REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL ACILO REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL ACILO Descripción del acilo SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop O R S ACILO es la asociación de un carbonilo a un fragmento carbonado de naturaleza variable alifático o aromático (R). Unido al acilo puede haber un átomo o grupo de átomos variable (S) que, según su naturaleza, constituye los grupos funcionales : AMIDA ÉSTER ÁCIDO ANHIDRIDO HALOGENURO — NH2 — OR’ — OH — OCOR’ — Cl, — Br SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -3 O R S Estos grupos funcionales que se conocen como “derivados de ácido carboxílico” , aún poseyendo rasgos estructurales comunes, así como un comportamiento químico paralelo, muestran también propiedades muy diferentes en función del grupo S que les caracteriza. Así, los ésteres presentan un olor agradable y los haluros irritan las mucosas, la solubilidad en agua y en orgánicos varía mucho, la formación de puentes de hidrógeno sólo se da en ácidos y amidas no disustituidas, sólo algunos se comportan como útiles disolventes de otros compuestos, el estado de agregación y las constantes físicas varían mucho en compuestos comparables pero con distinto grupo S... SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -4 O R S Los componentes de la familia de grupos funcionales, conocida como DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO, presentan siempre apreciable polaridad cuyo grado varía según la naturaleza de los grupos presentes R y S. LA POLARIDAD SE VE INFLUENCIADA POR : • EFECTO INDUCTIVO: flujo electrónico a través de enlaces σ. • EFECTO DE RESONANCIA: flujo electrónico que transcurre por enlaces o solapamientos tipo π. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -5 El carbono carbonílico del acilo es el centro de importantes reacciones de este grupo a causa de su carácter electrófilo cuya reactividad es variable según los efectos que muestren los grupos contiguos R y S : HALOGENURO (— Cl, — Br) : fuerte efecto inductivo electroatrayente y muy débil donación por resonancia. ANHIDRIDO (— OCOR’) : marcado efecto inductivo electroatrayente y débil donación por resonancia. ÁCIDO (— OH) : electroatracción por efecto inductivo y electrodonación por resonancia compensados. ÉSTER (— OR’) y TIOÉSTER ( —SR’) : moderado inductivo electroatrayente y considerable donación por resonancia. AMIDA (— NH2 , —NHR, —NRR’ ) : débil efecto inductivo electroatrayente y fuerte donación por resonancia. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -6 Mapa electrónico de un haluro de acilo mayor densidad electrónica menor densidad electrónica O C Cl alta densidad electrónica -- escala de densidad electrónica + SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -7 Mapa electrónico de un anhídrido mayor densidad electrónica menor densidad electrónica O O C C O baja densidad electrónica -- escala de densidad electrónica + SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -8 Mapa electrónico de un éster -- escala de densidad electrónica mayor densidad electrónica + menor densidad electrónica O C C O baja densidad electrónica alta densidad electrónica SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -9 Mapa electrónico de una amida mayor densidad electrónica menor densidad electrónica O C N alta densidad electrónica -- escala de densidad electrónica + SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -10 Asumiendo que la estructura electrónica y la geometría molecular determinan las propiedades y el comportamiento, se valora como el criterio estructural más relevante en los derivados acílicos, el nivel de estabilidad que aporta el sustituyente S contiguo al grupo carbonilo. O R S SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -11 O CH3C O Cl Menos estabilizado O CH3C OCCH3 O CH3C SCH2CH3 O CH3C OCH2CH3 O CH3C NH2 Más estabilizado Grupo carbonilo y deslocalización electrónica El principal hecho estructural que distingue a los diferentes grupos funcionales que contienen acilo es la interacción del sustituyente S con el grupo carbonilo en cuanto a efecto inductivo y en términos de resonancia que pueden representarse así : O •• RC •• – •• O •• •• – •• O •• •• •• S RC + •• S RC + S SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -13 Grupo carbonilo y deslocalización electrónica La extensión de la deslocalización y resonancia del par de electrones libres de S dependen de dos factores: 1) la electronegatividad de S 2) del grado de interacción del orbital donde está alojado el par libre en S con el sistema π del carbonilo •• – •• O •• •• O •• RC •• S RC + •• – •• O •• •• S RC + S SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -14 Sistema π del grupo carbonilo S R SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -15 Par electrónico n libre de S S R SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -16 Conjugación π - n S R SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -17 • Halogenuros: con halógenos muy electronegativos y voluminosos (Cl del 3er periodo y Br del 4º) que no permiten un solapamiento efectivo con un enlace C-halógeno demasiado largo, están muy poco estabilizados. • Anhídridos: el oxígeno, poco donador, debe estabilizar aquí dos carbonilos. • Ácidos: el oxígeno, poco donador estabiliza un carbonilo. • Tioésteres: azufre voluminoso (3er periodo) solapamiento poco efectivo. • Ésteres: solapamiento efectivo aunque capacidad de donación del oxígeno no muy alta. • Amidas: nitrógeno, más donador al ser menos electronegativo que el oxígeno y un solapamiento efectivo producen gran estabilización, mayor cuanto más sustituida la amida por efecto inductivo. Apreciable carácter de doble enlace del C-N. • Anión carboxilato: gran capacidad de donación del oxígeno cargado y buen solapamiento para la conjugación conducen a la máxima estabilización del carbonilo. C=O menos estabilizado O RCCl es ta O O RCOCR' O RCSR' Carbono carbonílico más positivo ( electrófilo ) bi liz ac ió n O RCOR' O RCNR'2 O RCO– C=O más estabilizado ANIÓN CARBOXILATO : MÁXIMA ESTABILIZACIÓN SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -20 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL ACILO en procedimientos de obtención SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop La denominación de : “derivados de ácido carboxílico” se debe a que los procedimientos de obtención de estos grupos funcionales parten habitualmente de los ácidos carboxílicos correspondientes. A continuación se indican condiciones y reactivos necesarios así como mecanismos aunque este aspecto se tratará más tarde en profundidad. O R O SOH R S SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -22 Formación de un cloruro de acilo con cloruro de tionilo Intermedio tetraédrico También es posible la utilización de pentacloruro de fósforo y siempre en ausencia de agua. Los bromuros se forman con los reactivos homólogos bromados. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -23 Los anhídridos asimétricos se sintetizan por reacción de un cloruro de ácido con una sal de ácido carboxílico : O R O + Cl R' O O ONa O R' R Los simétricos, por deshidratación de ácidos carboxílicos con agentes dehidratantes como el pentóxido de fósforo: O 2 R OH O O P2O5 R O R SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -24 Los ésteres se forman por reacción de los correspondientes ácidos carboxílicos con alcoholes pero el proceso resulta tan sumamente lento que no tiene utilidad práctica si no se cataliza por la presencia de un ácido fuerte que suministre la suficiente concentración de hidrogeniones que permitan el mecanismo catalizado conocido como “esterificación de Fischer”. O R O R'-OH OH muy lenta R O-R' SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -25 ESTERIFICACIÓN (FISCHER) CATALIZADA POR ÁCIDO me o m s i n a c SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -26 El proceso de esterificación puede ser intramolecular en aquellos reactivos bifuncionales que simultáneamente poseen el grupo hidroxilo y el grupo ácido carboxílico a una distancia adecuada para permitir una ciclación. La catálisis ácida es igualmente conveniente: R O R CH O H CH2 CH C CH2 OH CH2 CH2 O C O El éster cíclico así producido se denomina lactona SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. JAP-2002-27 Las amidas no pueden formarse directamente por reacción de los ácidos carboxílicos con amoniaco o sus derivados (aminas) pues estos tienen un marcado carácter básico que, frente al carácter ácido propio de los ácidos carboxílicos, generan preferentemente sales amónicas o sales de amina : O OH R O R +NH 4 O- +NH -R' 3 O- +NH 2 O R'-NH-R'' OH O- O R'-NH2 O R R OH R O NH3 R R'R'' SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -28 Aunque la calefacción fuerte de sales amónicas produce las correspondientes amidas por eliminación de agua, resulta más práctico preparar las amidas a través de los cloruros de ácido homólogos que no presentan problemas de acidez y son muy reactivos : O NH3 O R O SOCl2 OH R NH2 R O R'-NH2 Cl R NH-R' + HCl O R'-NH-R'' R NR'R'' SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -29 Algunos casos particulares : La ciclación intramolecular de un reactivo conteniendo grupo amina y un acilo a una distancia adecuada produce una clase de amida cíclica que se denomina lactama. OR R' calor O NH2 R' O O O O O N H lactama NH3 NH calor imida O La calefacción fuerte de un anhídrido cíclico en presencia de amoniaco genera el grupo funcional denominado imida. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. JAP-2002-30 El mecanismo de reacción seguido en los procesos de obtención descritos hasta el momento y en las reacciones que se van a estudiar a continuación, puede titularse como : SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA SOBRE EL ACILO puesto que se produce el desplazamiento del sustituyente que está inicialmente sobre el acilo por otro grupo de carácter nucleófilo que ataca al carbono positivo carbonílico y se queda unido a él en el producto final. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -31 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL ACILO transformaciones características SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA SOBRE EL ACILO O O S R sp2 Nu R sp2 Nu- ad i ció O n Nu R S n ó i c a in m el i S sp3 Representación simplificada del mecanismo de reacción en dos pasos con formación de un intermedio tetraédrico por adición del nucleófilo y posterior eliminación del sustituyente inicial. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -33 Diagrama de desarrollo de reacción para la sustitución en el acilo, mecanismo en dos pasos : Ataque nucleófilo E Intermedio aniónico tetraédrico Salida de SR-CO-S R-CO-Nu ddr SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -34 ESTRUCTURA DEL ESTADO DE TRANSICIÓN PARA LA FORMACIÓN DEL INTERMEDIO TETRAÉDRICO. O R S δ- Nu δ- CRITERIOS DE ESTABILIDAD DEL ESTADO DE TRANSICIÓN : Factores electrónicos : estabilizan grupos electroatrayentes mediante efecto inductivo o de resonancia. Factores estéricos : estabilizan grupos poco voluminosos que favorezcan el cambio de hibridación sp2 × sp3. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -35 Reactividad relativa Se muestra un caso de impedimento estérico que dificulta la reacción por inestabilidad del intermedio : SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -36 GS CONDICIONES FAVORABLES : Nu muy reactivo O aceptor de carga GS GS buen saliente GS SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -37 HIDRÓLISIS DE DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO El proceso de hidrólisis de derivados de ácido carboxílico puede considerarse como la reacción inversa a la obtención de derivados a partir de ácidos carboxílicos. Salvo algunos halogenuros y anhidridos el proceso es muy lento y no tiene interés práctico si no se cataliza : Los cloruros de ácido se destruyen con agua SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -38 Hay dos estrategias posibles de catálisis para la hidrólisis: ÁCIDA : se basa en potenciar el carácter positivo del carbono carbonílico por protonación del oxígeno para agilizar la reacción al compensar la débil nucleofilia del agua como reactivo. H O R O +OH H+ S R OH + S R S OH H R S OH + 2 H+ H+ +OH O R OH S- R OH OH R OH S SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -39 Hydrolysis ofdean Acid Ejemplo : hidrólisis un Ester éster enin medio ácido + O: H R H .. O .. C .. O .. R' slow H H .. O: R C + H O .. .. O .. + .. H O R' H H .. O: R C H : O .. H +.. O R C H : O .. H .. O: R C .. O .. H + O .. H H .. O .. R' : O: R' R C H : O .. R' + .. :O H R' H .. O: R C H : O .. H + H + +.. O R' BÁSICA : se fundamenta en el empleo de un nucleófilo más activo que el agua como lo es el hidroxilo (OH-) para realizar el ataque sobre el carbono carbonílico parcialmente positivo sin alterar : O O OH R R S SO OH S R O OH OH R O El ácido, producto primero de la reacción de hidrólisis, en el medio catalítico básico pasa a continuación a la forma de anión carboxilato generando la sal. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -41 Hydrolysis Ester Base Ejemplo : hidrólisisof de an un éster en in medio básico : O: R H C .. O .. R' .. _ : O: slow .. _ : O .. .. _ : O: R C H : O .. .. _ : O: R C .. O .. R C H : O .. .. :O R' R H .. O .. C .. O .. R' .. _ : O: R R' :O: H .. _ : O: R' R R' :O: H .. _ : O:_ .. +.. O C +.. O C :O: .. _ + .. :O H R' Esta hidrólisis se conoce como saponificación La velocidad de hidrólisis del acilo depende del pH Velocidad de hidrólisis medio ácido pH = 7 medio básico SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -43 Teóricamente, la reactividad óptima se conseguiría aumentando el carácter positivo del carbono carbonílico y utilizando un nucleófilo muy activo : O R H S + OH + R S ? OH + S R OH - ? pero esto resulta experimentalmente inviable pues supone compatibilizar un medio ácido con el medio básico que implica la presencia del nucleófilo fuerte. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -44 MECANISMO GENERAL DE SUSTITUCIÓN ACÍLICA NO CATALIZADA CON MOLÉCULAS NEUTRAS COMO NUCLEÓFILOS. Intermedios tetraédricos SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -45 MECANISMO GENERAL DE SUSTITUCIÓN ACÍLICA CON MOLÉCULAS NEUTRAS COMO NUCLEÓFILOS Y EMPLEANDO CATÁLISIS ÁCIDA. Intermedios tetraédricos SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -46 Ejemplo de hidrólisis del acetato de metilo (un éster) en disolución acuosa de un hidróxido alcalino a reflujo. Obsérvese la rapidez e irreversibilidad del último paso del proceso lo que desplaza favorablemente el equilibrio al no darse la reacción inversa entre un nucleófilo débil (metanol) y un anión carboxilato inactivo. Constátese aquí también el mecanismo vía adición-eliminación desarrollado. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -47 MECANISMO GENERAL DE SUSTITUCIÓN ACÍLICA CON MOLÉCULAS NEUTRAS COMO NUCLEÓFILOS Y EMPLEANDO CATÁLISIS BÁSICA. Intermedio tetraédrico SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -48 INTERCONVERSIÓN DE DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO R C N H2O O O R C NH3 NR’2H H2O O C NH3 NR’2H NH 2 O R C R' C OH H2O SOCl2 R’OH NR'2 H2O OHO O O R R R’OH R C R OHCl C O RCOOH RCOOH NH3 NR’2H NH3 NR’2H O O R C O C R El proceso de intercambio de un alcohol por otro como cadena secundaria en un éster se denomina transesterificación y se lleva a cabo vía sustitución en el acilo catalizada por ácido: O R C H O R + R O + R OH + Ejemplo de metilo a bencilo : O CH3 CH2 H R O R O C CH2 O C O CH3 + H+ CH3 CH2 C O CH2 CH2 + CH2 OH CH3 OH SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop-50 También algunos procesos de reducción pueden considerarse sustituciones en el acilo : ROSEMUND : O R C + Cl H2 O P d /B a S O 4 R s u lfu r q u in o lin e C H HIDRUROS METÁLICOS ESPECIALES : O O C C Cl H LiAlH[O-tert-Butyl]3 (hidruro de triterc-butoxialuminio y litio) O R C O R' D IB A L H H2O t o lu e n e -7 8 °C HCl (DIBALH = hidruro de diisobutilaluminio) O R C H + R' OH SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -51 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL ACILO estudios comparados SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop 3 interrogantes finales sobre la sustitución en el acilo : 1. ¿Qué sustitución resulta más fácil, la que se da sobre carbono saturado (halogenuros de alquilo-SN2) o la que se produce sobre carbono carbonílico (halogenuros de acilo-SAc)? 2. ¿Qué diferencias y similitudes existen en comportamiento químico ante ataques nucleófilos de compuestos carbonílicos (aldehídos y cetonas) y acilos (derivados de ácido carboxílico)? 3. ¿Son siempre sustituciones nucleófilas las reacciones de interconversión entre derivados de ácido carboxílico? SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -53 1 ¿ Qué sustitución resulta más fácil, la que se da sobre carbono saturado (halogenuros de alquilo-SN2) o la que se produce sobre carbono carbonílico (halogenuros de acilo-SAc) ? O R X R X Comparando los procesos se encuentran las siguientes diferencias : 1. El carbono carbonílico es más positivo y por tanto más reactivo frente a nucleófilos. 2. El oxígeno carbonílico asume con facilidad el exceso de carga que aporta el nucleófilo en su ataque y puede activar el ataque por protonación previa. 3. El impedimento estérico es más probable en el carbono saturado pentacoordinado del estado de transición SN2 que en el intermedio tetracoordinado de la SAc. Conclusión : la sustitución sobre acilo resulta más fácil SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -54 2 Estudio comparado del comportamiento químico ante ataques nucleófilos de compuestos carbonílicos (aldehídos y cetonas) y acilos (derivados de ácido carboxílico) : Todos los grupos funcionales citados responden a una misma fórmula general, sin embargo, entre ellos muestran diferencias de comportamiento : O S = H, R’, X, OH, OR’, NH2, NHR’, NR’R’’,OCOR’ R S Todos responden de forma paralela ante el ataque de un nucleófilo, incorporándolo mediante la formación de un intermedio de reacción tetraédrico en el que el oxígeno adquiere la carga negativa. Este intermedio posteriormente evoluciona de forma distinta según de qué grupo se trate. SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -55 ADICIÓN aldehídos y cetonas H+ O R Nu S OH R O R Nu S Nu O S primer paso común R Nu S- derivados ácido carboxílico SUSTITUCIÓN SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -56 CAUSA : grado de dificultad de salida del grupo S fuerza de los ácidos conjugados H2 < RH < NH3 < ROH < H2O < RCOOH < HX fuerza de las bases conjugadas H- > R- > NH2- > RO- > OH- > RCOO- > Xno salen mejor salientes ADICIÓN SUSTITUCIÓN mayor facilidad SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -57 Diagrama de desarrollo de reacción que muestra los grados de dificultad para la eliminación del grupo saliente : Salida de R-, H- Salida de OH-, Cl-, RO-, NH2- n ició n ad tució ti sus E ddr SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -58 3 Para la formación de ésteres metílicos a partir de ácidos carboxílicos hay un procedimiento de gran rendimiento por reacción con diazometano, estudiando el mecanismo que se incluye a continuación, ¿podría decir si se trata de una sustitución nucleófila sobre el acilo? Formas resonantes del diazometano CH2N2 Primer paso, transferencia de un protón : Segundo paso, ataque nucleófilo sobre el grupo metilo : SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop -59 REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL ACILO FIN SUSTITUCIÓN EN EL ACILO. Juan A. Palop