathologic study of 233 patients with solitary thyroid
nodule. En: Gordon, Gross & Henneman eds. Progress in Thyroid Research. Rotterdam:
Baikema, 1991:215-218.
34.Veith FJ, Brooks JR, Grigsby WP, Selenkow HA. The Nodular Thyroid Gland and
Cancer. A Practical Approach to the Problem. New Engl J Med 1964; 270:431-36.
35.Werk EE, Vernon BM, Gonzáles JJ, Ungaro PC, McCoy RC. Cancer in Thyroid
Nodules. A community Hospital Survey. Arch Intern Med 1984:144:474-76.
36.Walfish PG, Hazani E, Strawbridge HTG, Murray M, Rosen IB. Combined Ultrasound
and Needle Aspiration Cytology in the Assesment and Managment of Hypofunctioning
Thyroid Nodule. Ann Intern Med 1977; 87:270-74.
37.A ebi U, Gerber H, Studer H. Thyroid Adenomas: A morphologically and functionally
heterogeneous disease. En: Gordon, Gross & Henneman eds. Progress in Thyroid Research.
Rotterdam: Baikema, 1991:679-81.
38.Livolsi VA. Surgical Pathology of the Thyroid Gland. Major Problems in Pathology,
Volumen 22. Philadelphia: WB Saunders Co 1990:173-212.
39.Rosell Ortiz Pío. Adenoma de la Glándula Tiroides en un país de Bocio Endémico.
(Tesis de Bachiller). Lima-Perú. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Programa
Académico de Medicina, 1972.
40.Benzio Herschl. Tiroiditis de Hashimoto: Correlación clínico-patológica. (Tesis de
Bachiller). Lima-Perú. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Programa Académico de
Medicina, 1987.
41.Salem Luis E. Cáncer de la glándula tiroides. Tesis Doctoral. Lima, Perú. Universidad
Peruana Cayetano Heredia. Programa Académico de Medicina, 1973.
42.Hamburger J, Husain M. Contribution of Intraoperative Pathology Evaluation to
Surgical Management of Thyroid Nodules. Clin Endocrinol Metab 1990; 19: 509-522.
43.Hamming JF, Goslings BM, van Steenis GJ, van Ravenswaay C, Hermans J, van de
Velde CJH. The value of Fine-Needle Aspiration Biopsy in Patients with Nodular Thyroid
Disease Divided Into Groups of Suspicion of Malignant Neoplasms on Clinical Grounds.
Arch Intern Med 1990; 150: 113-116.
44.Mazzaferri E. Thyroid Cancer in Thyroid Nodules (Editorial): Finding a Needle in the
Haystack. Am J Med 1992; 93:359-362.
45.Williams ED. Dietary Iodide and Thyroid Cancer. En: Hall R, Kobberling J (eds).
Thyroid Disorders Associated with Iodine Deficiency and Excess. Serone Symposia
Publications from Raven Press, 1985; Vol 22:201-207.
46.Park HM, Zieverink S, Ransburg RC, Yum MN, Maxon HR, UY Ryo. Marine-Lenhart
Syndrome (Graves’disease with poorly functioning nodules). En: ME Stockigt ME,
Nagataki S (eds). Thyroid Research VIII. Camberra, Australia Academy of Sciences, 1980.
p:641-644.
47.Reinwein D, Benker G, Konig MP, Pinchera A, Schatz H, Schleusener A. The different
types of hyperthyroidism in Europe. Result of a prospective survey of 924 patients. J
Endocrinol Invest. 1988; 11:193-200.
48.Belfiore A, Garafalo MR, Giuffrida M, et al. Increased aggresiveness of thyroid cancer
in patients with Graves’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 830.
49.Paul SJ, Sisson JC. Thyrotoxicosis caused by Thyroid Cancer. Clin Endocrinol Metab
1990; 19: 593.
50.Hales IB, McElduff A, Crummer P, Clifton-Bligh P, Delbridge L. Hoschl R y col. Does
Graves’Disease or Thyrotoxicosis Affect the Prognosis of Thyroid Cancer. J Clin
Endocrinol Metab 1992; 75:886-889.