13 Genomas y Genómica

1 La Aproximación Genética a la Biología
Preguntas clave
- ¿Qué es el material hereditario?
- ¿Cuál es la estructura química y física del DNA?
- ¿Cómo se copia el DNA al formarse nuevas células y en los gametos que darán lugar a
la descendencia de un organismo individual?
- ¿Cuáles son las unidades funcionales del DNA que contienen la información sobre el
desarrollo y la fisiología?
- ¿Qué moléculas son las determinantes principales de las propiedades estructurales y
fisiológicas básicas de un organismo?
- ¿Cuáles son los pasos en la traducción de la información del DNA a la proteína?
¿Cuáles son las causas de la variación entre miembros individuales de una especie?
Esquema
1.1 La Genética y las preguntas de la Biología
1.2 La base molecular de la información genética
1.3 El programa de investigación genética
1.4 Metodologías usadas en la genética
1.5 Organismos modelo
1.6 Los genes, el ambiente y el organismo
Una observación cotidiana bien establecida es que los ratones tienen descendientes
ratones, y los humanos producen descendencia humana. Lo que es extraordinario de este
hecho es que cada ratón y cada ser humano empiezan la vida como una única célula, el
resultado de la fecundación de un óvulo por un esperma, y los óvulos fecundados de
ratón y los de humanos son casi idénticos. Sin embargo, los organismos adultos a los
que darán lugar no se parecerán. Todos los organismos multicelulares, las plantas y los
animales, experimentan un proceso de desarrollo que transforma el cigoto fecundado
original en la planta o el animal adulto. Aparecen nuevas células como resultado de un
gran número de divisiones celulares, y estas células se diferencian morfológicamente y
bioquímicamente para llevar a cabo una variedad de funciones, empezando, por
ejemplo, por las células de la sangre, las células nerviosas, las células musculares y las
células secretoras. A través de esta diferenciación, las células llegan a organizarse en
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tejidos y órganos, cuyas formas y funciones son características de cada especie. Así, las
propiedades biológicas de un organismo son el producto final de una secuencia de pasos
a lo largo del desarrollo.
El huevo fecundado debe contener la información que especifica la secuencia de pasos
del desarrollo y las propiedades biológicas del organismo que serán el producto final de
este desarrollo. Esta información se transmitió presumiblemente de padres a hijos en la
fusión de los gametos que dio lugar al huevo fecundado. Cualquiera que sea la base
física de este sistema de transmisión de información, debe tener cuatro propiedades:
1.
Diversidad de estructura. Las estructuras celulares que contienen la información
sobre el desarrollo y la función deben poder existir en un número inmenso de formas
distintas, cada una especificando diferentes aspectos de un organismo complejo. Debe
haber información sobre el desarrollo de todos los tipos celulares distintos, los tejidos,
los órganos y los procesos bioquímicos que caracterizan a las especies.
2.
Capacidad de replicación. La fusión de un gameto masculino y uno femenino da
lugar a un único ratón, aunque este ratón producirá, en su madurez sexual, un número
inmenso de gametos que contendrán la información necesaria para generar otra
generación de ratones. Debe haber algún mecanismo de replicación para copiar la
estructura que contiene la información para que ésta pueda ser transmitida de padres a
hijos.
3.
Mutabilidad. Los miembros individuales de una especie no son todos idénticos;
a pesar de que los hijos tienden a parecerse a sus padres. Las diferencias en el color de
la piel y la forma del pelo que diferencian a los africanos subsaharianos típicos de los
típicos europeos nórdicos son heredadas por sus hijos, con independencia del continente
en el que nacieron. Los europeos nórdicos son descendientes de grupos humanos que
emigraron de África hace decenas de miles de años, y en el momento de la migración
serían parecidos a sus ancestros africanos. En algún momento en el transcurso de estos
años, debieron de producirse y transmitirse a la descendencia cambios en la información
del color de la piel y la forma del pelo, ya sea en los emigrantes o en sus parientes
sedentarios. Las estructuras que contienen la información, pues, deben ser capaces de
experimentar cambios, llamados mutaciones.
Todas las especies que existen han surgido de la evolución de especies
ancestrales que diferían de ellas en varios caracteres. Los ratones y los humanos tienen
un ancestro común. Así, en algún momento del pasado, debieron de surgir mutaciones
que alteraron parte de la información transmitida entre padres e hijos, y estos cambios
se debieron de heredar. Estas mutaciones pueden resultar en alteraciones relativamente
menores en algunas de las propiedades del organismo, como el color de la piel, o en
cambios mayores de la forma, como los que diferencian a los humanos de los ratones.
La acumulación de un número de mutaciones puede incluso resultar en la formación de
estructuras totalmente nuevas, como las extremidades de los vertebrados.
4.
Traducción. No basta con la existencia de un mecanismo que simplemente
transfiera la información de un organismo de generación en generación a través de un
huevo fecundado. Un diseño técnico puede contener la información necesaria para
especificar un automóvil, por ejemplo; pero sin la maquinaria de una fábrica,
trabajadores y aporte energético, no se puede construir ningún coche. Análogamente, el
óvulo fecundado y las células que surgen de su división deben tener una maquinaria que
pueda leer la información heredada y traducirla a la gran diversidad de estructuras
biológicas que constituyen la forma y función del organismo. Además, estos sucesos de
traducción deben tener lugar en momentos particulares del desarrollo del organismo, así
como en algunas partes del organismo pero y no en otras. La información de la
estructura química de la hemoglobina, por ejemplo, debe ser traducida a moléculas de
hemoglobina a partir de un etapa determinada del
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desarrollo del feto, y este suceso de traducción debe tener lugar en la medula ósea, y no
en las células neurales que constituirán el cerebro.
Los elementos básicos del sistema de información heredada reciben el nombre de genes,
una palabra que fue introducida en 1909 por Wilhelm Johannsen, que investigaba la
herencia en las judías. La colección de todos los genes de un organismo se llama su
genoma. El campo de la genética se ocupa de la diversidad, replicación, mutación y
traducción de la información en los genes.
1.1 La Genética y las preguntas de la Biología
La ciencia de la Genética empezó con el trabajo del monje austriaco Gregor Mendel,
quién publicó en 1865 el resultado de sus experimentos de cruces entre variedades del
guisante cultivado que tenían variantes heredables. Mendel (Figura 1-1) no sólo
suministró los resultados experimentales de cruces controlados, sino que también infirió
la existencia de “factores” discretos que contenían la información sobre el desarrollo de
padres a hijos. Desde principios del siglo veinte, se hizo aparente que la información
que especificaba el desarrollo de los organismos estaba contenida en los cromosomas de
los núcleos de las células.
Los patrones de la herencia de caracteres en cruces entre variedades con variantes
heredables distintas, descubiertos y descritos sistemáticamente por Mendel, se
correspondían con los patrones de la distribución de los cromosomas en gametos
durante la meiosis. A medida que avanzó la investigación sobre la herencia, se
descubrió que la información sobre varios caracteres estaba localizada en segmentos
cortos de material, los genes, localizados en diferentes lugares a lo largo de los
cromosomas. La estructura química del material genético y la forma en la que los genes
especificaban la información permanecieron desconocidos hasta mediados del siglo
veinte. A pesar de este desconocimiento, fue posible llevar a cabo una gran cantidad de
manipulación genética en el periodo inicial de la genética científica. Los científicos
pronto se dieron cuenta de que estas manipulaciones genéticas proporcionaban una
forma de investigar las propiedades biológicas en general. Debido a que los genes
afectan prácticamente todos los aspectos de la estructura y la función de un organismo,
tener la capacidad de identificar y determinar el papel de los genes es un paso
importante para trazar los varios procesos que sustentan una propiedad biológica
particular. Es interesante notar que los genetistas no sólo estudian los mecanismos
hereditarios, sino todos los mecanismos biológicos.
La clave del análisis genético de una propiedad biológica consiste en examinar los
efectos de las mutaciones. Se descubrió que al irradiar un organismo con rayos X o
tratarlo con sustancias químicas se inducían un gran número de mutaciones heredadas
con claros efectos en la morfología del organismo. Algunas mutaciones se
correspondían a deleciones o duplicaciones observables de pequeños segmentos del
material cromosómico. A partir de los resultados de los cruces entre cepas que llevaban
diferentes mutaciones, se pudieron contestar algunas preguntas clave. ¿Estaban dos
cambios mutacionales en el mismo gen o en distintos genes? ¿Cuáles eran las
consecuencias fisiológicas o sobre el desarrollo de la combinación de diferentes
mutaciones en el mismo organismo individual?
Estas técnicas experimentales de inducir mutaciones, localizarlas en los cromosomas y
combinarlas de diferentes maneras continúan proporcionando un método potente para
investigar tanto el desarrollo como las rutas fisiológicas y bioquímicas que componen la
biología de los organismos. Un ejemplo de los estudios en la mosca de la fruta
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Drosophila ilustra lo que nos pueden enseñar estas técnicas. En la década de los 20 y
30, se descubrieron algunas mutaciones en la mosca de la fruta que causaban que las
antenas se desarrollaran como estructuras similares a las patas, mientras que otras
mutaciones y combinaciones de mutaciones causaban la aparición de un par de alas
extra, convirtiendo una mosca de dos alas en un insecto de cuatro alas. Otros estudios de
mutantes de estos tipos han revelado mucho sobre cómo se desarrollan las extremidades
en todos los organismos con múltiples extremidades. Además, estas mutaciones
proporcionaron un fuerte respaldo a la idea de evolucionistas y anatomistas que veían
las alas, patas y antenas de distintos organismos como variaciones de un diseño animal
básico que podían convertirse unas en otras en el transcurso de la evolución.
La evidencia acumulada desde la década de los 20 condujo a la conclusión de que el
DNA es el material genético. Recientemente, el poder analítico de la investigación
genética se ha incrementado enormemente gracias al conocimiento de la estructura
química del DNA, de cómo la información en el DNA es convertida en las moléculas de
actividad celular, y de cómo las señales bioquímicas de las células controlan la
información genética que será leída por las células en las diferentes partes de un
organismo y en diferentes momentos de su historia vital. La Figura 1-2 resume la
conexión entre el organismo completo, su contenido celular y las estructuras
cromosómicas y moleculares subyacentes que portan la información sobre el organismo.
Es importante darse cuenta de que no hay ninguna etapa en la vida de un organismo en
la que la información genética deje de ser leída. Las moléculas con actividad fisiológica
están siendo producidas a todas horas, parcialmente en respuesta a cambios en la
fisiología del organismo y parcialmente porque las moléculas del organismo están
siendo degradadas y necesitan reemplazarse. Además, las células tienen un tiempo de
vida limitado, y se deben producir otras de nuevas por división celular con la
producción de nuevas copias de sus contenidos. Así, la replicación del DNA, la
mutación y el procesado de la información especificada en el DNA continúa a lo largo
de la vida del organismo. Por eso, la comprensión de los fenómenos genéticos es una
aproximación unificadora para entender una gran variedad de procesos en la vida de un
organismo en todas sus etapas, y no se limitan al desarrollo de un adulto a partir del
huevo fecundado.
Mensaje: El análisis genético, empleando organismos con mutaciones, es un método
muy eficaz para la investigación de rutas bioquímicas, fisiológicas y del desarrollo.
La genética también yace en la base de nuestra comprensión de la evolución. El cambio
evolutivo es la consecuencia de las diferentes tasas de reproducción de organismos
individuales
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con características heredables distintas. Como resultado de esta reproducción diferencial
de diferencias heredables, la población experimenta cambios en la frecuencia de las
distintas variantes en generaciones sucesivas. La población evoluciona a medida que
nuevas variantes heredadas aparecen y se hacen más comunes. El proceso de evolución
orgánica no puede ser entendido sin invocar varios fenómenos de la genética como la
mutación, los patrones de apareamiento, y la traducción de la información genética en la
forma y la función de un individuo. Las explicaciones evolutivas son, en gran parte,
explicaciones genéticas.
En el pasado, los biólogos evolutivos reconstruyeron las relaciones evolutivas entre
diferentes especies por comparación de un número limitado de diferencias morfológicas
y fisiológicas entre ellas. No era posible saber cuánto habían llegado a diferir dos
organismos en todas sus propiedades biológicas desde su divergencia evolutiva. Con la
aparición de las técnicas de secuenciación del DNA a gran escala, los biólogos
evolutivos pueden ahora comparar los genomas enteros de las especies y determinar la
cantidad de divergencia que ha ocurrido en diferentes partes de estos genomas. Resulta,
por ejemplo, que se han producido muy pocos cambios genéticos en la divergencia entre
los humanos y los chimpancés en su evolución desde su ancestro primate común. A
pesar de ello, estas diferencias se manifiestan en cambios en el sistema nervioso central,
en la musculatura de la lengua y de los labios, en el control motor fino de los apéndices
superiores y en la postura, cambios que han producido una diferencia enorme entre la
vida de los humanos y la de los chimpancés.
Vemos pues, una y otra vez, que las técnicas genéticas de análisis han proporcionado
posibilidades inigualables para entender los problemas biológicos. La genética no es
simplemente uno de los varios aspectos del estudio de la biología. El análisis genético
es una vía de aproximación a la mayoría de las propiedades de los sistemas vivos.
1.2 La base molecular de la información genética
La estructura de los organismos y sus procesos fisiológicos activos están basados, en su
mayor parte, en las proteínas. La información genética para la síntesis de estas
proteínas por parte de las células está contenida en el DNA, el ácido
desoxirribonucleico. Una molécula de DNA está formada por dos cadenas moleculares
enrolladas entre sí formando una larga hélice. Cada una de las dos cadenas consiste de
un esqueleto formado por copias repetidas de un azúcar, llamado desoxirribosa, y de un
fosfato. De cada grupo de azúcar-fosfato a lo largo de este esqueleto, se proyecta una
base nucleotídica. Hay cuatro tipos diferentes de nucleótidos en el DNA: adenina (A),
timina (T), guanina (G) y citosina (C). En la molécula de la doble hélice, la estructura
de azúcar-fosfato para cada cadena está en la parte exterior de la hélice, mientras que
cada base nucleotídica se proyecta hacia dentro y se empareja con una base de la cadena
opuesta (Figura 1-3). Debido al espacio que ocupan las bases nucleotídicas, la adenina
siempre se empareja con la timina, mientras que la guanina siempre se empareja con la
citosina. Las bases que forman parejas de bases se dice que son complementarias.
Mensaje: El DNA está compuesto de dos cadenas nucleotídicas unidas por
emparejamientos complementarios de A con T y de G con C.
Esta estructura molecular suministra la base de las cuatro propiedades que caracterizan
la información genética.
Diversidad de estructura Aunque hay sólo cuatro tipos de nucleótidos en una única
cadena de DNA, estos nucleótidos pueden estar en cualquier orden, y el segmento de
DNA que corresponde a un gen particular puede ser de cualquier longitud. Así, un tipo
de gen podría tener
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la secuencia … TTACGGACCT … en las posiciones 147 hasta la 156, mientras que
otro gen podría tener … GCATACGATC … en estas mismas posiciones. Aunque los
genes fueran de sólo 100 bases de longitud (son mucho más largos), habría 4100, o
aproximadamente 1 000 00010, tipos distintos posibles. De lo que se desprende que cada
secuencia distinta no tiene porque llevar necesariamente diferente información, pero el
número de posibles secuencias distintas es aún enorme.
Posibilidad de replicarse Debido a que A en una cadena se empareja con T en la otra,
y C en una cadena con G en la otra, cada cadena contiene una especificación completa
de su cadena complementaria. En la replicación de la doble hélice, el primer paso es la
separación de las dos cadenas complementarias. Entonces, una cadena hija nueva se
construye en cada una de las cadenas separadas. Donde la cadena molde tiene una A, la
nueva cadena construida a partir de ella contendrá una T, una T se emparejará con una
A, una C con una G, y una G con una C. El resultado es que se producen dos copias
idénticas de la doble hélice original (Figura 1-4).
Mensaje: En la replicación del DNA, la dos cadenas de la doble hélice se desenrollan y
se forma una nueva cadena complementaria en cada una de las cadenas separadas de la
doble hélice original.
Mutabilidad Durante de la replicación, se puede poner una base incorrecta o se pueden
perder o duplicar algunas bases. Cuando ésto ocurre, la nueva copia del DNA y todas
las copias sucesivas de esta copia serán distintas de la molécula ancestral. Se dice que
ha producido una mutación heredable.
Traducción a forma y función Una secuencia dada de As, Ts, Gs y Cs puede ser
utilizada por la célula para crear moléculas proteicas que tengan secuencias particulares
de aminoácidos. Además, alguna parte del DNA debe de actuar como señal para la
maquinaria celular, indicando que se debe traducir un gen dado a su secuencia
aminoacídica en ciertas células, en tejidos particulares y en ciertos momentos del
desarrollo y la vida del organismo. ¿Cómo usa la maquinaria celular la secuencia de
bases para determinar tanto las secuencias de aminoácidos de las proteínas como el
momento y sitio de producción de estas moléculas proteicas?
Especificación de la secuencia aminoacídica de una proteína
La conversión de la información de una secuencia nucleotídica a una secuencia de
aminoácidos que se plegará para formar una proteína comprende dos pasos: la
transcripción y la traducción (Figura 1-5).
Transcripción El primer paso en la conversión de la información del DNA en una
secuencia de aminoácidos es la transcripción de una secuencia nucleotídica del DNA a
una molécula relacionada, el RNA mensajero (mRNA), que también tiene una
estructura formada por un esqueleto y nucleótidos. El RNA mensajero está compuesto
por la molécula ácido ribonucleico (RNA), que es una secuencia de nucleótidos similar
al DNA excepto en que contiene ribosa en lugar de desoxirribosa en su esqueleto, y
tiene el nucleótido uracilo (U) en lugar de timina. Durante la transcripción, la doble
hélice del DNA se separa en dos
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cadenas simples y una de estas cadenas se convierte en el molde para la construcción de
una secuencia de RNA de cadena simple complementaria. El proceso de la
transcripción, que tiene lugar en el núcleo de la célula, es pues muy similar al proceso
de replicación del DNA, porque una cadena de DNA sirve de molde para hacer la
cadena de mRNA. La copia de mRNA de la molécula de DNA original recibe el nombre
de transcrito (véase la Figura 1-5). El RNA que se produce directamente de la
transcripción del DNA puede ser alterado entonces para producir un mRNA maduro
(RNA mensajero). Esta alteración consiste en cortar los trozos del transcrito original
que no codifican aminoácidos.
El transcrito de RNA maduro es un tipo de “copia funcional” del DNA. La producción
de estos transcritos tiene tres funciones importantes en la célula. Primero, incrementa el
número de copias de la información genética disponibles en la célula en cualquier
instante. Aunque la célula contiene sólo una copia de cada una de las moléculas de
DNA que heredó de cada uno de sus padres, la transcripción puede producir grandes
cantidades de copias funcionales de mRNA de cada gen. Además, cada una de estas
copias funcionales puede ser usada más de una vez por la maquinaria celular en su
producción de proteínas. En segundo lugar, el RNA mensajero alivia el problema de la
congestión de tráfico. Como su nombre implica, el RNA mensajero abandona las
inmediaciones de los genes en la célula donde se están transcribiendo muchos genes y a
menudo viaja al citoplasma de la célula, donde estará disponible para la maquinaria
celular de producción proteica. En tercer lugar, la estabilidad y tiempo de vida de las
moléculas mensajeras actúan como control sobre las cantidades que se producirán de
una proteína particular.
Mensaje: Durante la transcripción, una de las cadenas de DNA de un gen actúa como
molde para la síntesis de una molécula de RNA complementaria.
Traducción La producción de una cadena de aminoácidos a partir de la secuencia de
nucleótidos del mRNA es el proceso de la traducción. ¿Cómo puede una secuencia
formada por cuatro tipos diferentes de nucleótidos convertirse en una secuencia de
aminoácidos
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formada por 20 tipos diferentes de aminoácidos? La solución es que la secuencia de
nucleótidos en el mRNA se “lee” en grupos sucesivos de tres nucleótidos a lo largo de
la cadena de mRNA. Cada grupo de tres es un codón.
AUU
CCG
UAC
GUA
AAU
UUG
Codón
Codón
Codón
Codón
Codón
Codón
Como hay 4  4  4 = 64 tripletes (codones) distintos y sólo 20 aminoácidos, más de
un codón debe corresponder a un mismo aminoácido. Por ejemplo, AUC, AUU y AUA
todos codifican el aminoácido leucina. También hay codones “stop”, como UAG que
indican el final de la secuencia traducida.
Las moléculas que realmente establecen la correspondencia física entre los codones y
los aminoácidos son pequeñas moléculas de RNA plegadas, llamadas RNA de
transferencia (tRNA). En un extremo de la molécula de tRNA para un aminoácido
particular hay un anticodón compuesto por tres nucleótidos que son los
complementarios al codón para este aminoácido, y por lo tanto se emparejarán con el
codón apropiado en el mRNA. En el otro extremo de cada tRNA hay el aminoácido que
se está codificando. Un tRNA con su aminoácido unido se dice que está cargado. Lo
que falta hacer es pues conectar los aminoácidos que llevan los distintos tRNAs en el
orden especificado por el mensaje. Este paso tiene lugar en una pieza de la maquinaria
de síntesis: el ribosoma.
La Figura 1-6 muestra esquemáticamente como se construye la cadena polipeptídica de
aminoácidos. Un ribosoma pasa a lo largo de la molécula de RNA mensajero y en cada
codón, cuando un tRNA complementario se empareja con el codón, la maquinaria
ribosomal transfiere el aminoácido del tRNA a la cadena polipeptídica creciente. El
ribosoma cambia luego al siguiente codón del mRNA, repitiendo el proceso de
transferencia hasta que llega a un “stop”, con lo cual se separa del mRNA y pasa a estar
disponible para ser usado de nuevo. Una molécula de tRNA que ha sido usada y ya no
tiene su aminoácido unido se vuelve entonces a poner en circulación para ser recargada
en la célula con el aminoácido adecuado para que pueda ser usada de nuevo. Hay
muchos ribosomas moviéndose a lo largo de una molécula de mRNA dada y un gran
número de moléculas de tRNA de cada tipo, por lo que el proceso completo de construir
el polipéptido tiene lugar de forma bastante rápida. Se dará una explicación más
detallada de todo este proceso en los Capítulos 8 y 9.
Mensaje: La información de los genes es usada por la célula en dos pasos de
transferencia de la información: el DNA es transcrito a mRNA, el cual es luego
traducido a la secuencia aminoacídica de un polipéptido. La transmisión de la
información de DNA a RNA y a proteína es un tema central en la biología moderna.
De polipéptido a proteína Es importante comprender que la estructura primaria que
resulta de la síntesis, la cadena polipeptídica, no es la molécula a la que llamamos una
“proteína”. Una proteína es una cadena polipeptídica plegada. Una secuencia de
aminoácidos dada, aunque constriñe el proceso de plegamiento, no lo determina
completamente. De hecho, para cualquier secuencia de aminoácidos, hay varios
plegamientos estables alternativos. Además, la célula puede hacer algunas alteraciones
químicas en los aminoácidos de la molécula. El plegamiento final que produce una
proteína biológicamente activa depende de las condiciones en la célula, incluyendo la
presencia de otras moléculas. Esta dependencia ha tenido consecuencias prácticas. La
insulina humana, usada por los diabéticos, se produce hoy en día en cultivos celulares
en los que se ha transferido el gen de la insulina humana. Cuando la “insulina” fue
producida de este modo por primera vez, no tenía
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actividad fisiológica aunque tenía la secuencia de aminoácidos correcta. La insulina
fisiológicamente activa fue producida posteriormente mediante un cambio en el método
de producción que resultó en una molécula replegada.
Mensaje: La secuencia de nucleótidos de un gen especifica la secuencia de aminoácidos
que se ensarta en la célula para producir un polipéptido. Este polipéptido se pliega luego
bajo la influencia de su secuencia de aminoácidos y de otras condiciones moleculares en
la célula para formar una proteína.
Regulación génica
Para construir un organismo a partir de un huevo fecundado debe existir también un
mecanismo que regule los momentos y lugares del organismo dónde se tiene que
traducir la información del genoma. La maquinaria molecular de esta regulación
también se construye en el DNA. De hecho, la mayor parte del DNA codifica esta
función reguladora.
Como ya hemos visto, la lectura de un gen por parte de la célula implica la transcripción
del DNA del gen a RNA mensajero. En este proceso, la larga molécula de mRNA es
sintetizada paso a paso a partir de ribonucleótidos individuales que se emparejan con los
nucleótidos de la secuencia del DNA. Esta síntesis secuencial requiere una enzima, la
RNA polimerasa, que debe encontrar el inicio de la secuencia de DNA y luego
continuar a lo largo del gen conectando ribonucleótidos sucesivos.
La regulación génica tiene lugar tanto en el proceso de unión de la RNA polimerasa al
inicio de la secuencia de DNA que va a ser leída, como en la iniciación de su
movimiento a lo largo de la secuencia de DNA. Algunas moléculas del interior celular
pueden unirse a una región controladora de DNA al inicio de un gen y bloquear el
movimiento de la RNA polimerasa a lo largo de la secuencia del gen, impidiendo así la
transcripción (control negativo). Alternativamente, alguna molécula del interior celular
puede hacer que otra molécula que normalmente está unida al DNA e impide la
transcripción se desprenda del DNA, de tal forma que la transcripción pueda ahora
avanzar (control positivo). En cualquier caso, la información del estado fisiológico de la
célula controla si un gen se leerá o no. Esta información de control depende de la
estructura y la fisiología de la célula, de donde se localiza la célula en el organismo, y
de las señales que se reciben del ambiente. Por ejemplo, las bacterias que obtienen su
energía a partir del azúcar lactosa producen una enzima que descompone la lactosa para
obtener la energía. Sin embargo, la enzima -galactosidasa, que descompone la lactosa,
es manufacturada por las células bacterianas sólo cuando la lactosa está presente en la
célula. En ausencia de lactosa, la transcripción del gen de la enzima es bloqueada por
una molécula represora que se une al DNA en donde se ubica el gen. Cuando hay
moléculas de lactosa presentes en la célula, éstas se combinan con el represor y
provocan que se desprenda del DNA, permitiendo el avance de la transcripción. Los
detalles de este proceso de control se discutirán en los Capítulos 10 y 11.
1.3 El programa de investigación genética
La necesidad de variación
La esencia del método genético como medio para explicar los fenómenos biológicos
consiste en utilizar las diferencias genéticas entre los organismos. Dentro de especies,
hay diferencias que ocurren de forma natural entre miembros individuales de las
poblaciones. Por ejemplo, alrededor de un tercio de todos los genes que codifican
proteínas en especies que se reproducen sexualmente muestran alguna variación entre
individuos en las secuencia de aminoácidos que codifican. Este polimorfismo genético
es una fuente rica para estudiar las bases de la variación biológica entre los individuos.
Cuando no hay disponible variación natural heredable para un rasgo particular, la
variación genética puede ser producida en el laboratorio mediante el uso de radiación de
alta energía
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o productos químicos que producen mutaciones. Independientemente de la forma como
sea obtenida, la variación genética se convierte en una “incisión” en el proceso de
disección genética. Hemos visto que el genoma en su conjunto suministra una fuente de
información para el desarrollo de una planta, de un animal o de una especie microbiana.
Del mismo modo que un cuerpo puede ser diseccionado quirúrgicamente usando un
escalpelo para intentar entender sus funciones, la variación genética puede ser usada
para separar las rutas del desarrollo normal del organismo. La disección genética
generalmente transcurre de gen en gen: cada gen es identificado y su función es
investigada. Después de haber observado y analizado los efectos individuales de las
mutaciones que actúan en una ruta bioquímica o del desarrollo en particular, éstos se
integran para proporcionar una visión del conjunto del proceso especificado
genéticamente.
Además de entender la base de las diferencias entre los miembros individuales de una
especie, el método genético puede usarse para estudiar los acontecimientos evolutivos
que han resultado en la gran diversidad de forma y función entre las formas vivas. Las
diferencias en forma y función entre las especies, el resultado de la divergencia
evolutiva, pueden relacionarse con diferencias en los genomas de estos organismos
mediante la técnica de secuenciación del DNA. Actualmente se han secuenciado
alrededor de una docena de genomas de especies multicelulares, incluyendo los
humanos y los chimpancés, así como varias especies de la mosca de la fruta Drosophila,
que es uno de los grupos de organismos experimentales más estudiados a nivel genético.
Además, se han secuenciado los genomas de varios centenares de especies bacterianas.
Mensaje: La variación genética está constituida por las diferencias genéticas entre
individuos. La variación genética es el punto focal de los métodos genéticos para
estudiar las propiedades biológicas.
Partiendo de la variación: la genética directa
Una investigación genética puede comenzar con la observación de una variación en la
morfología o la fisiología, es decir, una variante fenotípica. Así, el primer paso en la
genética directa es buscar diferencias genéticas que causen la diferencia fenotípica.
Esta búsqueda consiste en buscar patrones de herencia en los descendientes de cruces
entre individuos que tienen los distintos fenotipos. Cuando se identifica un gen, se
desarrolla entonces un programa de investigación que mostrará cómo la información
contenida en este gen es normalmente convertida en acontecimientos celulares y
fisiológicos que contribuyen a las características normales del organismo. Un tipo de tal
investigación empieza con una variación natural normal en el fenotipo. Por ejemplo,
distintos individuos de insectos que causan plagas pueden mostrar distintas
sensibilidades a algún insecticida. En este caso, podría encontrarse un gen que tiene una
variante distinta para cada variación en sensibilidad. Podría suceder entonces que el gen
especificara una enzima que descompone el insecticida y que una variante de la enzima
tenga más afinidad al insecticida que la otra.
Otra caso de programa de genética directa empieza con una variante anormal en un
carácter en el que casi todos los individuos tienen la forma normal. Nos referimos a la
forma normal como tipo salvaje, mientras que las variantes raras excepcionales se
llaman mutantes. Por ejemplo, la mayoría de seres humanos tienen alguna cantidad del
pigmento melanina de la piel y el pelo, pero algunos, llamados albinos, tienen una falta
total de este pigmento (Figura 1-7). La ausencia de melanina es una consecuencia de
llevar dos copias de un gen mutante que codifica para una variante inactiva de la enzima
que se encarga de la formación de la melanina. El primer objetivo del estudio de un
fenotipo mutante como el albinismo es elucidar la ruta normal del metabolismo y del
desarrollo. Un subproducto de esta investigación podría ser la explicación de cómo la
variante genética interfiere con
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el proceso normal, como en el caso del albinismo (Figura 1-8), pero esta explicación no
es la finalidad de la investigación.
Mensaje: Un análisis de genética directa empieza con individuos de dos fenotipos
distintos. A partir de cruces y de análisis de los patrones de herencia en la progenie, se
puede identificar un gen. La función del producto de este gen puede luego investigarse
para arrojar luz sobre las rutas bioquímicas, fisiológicas o del desarrollo.
La mayoría de caracteres fenotípicos están afectados por varias rutas fisiológicas o del
desarrollo que interactúan entre ellas, donde cada ruta consta de varios pasos. Estos
casos requieren muchos genes. En la formación del pigmento de la piel y del pelo, por
ejemplo, claramente uno debe mirar la ruta de la producción de la melanina, pero ¿en
dónde, dentro de esta ruta? Las enzimas operan en moléculas que contribuyen en la
producción de la melanina (como por ejemplo el aminoácido triptófano, un
intermediario), pero también hay procesos celulares que controlan la deposición de
gránulos de melanina en la piel y en el pelo. El método que se usa es la búsqueda de
varias mutaciones, tanto naturales como inducidas artificialmente, que afecten al
carácter de estudio. Entonces, se cartografían individualmente cada una de estas
mutaciones en sus posiciones cromosómicas en el genoma (como se describirá en el
Capítulo 4). Se reúnen diferentes mutaciones en diferentes combinaciones mediante
cruces entre cepas, permitiendo a los investigadores determinar sus efectos conjuntos
sobre el fenotipo, como se discutirá en el Capítulo 6. Para cada mutación y combinación
de mutaciones, se hacen observaciones a nivel de todo
(pág. 11)
(pág. 12)
el organismo, el tejido o la célula para buscar la presencia o ausencia de varias enzimas
y de otras proteínas, su actividad metabólica, su distribución espacial y los patrones de
movimiento celular y tisular. Cuando se contrastan estas observaciones con los
resultados de observaciones similares en organismos normales, se puede dibujar una
representación de las rutas causales del metabolismo y el desarrollo normales. Esta
etapa del análisis genético es el tema de estudio de los Capítulos 6 y 12.
La Figura 1-9 ilustra un ejemplo clásico. La mosca de la fruta Drosophila tiene
normalmente los ojos de color rojo oscuro. Una mutación en el gen vermilion hace que
los ojos sean de un color rojo más claro y vivo (bermellón), y una mutación de un gen
distinto, brown, hace que los ojos sean marrones. Pero una cepa con las dos mutaciones
tiene los ojos blancos. Deducimos pues que los ojos rojos normales tienen una mezcla
(pág. 12)
(pág. 13)
de pigmentos bermellón y marrón sintetizados en rutas distintas, y que la mutación
vermilion bloquea la ruta que produce el pigmento marrón y la mutación brown bloquea
la ruta que produce el pigmento bermellón. Una serie de distintas mutaciones en otro
gen, white, o bien bloquean toda deposición de pigmento, produciendo ojos blancos, o
bien diluyen el color del ojo, haciendo que éste sea amarillo muy pálido o color paja. El
gen normal en el que ocurre la mutación white actúa pues en algún sitio localizado abajo
de la ruta de formación del pigmento, después de que los pigmentos bermellón y marrón
se hayan formado, como ilustra esquemáticamente la Figura 1-9.
Mensaje: Los productos de múltiples genes están activos en rutas que determinan las
propiedades biológicas tales como el color de los ojos. Para separar los efectos de
múltiples genes, se cruzan individuos con mutaciones en diferentes combinaciones de
genes. A través de los efectos observados, los investigadores pueden empezar a
construir la ruta biológica que determina la propiedad.
La última etapa en el programa de genética directa es caracterizar el DNA de las
distintas variantes (alelos) de los genes implicados y explicar a partir de estas
secuencias de DNA variables las diferencias en la estructura, función, cantidad y
localización dentro del organismo de las moléculas metabólicamente activas. Algunos
cambios en el DNA se corresponderán con diferencias en la secuencia aminoacídica de
las proteínas. Estos cambios aminoacídicos no alterarán a la proteína en sí, sino a su tasa
de producción o a las condiciones celulares que desencadenan su síntesis.
La Figura 1-10 muestra un diagrama de flujo que indica los pasos en el programa de
análisis de la genética directa.
Partiendo del DNA: la genética inversa
Con el desarrollo de nuestro conocimiento acerca del DNA y la forma en la que se
codifica la información, tanto sobre la secuencia aminoacídica de las proteínas como
sobre el control celular de su producción, se ha hecho posible un método alternativo de
investigación genética. Hemos visto que el programa de genética directa empieza con
diferencias observadas en la forma y función del organismo y busca las diferencias
genéticas causales. Por el contrario, el programa de genética inversa empieza con
cambios genéticos y busca los cambios que resultan en el organismo.
Comenzando con una secuencia de DNA normal, podemos usar esta información para
leer la secuencia de aminoácidos en la proteína que se ha producido, porque conocemos
la correspondencia entre el código de DNA y los aminoácidos que están codificados. El
DNA puede ser luego alterado de formas específicas que o bien bloqueen
completamente la producción de la proteína o bien cambien la proteína de forma que su
actividad metabólica se vea severamente alterada o desaparezca. El efecto de estas
mutaciones de “noqueo” en el desarrollo del fenotipo pueden luego seguirse de la
misma manera que los efectos mutacionales en el
(pág. 13)
(pág. 14)
programa de genética directa. Una ventaja del programa inverso es que pueden hacerse
un gran número de mutaciones de tipos específicos a medida.
Otro método del programa inverso no requiere la creación de mutantes dentro de una
especie. Por el contrario, utiliza la información ya disponible sobre cómo los genomas
de una variedad de especies relacionadas difieren uno de otro. Es obviamente imposible
alterar deliberadamente los genes de un ser humano para comprender, por ejemplo,
cómo hace el genoma humano que el cerebro humano sea mucho mayor, en proporción
al peso corporal, que en otros primates. Sin embargo, podemos comparar el genoma
humano con el de los chimpancés, nuestro pariente más cercano entre los primates.
Ahora que los genomas de Homo sapiens y de Pan troglodytes han sido secuenciados y
se ha encontrado que ambos difieren más bien poco, tenemos esperanza de dirigir todos
nuestros esfuerzos en explicar cosas tales como las diferencias en el tamaño del cerebro
(Figura 1-11).
Mensaje: Un análisis genético inverso empieza con una secuencia de DNA normal.
Mediante la inserción de una mutación en el DNA (o bien la comparación con el DNA
de otros genomas), podemos analizar la función de la secuencia de DNA.
1.4 Metodologías usadas en la genética
Una visión del conjunto
Hemos visto que el estudio de los genes ha resultado ser una aproximación muy
eficiente para la comprensión de los sistemas biológicos. Se usan muchas metodologías
distintas para estudiar los genes y las actividades de los genes, y estas metodologías se
pueden resumir brevemente como sigue:
1. Aislamiento de mutaciones que afectan al proceso biológico de estudio. Cada
gen mutante revela un componente genético del proceso, y conjuntamente los
genes mutantes muestran el espectro de proteínas que interactúan en este
proceso.
2. Análisis de la progenie de apareamientos controlados (“cruces”) entre
individuos mutantes y de tipo salvaje u otras variantes discontinuas. Este tipo de
análisis identifica los genes y sus alelos, sus localizaciones cromosómicas y sus
patrones de herencia. Estos métodos se introducirán en el Capítulo 2.
(pág. 14)
(pág. 15)
3. Análisis genético de los procesos bioquímicos de las células. La vida es
básicamente un conjunto complejo de reacciones químicas, por lo que estudiar
las formas en las que los genes son importantes en estas reacciones es un método
importante para diseccionar esta química compleja. Los alelos mutantes
subyacentes a la función defectuosa (método 1) no tienen valor en este tipo de
análisis. La aproximación básica es encontrar cómo la química celular está
alterada en el individuo mutante y, a partir de esta información, deducir la
función del gen. A partir de los análisis de varios genes, las deducciones se
integran para revelar la visión global.
4. Análisis microscópico. La estructura y movimiento cromosómicos han formado
una parte integral de la genética desde hace mucho tiempo, pero las nuevas
tecnologías han proporcionado métodos de marcaje de genes y productos
génicos que permiten que sus localizaciones puedan ser visualizadas fácilmente
bajo el microscopio.
5. Análisis directo del DNA. Debido a que el material genético está compuesto de
DNA, la caracterización final de un gen es el análisis de la propia secuencia de
DNA. Muchas técnicas, incluyendo la clonación génica, son usadas para llevar a
cabo este análisis. La clonación es el procedimiento por el cual un gen
individual puede ser aislado y amplificado (copiado muchas veces) para producir
una muestra pura para su análisis. Una forma de hacerlo es mediante la inserción
del gen de interés en un pequeño cromosoma bacteriano, y permitir entonces que
la bacteria haga el trabajo de copiar el DNA insertado. Después que se haya
obtenido el clon del gen, se puede determinar su secuencia nucleotídica, y por lo
tanto se puede obtener información importante sobre su estructura y su función.
Los genomas enteros de muchos organismos han sido secuenciados mediante
extensiones de las técnicas anteriores, dando lugar de este modo a una nueva disciplina
dentro de la genética que recibe el nombre de genómica: el estudio de la estructura,
función y evolución de genomas enteros. La genómica comparativa describe las
diferencias y similitudes en los genomas de las especies que están relacionadas a
diferentes niveles, como por ejemplo dos especies diferentes de primates (véase la
Figura 1-11b). Una parte de la genómica es la bioinformática, el análisis
computacional del contenido informativo de los genomas.
Detección de moléculas específicas de DNA, RNA y proteína
Ya sea estudiando genes individuales o genomas, los genetistas a menudo necesitan
detectar la presencia de una molécula específica de DNA, RNA o proteína, las
principales macromoléculas de la genética. Estas técnicas se describirán con detalle en
el Capítulo 20, pero necesitamos exponer aquí una breve visión del conjunto para que
pueda ser usada en los primeros capítulos.
¿Cómo pueden moléculas específicas ser identificadas entre los miles de tipos existentes
en la célula? El método usado más extensamente para detectar macromoléculas
específicas en una mezcla es la hibridación mediante sonda. Este método hace uso de
la especificidad de la unión intermolecular, como por ejemplo la unión de un mRNA al
DNA a partir del cual fue transcrito. Una mezcla de macromoléculas es expuesta a la
molécula, la sonda, que se unirá únicamente con la macromolécula codiciada. La sonda
está marcada de algún modo, ya sea mediante átomos radioactivos o compuestos
fluorescentes, de tal forma que el sitio de unión pueda ser detectado fácilmente. Veamos
estas sondas para el DNA, el RNA y las proteínas (Figura 1-12).
Hibridación de un DNA específico Un gen clonado puede actuar como sonda para
encontrar segmentos de DNA que tienen la misma secuencia o secuencias muy
similares. Por ejemplo, si un gen de un hongo ha sido clonado, puede ser útil determinar
si las plantas tienen el mismo gen. El uso del gen clonado como sonda nos devuelve al
principio de la complementariedad de bases. La sonda funciona por medio del principio
que, en una solución, el movimiento aleatorio de las moléculas sonda les permite
encontrar y unirse a las secuencias complementarias. El experimento debe realizarse con
cadenas de DNA separadas, porque luego los sitios de unión de las bases no están
ocupados. El DNA de la
(pág. 15)
(pág. 16)
planta se extrae y se corta con uno de los muchos tipos disponibles de enzimas de
restricción, que cortan el DNA en secuencias diana específicas de cuatro o más bases.
Las secuencias diana se encuentran en las mismas posiciones en todas las células de las
plantas usadas, por lo que las enzimas cortan el genoma en poblaciones definidas de
segmentos de tamaños específicos. Los fragmentos pueden separarse en grupos de
fragmentos de la misma longitud (fraccionamiento) mediante electroforesis.
La electroforesis fracciona una población de fragmentos de ácidos nucleicos en función
de su tamaño. La mezcla cortada se pone en un pocillo en una superficie gelatinosa (un
gel) y el gel se pone en un campo eléctrico potente. La electricidad provoca que las
moléculas se muevan a través del gel a velocidades inversamente proporcionales a su
tamaño. Después del fraccionamiento, los fragmentos separados se transfieren a una
membrana porosa, donde mantienen sus posiciones relativas. Este procedimiento recibe
el nombre de transferencia de Southern. Después de calentar para separar las cadenas
de DNA y mantener el DNA en su posición, la membrana se pone en una solución con
la sonda. La sonda de cadena simple encontrará y se unirá a su secuencia de DNA
complementaria. Por ejemplo,
TAGGTATCG
ACTAATCCATAGCTTA
Sonda
Fragmento genómico
En la transferencia, esta unión concentra el marcador en una mancha, como muestra la
Figura 1-12a.
(pág. 16)
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Hibridación de un RNA específico A menudo es necesario determinar si un gen se
está transcribiendo en un tejido particular. Con este propósito se usa una modificación
del análisis por Southern. El mRNA total se extrae de un tejido, se fracciona
electroforéticamente y se transfiere a una membrana (este procedimiento recibe el
nombre de transferencia de Northern). El gen clonado se usa como sonda, y su
marcador marcará el mRNA en cuestión si éste está presente (Figura 1-12b).
Hibridación de una proteína específica La hibridación de proteínas se hace
generalmente con anticuerpos, porque un anticuerpo interactúa específicamente, según
el modelo de llave y cerradura, con su proteína diana o antígeno. La mezcla proteica se
separa en bandas de distintas proteínas por electroforesis y se transfiere a una membrana
(este procedimiento recibe el nombre de transferencia de Western). La posición de la
proteína específica en la membrana se revela mediante el lavado de la membrana en una
solución de anticuerpo, obtenida de conejo u otro hospedador en el que la proteína se
haya inyectado. La posición de la proteína se revela por la posición de la marca que
lleva el anticuerpo (Figura 1-12c).
Mensaje: El DNA de un gen se puede usar como sonda para encontrar segmentos
similares en una mezcla de moléculas de DNA (transferencia de Southern) o de
moléculas de RNA (transferencia de Northern). Un anticuerpo se puede usar como
sonda para encontrar proteínas específicas en una mezcla de proteínas (transferencia de
Western).
1.5 Organismos modelo
La ciencia de la genética discutida en este libro pretende suministrar un conocimiento
de las características de la herencia y del desarrollo que son representativas de los
organismos en general. Algunas de estas características, especialmente en el nivel
molecular, son ciertas para todas las formas de vida conocidas. En otras, hay alguna
variación entre grandes grupos de organismos, como por ejemplo entre las bacterias y
todas las especies multicelulares. Sin embargo, e incluso para las características que
varían, esta variación es siempre entre grandes grupos de formas de vida; así que no
tenemos que investigar los fenómenos básicos de la genética una y otra vez para cada
especie. De hecho, todos los fenómenos de la genética se han investigado mediante
experimentos en un número pequeño de especies, los organismos modelo, cuyos
mecanismos genéticos son comunes a todas las especies o por lo menos a un gran grupo
de organismos relacionados.
Lecciones de los primeros organismos modelo
El uso de los organismos modelo se remonta al trabajo de Gregor Mendel, quien usó
cruces entre variedades hortícolas del guisante de la huerta, Pisum sativum, para
establecer las reglas básicas de la herencia. El uso de Mendel de estas variedades del
guisante para establecer las “leyes” básicas de la herencia es instructivo para nuestra
comprensión de tanto las ventajas como los inconvenientes de estudiar organismos
modelo.
Las leyes de la herencia de Mendel fueron la base de la genética y, en particular,
establecieron que el mecanismo de la herencia estaba basado en partículas discretas en
los gametos que se reunían en la descendencia y luego se separaban de nuevo cuando la
descendencia producía gametos, más que en una mezcla de un fluido continuo. Pero
Mendel no podría haber podido inferir este mecanismo si hubiera estudiado variaciones
en la altura de la mayoría de especies de plantas, donde tal variación es continua, porque
depende de diferencias en muchos genes. Así, una elección afortunada de organismo
modelo puede hacer posible el descubrimiento de mecanismos muy generales, pero una
elección desafortunada puede ocultar estos mecanismos o revelar fenómenos que
existen en tan solo algunos organismos.
La necesidad de una variedad de organismos modelo
Aunque el uso de un organismo modelo en particular puede revelar características
bastante generales de la herencia y el desarrollo, no podemos saber cuán general son
estas características
(pág. 17)
(pág. 18)
si no se llevan a cabo experimentos en una variedad de rasgos heredables y en una
variedad de organismos modelo con patrones de reproducción y desarrollo muy
distintos.
Los organismos modelo se han escogido en parte por sus distintas propiedades
biológicos básicas, y en parte por el pequeño tamaño de los individuos, un tiempo de
generación corto y la facilidad con que pueden ser crecidos y apareados bajo
condiciones controladas simples. Para el estudio de la genética de vertebrados, los
ratones son preferidos frente a los elefantes.
La necesidad de estudiar una amplia gama de rasgos biológicos y genéticos ha llevado a
un colección de organismos modelo de cada uno de los grupos biológicos básicos
(Figura 1-13).
(pág. 18)
(pág. 19)
Virus Estas partículas simples sin vida carecen de toda maquinaria metabólica. Un
virus infecta una célula hospedadora y desvía su aparato biosintético hacia la
producción de más virus, incluyendo la replicación de los genes virales. Los virus que
infectan bacterias, llamados bacteriófagos, son el modelo estándar (Figura 1-13a). El
principal uso de los virus ha sido el estudio de la estructura física y química del DNA y
la mecánica fundamental de la replicación y mutación del DNA.
Procariotas Estos organismos vivos unicelulares no tienen membrana nuclear y
carecen de compartimentos intracelulares. Aunque hay una forma especial de
apareamiento e intercambio genético entre células procariotas, durante la mayor parte de
su vida son esencialmente haploides y no diploides. Las células de los organismos
diploides contienen dos juegos completos de genes, cada juego recibido de uno de sus
padres a través de los gametos que se fusionaron durante la fecundación. Los
organismos haploides tienen un solo juego de genes en cada célula.
La bacteria intestinal Escherichia coli es el modelo más común. Tan seguros estaban
algunos genetistas de E. coli sobre la aplicabilidad general de su organismo modelo, que
una máquina franqueadora de un departamento universitario imprimía una estilizada
célula de E. coli transformada para que pareciera un elefante.
Eucariotas Todas las demás formas de vida celulares están compuestas por una o más
células con una membrana nuclear y compartimentos celulares.
Levaduras Estos hongos unicelulares normalmente se reproducen por división de
células haploides para formar colonias, pero también pueden reproducirse sexualmente
mediante la fusión de dos células. El producto diploide de esta fusión puede
reproducirse por división celular y formación de colonias, lo cual es finalmente seguido
de meiosis y la producción de esporas haploides que darán lugar a nuevas colonias
haploides. Saccharomyces cerevisiae es la especie modelo típica.
Hongos filamentosos En estos hongos, la división y crecimiento nuclear producen
largos y ramificados hilos llamados hifas. Estos se separan irregularmente en “células”
mediante membranas y paredes celulares, pero uno solo de estos compartimentos
celulares puede contener más de un núcleo haploide. La fusión de dos filamentos
resultará en un núcleo diploide que luego experimentará una mitosis para producir un
cuerpo fructífero de células haploides. Dentro de los hongos, Neurospora es el
organismo modelo estándar (Figura 1-13b), porque su cuerpo fructífero (véase el
Capítulo 3) contiene ocho esporas ordenadas linealmente, reflejando el apareamiento de
cromosomas y la síntesis de nuevas cadenas cromosómicas durante la meiosis.
La importancia de las bacterias, las levaduras y los hongos filamentosos para la genética
se basa en su bioquímica básica. Para su metabolismo y crecimiento, únicamente
requieren una fuente de carbono como el azúcar, unos cuantos minerales como el calcio
y, en algunos casos, una vitamina como la biotina. Todos los otros componentes
químicos de la célula, incluyendo todos los aminoácidos y nucleótidos, son sintetizados
por su maquinaria celular. Así, es posible estudiar los efectos de cambios genéticos en
la mayoría de rutas bioquímicas básicas.
Organismos multicelulares Para el estudio genético de la diferenciación de las células,
tejidos y órganos, así como el desarrollo de la forma del cuerpo, son necesarios los
organismos más complejos. Estos organismos deben ser fácilmente cultivables bajo
condiciones controladas, deben tener ciclos de vida suficientemente cortos para permitir
experimentos de cría a lo largo de muchas generaciones, y deben ser lo suficientemente
pequeños para que la producción de grandes números de individuos sea práctica. Los
principales organismos modelo que cumplen estos requerimientos son

Arabidopsis thaliana, una pequeña planta con flor que se cultiva en grandes
cantidades en el invernadero o en el laboratorio (Figura 1-13c). Tiene un
genoma pequeño dispuesto en tan sólo cinco cromosomas. Es un modelo ideal
para estudiar
(pág. 19)
(pág. 20)
el desarrollo de las plantas superiores y para la comparación del desarrollo y la
estructura genómica entre animales y plantas.

Drosophila melanogaster, la mosca de la fruta tiene sólo cuatro cromosomas. En
la fase larvaria, estos cromosomas presentan un patrón de bandas muy marcado
que hace posible observar cambios físicos como deleciones y duplicaciones,
(pág. 20)
(pág. 21)
que pueden ser luego correlacionadas con cambios genéticos en la morfología y
la bioquímica. El desarrollo de Drosophila produce segmentos corporales en un
orden antero-posterior que ejemplifica el plan corporal básico que es común a
los invertebrados y vertebrados.

Caenorhabditis elegans, un minúsculo gusano redondo con sólo unos pocos
miles de células adultas. Estas células forman un sistema nervioso, un tubo
digestivo con boca, faringe y ano, y un sistema reproductor que puede producir
tanto huevos como esperma (Figura 1-13d).

Mus musculus, el ratón casero, el organismo modelo para los vertebrados. El
ratón ha sido estudiado para comparar la base genética del desarrollo en
vertebrados e invertebrados, así como también para explorar la genética de los
sistemas antígeno-anticuerpo, las interacciones materno-fetal en el útero y la
relación entre genes y el cáncer.
Los genomas de todos los organismos modelo anteriores han sido secuenciados. A pesar
de las grandes diferencias en su biología, hay muchas similitudes en sus genomas. La
Figura 1-14 compara los genomas de eucariotas, procariotas y virus.
Mensaje: La mayoría de estudios genéticos se llevan a cabo en un número limitado de
organismos modelo, que tienen características que los hacen especialmente
convenientes para el estudio científico.
1.6 Los genes, el ambiente y el organismo
Los genes por si solos no pueden dictar la estructura de un organismo. El otro
componente crucial en la fórmula es el ambiente. El ambiente influye en la acción de los
genes de varias maneras, sobre las que aprenderemos en los siguientes capítulos. Más
concretamente, el ambiente suministra las materias primas para los procesos sintéticos
controlados por los genes. Una bellota se convierte en un roble usando, durante el
proceso, sólo agua, oxígeno, dióxido de carbono, algunos materiales inorgánicos de la
tierra y energía lumínica.
Modelo I: determinación genética
Prácticamente todas las diferencias entre especies vienen determinadas por las
diferencias en sus genomas. No hay ambiente en el que un león pueda dar a luz a un
cordero. Una bellota de desarrolla en un roble, mientras que la espora del musgo se
desarrollo en un musgo, incluso si ambos crecen de lado en el mismo bosque. Las dos
plantas que resultan de estos procesos del desarrollo se parecen a sus padres y difieren
entre ellos, aunque tengan acceso a la misma variedad limitada de materiales del
ambiente.
Incluso dentro de especies, alguna variación es completamente consecuencia de
diferencias genéticas que no pueden ser modificadas por ningún cambio en lo que
normalmente consideramos el ambiente. Los niños de los esclavos africanos llevados a
América del Norte tenían pieles oscuras, intactas después de la recolocación de sus
padres del África tropical a la Maryland templada. La posibilidad de mucha de la
genética experimental depende del hecho que muchas diferencias fenotípicas entre
individuos mutantes y de tipo salvaje que resultan de diferencias alélicas son insensibles
a las condiciones ambientales. El poder determinante de los genes es a menudo
demostrado mediante diferencias en las que un alelo es normal y el otro es anormal. Un
buen ejemplo es la anemia falciforme, una enfermedad hereditaria humana. La causa
subyacente de la enfermedad es una variante de la hemoglobina, la molécula proteica
que transporta el oxígeno y que se encuentra en los glóbulos rojos de la sangre.
(pág. 21)
(pág. 22)
La gente normal tiene un tipo de hemoglobina llamado hemoglobina A, cuya
información se codifica en un gen. El cambio de un único nucleótido en el DNA de este
gen, que causa el cambio de un único aminoácido en el polipéptido, resulta en la
producción de una hemoglobina ligeramente cambiada, llamada hemoglobina S. En la
gente que sólo tiene la hemoglobina S, el desenlace final de este pequeño cambio en el
DNA es una grave enfermedad para la salud, la anemia falciforme, y a menudo la
muerte.
Estas observaciones, si se generalizan, llevan al modelo que se muestra en la Figura 115, de cómo los genes y el ambiente influyen en el fenotipo. En este modelo, los genes
actúan como un conjunto de instrucciones que transforman materiales ambientales más
o menos indiferenciados en un organismo específico, del mismo modo que un plano
determina de qué forma será levantada una casa a partir de los materiales básicos de
construcción. Según cada plano particular, los mismos ladrillos, hormigón, madera y
clavos servirán para construir una casa de tejado en punta o una casa de tejado plano.
Tal modelo implica que los genes son los elementos decisivos en la determinación de
los organismos; el medio ambiente aporta simplemente las materias primas
indiferenciadas.
Modelo II: determinación ambiental
Considere ahora dos gemelos monocigóticos (“idénticos”), originados ambos de un solo
óvulo fecundado que se dividió y dio lugar a dos bebés completos con idénticos genes.
Suponga que los gemelos nacen en Inglaterra, pero son separados al nacer y enviados a
países distintos. Si uno es criado en China, por padres adoptivos que hablan chino,
hablará chino, mientras que su hermano, criado en Budapest, hablará húngaro. Cada uno
adoptará las costumbres y valores culturales de su medio. Aunque iniciaron su vida con
idénticas propiedades genéticos, los distintos ambientes culturales en los que vivieron
generaron diferencias entre los hermanos (y entre ellos y sus padres biológicos). En este
caso, las diferencias se deben obviamente al medio ambiente y los efectos genéticos
tienen escasa importancia en su determinación.
Este ejemplo sugiere el modelo de la Figura 1-16, inverso al que aparece en la Figura 115. En el modelo de la Figura 1-16, los genes inciden en el sistema para darle ciertas
señales generales para el desarrollo, pero es el medio ambiente quien determina el curso
real de la acción. Imagine un conjunto de instrucciones para levantar una casa
(pág. 22)
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que hablaran simplemente de “suelo para soportar 136 kilos por metro cuadrado”, o
“paredes con un factor de aislamiento de 38 cm”; el aspecto real y otras características
de la estructura estarían condicionados por los materiales de obra disponibles.
Modelo III: interacción genotipo-ambiente
En general, tratamos con organismos que difieren tanto en sus genes como en su medio
ambiente. Se queremos predecir en qué forma se desarrollará un ser vivo, debemos
conocer tanto la constitución genética heredada de sus padres (su genotipo) como la
sucesión histórica de ambientes a los que ha estado expuesto. Desde que nace hasta que
muere, cada ser vivo tiene su propia historia de desarrollo. Lo que será de un organismo
en el momento siguiente depende críticamente tanto de su condición actual como del
ambiente en el que se encuentre en ese momento siguiente. Es importante para un
organismo no sólo qué ambientes encuentra, sino en qué orden se tropieza con ellos.
Una mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), por ejemplo, se desarrolla
normalmente a 25 ºC. Si la temperatura se eleva hasta 37 ºC durante un breve período
de tiempo en la etapa inicial de su estado de desarrollo de pupa, algunas de las moscas
adultas carecerán de parte del patrón normal de venas de sus alas. Sin embargo, si este
“choque térmico” se administra sólo 24 horas después, la mosca desarrolla el patrón
normal de venas. La Figura 1-17 muestra un modelo general en el que genes y medio
ambiente determinan conjuntamente (mediante algunas reglas de desarrollo) las
características reales de un organismo.
Mensaje: Conforme un organismo va transformándose durante el desarrollo de un
estado a otro, sus genes interaccionan con su medio ambiente en cada momento de su
historia vital. Es esta acción conjunta de genes y medio ambiente la que determina cómo
son realmente los seres vivos.
El uso del genotipo y el fenotipo
A la luz de la discusión previa, podemos ahora comprender mejor el uso de los términos
genotipo y fenotipo.
Un organismo típico se parece más a sus progenitores que a otros individuos no
emparentados con él. Así, frecuentemente nos expresamos como si fueran las
características del individuo las que se heredaran en sí mismas: “tiene la inteligencia de
su madre” o “ha heredado la diabetes de su padre”. Pero nuestra discusión anterior
demuestra que tales manifestaciones son incorrectas. “Su inteligencia” y “su diabetes”
se han desarrollado a través de una larga sucesión de hechos en la historia vital de la
persona, y en esta sucesión han participado tanto los genes como
(pág. 23)
(pág. 24)
el ambiente. En un sentido biológico, los individuos sólo heredan las estructuras
moleculares del cigoto a partir del que se desarrollan. Los individuos heredan sus genes,
no los resultados finales de su desarrollo histórico particular.
Para evitar tal confusión entre los genes (que se heredan) y los resultados visibles del
desarrollo (que no se heredan), los genetistas hacen una distinción fundamental entre el
genotipo y el fenotipo de un organismo. Dos individuos son del mismo genotipo si
poseen el mismo conjunto de genes. Dos individuos son del mismo fenotipo si son
iguales físicamente o actúan de la misma manera.
En términos estrictos, el genotipo describe el conjunto completo de los genes heredados
por un individuo, y el fenotipo describe todos los aspectos morfológicos, fisiológicos,
de conducta y de relaciones ecológicas. En este sentido, dos individuos no comparten
nunca el mismo fenotipo, porque entre ellos siempre existe alguna diferencia
morfológica o fisiológica (por pequeña que sea). Más aún, dos individuos cualesquiera
difieren al menos un poco en su genotipo, exceptuando aquellos que proceden de otro
por reproducción asexual. En la práctica, los términos genotipo y fenotipo se emplean
en un sentido más restringido. Hablamos de algún aspecto parcial del fenotipo (por
ejemplo el color de ojos) y de algún subconjunto del genotipo (por ejemplo los genes
que determinan la pigmentación del ojo).
Mensaje: Cuando empleamos los términos fenotipo y genotipo, estamos hablando
generalmente de “fenotipo parcial” y de “genotipo parcial”, y especificamos uno o
varios rasgos y genes concretos que nos interesan.
Nótese una diferencia muy importante entre genotipo y fenotipo: el genotipo es una
característica de un organismo individual esencialmente fija; el genotipo permanece
invariable a lo largo de la vida excepto en el caso de mutaciones raras en las células, y
es prácticamente inmodificable por efectos ambientales. La mayoría de fenotipos
cambian continuamente a lo largo de la vida de un organismo, conforme sus genes
interaccionan con una serie de ambientes sucesivos. La persistencia del genotipo no
implica persistencia del fenotipo.
El ruido del desarrollo
Hemos considerado hasta ahora que el fenotipo viene determinado inequívocamente por
la acción conjunta de un genotipo y un ambiente específicos. Pero una mirada atenta nos
permitiría observar otras variaciones no explicadas. La mosca de la fruta Drosophila,
como todos los insectos, tiene un ojo compuesto formado por una gran número de
receptores de la luz llamados facetas del ojo (Figura 1-18a). Hay mutaciones que
reducen el número de estas facetas, dos de las cuales, infrabar y ultrabar, se muestran
en la Figura 1-18b por contraposición con el tipo salvaje. El número de facetas del ojo
también viene afectado por la temperatura en la que la mosca se desarrolla (Figura 118c). Una Drosophila del genotipo de tipo salvaje criada a 16 ºC tiene 1000 facetas en
cada ojo, mientras que sólo tiene 800 si se ha desarrollado a 25 ºC. De hecho, estos
valores son sólo promedios; una mosca criada a 16 ºC puede tener 980 facetas y otra
puede tener 1020. Quizás estas variaciones son debidas a ligeras fluctuaciones en el
ambiente local o a pequeñas diferencias genotípicas. Sin embargo, un recuento típico
podría mostrar que una mosca de tipo salvaje tiene, por ejemplo, 1017 facetas en el ojo
izquierdo y 982 en el ojo derecho. En otra mosca de tipo salvaje criada en las mismas
condiciones experimentales, el ojo izquierdo podría tener ligeramente menos facetas
que el ojo derecho. Y esto aunque los ojos izquierdo y derecho de la misma mosca son
genéticamente idénticos. Además, bajo unas condiciones experimentales típicas, la
mosca se desarrolla como una larva (de unos pocos milímetros de largo) excavando en
una comida artificial homogénea dentro de un frasco de laboratorio, y luego completa su
desarrollo como pupa (también de unos pocos milímetros de largo) pegada
verticalmente en el interior del cristal, muy por encima de la superficie de la comida.
Seguramente, el ambiente no difiere significativamente de un lado de la mosca al otro.
Si los dos ojos experimentan
(pág. 24)
(pág. 25)
la misma secuencia de ambientes y son idénticos genéticamente, entonces ¿por qué hay
diferencias fenotípicas entre los ojos izquierdo y derecho?
Las diferencias en la forma y tamaño dependen en parte del proceso de división celular
que convierte el cigoto en un organismo multicelular. La división celular, a su vez, es
sensible a los acontecimientos moleculares que tienen lugar dentro de la célula, y estos
acontecimientos pueden estar sometidos a un grado de aleatoriedad importante. Por
ejemplo, la vitamina biotina es esencial para el crecimiento de Drosophila, pero su
concentración media es de sólo una molécula por célula. La tasa de cualquier proceso
que dependa de la presencia de esta molécula fluctuará según las variaciones en la
concentración de biotina. Se desarrollarán menos facetas si la disponibilidad de biotina
fluctúa a la baja por casualidad durante el breve período del desarrollo durante el que se
forma el ojo. Así, esperamos variaciones aleatorias en rasgos fenotípicos tales como el
número de células del ojo, el número de cabellos, la forma exacta de pequeños
caracteres o las conexiones de las neuronas en un sistema nervioso central muy
complejo, aún cuando el genotipo y el ambiente estén fijados de forma precisa. Los
acontecimientos aleatorios durante el desarrollo conducen a una variación en el fenotipo
que se denomina ruido del desarrollo.
Mensaje: El ruido del desarrollo es una fuente importante de las variaciones fenotípicas
observadas en algunos rasgos, tales como el número de las células del ojo en
Drosophila.
(pág. 25)
(pág. 26)
Si incluimos el ruido del desarrollo a nuestro modelo sobre el desarrollo del fenotipo,
obtenemos algo parecido a la Figura 1-19. Partiendo de un genotipo y de un ambiente
determinados, en cada etapa del desarrollo existe un abanico de posibilidades. El
proceso de desarrollo incluye sistemas de retroalimentación que tienden a mantener
posibles desviaciones dentro de ciertos límites, de manera que la amplitud de la
desviación no aumenta indefinidamente durante las muchas etapas del desarrollo. Sin
embargo, este sistema de retroalimentación no es perfecto. Durante el desarrollo de
cualquier genotipo concreto en una determinada sucesión cronológica de ambientes, se
mantiene cierto grado de incertidumbre sobre el fenotipo exacto que acabará resultando.
Tres niveles de desarrollo
El Capítulo 12 hace referencia a la forma en la que los genes median el desarrollo, pero
en ningún sitio de ese capítulo consideramos el papel del ambiente o la influencia del
ruido del desarrollo. ¿Cómo podemos poner tanto énfasis al comienzo de este libro en el
papel conjunto de genes, medio ambiente y ruido en la determinación del fenotipo e
ignorar luego, en nuestra posterior consideración sobre el desarrollo, el papel del
ambiente y el ruido? La respuesta es que la moderna genética del desarrollo se preocupa
de procesos muy básicos de diferenciación que son comunes a todos los miembros
individuales de una especie y, en realidad, resultan comunes a animales tan distintos
como la mosca del vinagre y los mamíferos. ¿Cómo llega a diferenciarse la parte
anterior de un organismo de su parte posterior, o su parte ventral de su parte dorsal?
¿Cómo se produce la segmentación del cuerpo, y por qué aparecen apéndices en algunos
segmentos y en otros no? ¿Por qué los ojos se forman en la cabeza y no en medio del
abdomen? ¿Por qué son ahora tan distintas las antenas, alas y patas de una mosca,
cuando derivan evolutivamente de apéndices que eran iguales en los primeros ancestros
de los insectos? En este nivel del desarrollo, que es constante entre individuos y
especies, las variaciones normales del medio ambiente no juegan papel alguno, y
podemos hablar correctamente de los genes como “determinantes” del fenotipo.
Precisamente porque a este nivel del desarrollo los efectos de los genes pueden
distinguirse perfectamente, y porque los procesos implicados parecen tener validez
general para un amplio abanico de organismos, su estudio resulta más fácil que el de las
características para las que el efecto de la variación ambiental
(pág. 26)
(pág. 27)
resulta importante, y la genética del desarrollo se ha concentrado en comprenderlos.
En un segundo nivel, se producen variaciones de los aspectos básicos del desarrollo que
resultan diferentes entre especies distintas pero constantes dentro de una especie, y
también éstas pueden comprenderse concentrándose en los genes, aunque de momento
no son objeto de estudio de la Genética del desarrollo. Así, aunque leones y corderos
poseen cuatro patas, una en cada lado, los leones siempre engendran leones y los
corderos siempre corderos, sin que tengamos dificultad alguna en distinguir los unos de
los otros en cualquier ambiente. También aquí tenemos derecho a decir que son los
genes los que “determinan” la diferencia entre dos especies, aunque debamos ser más
precavidos en este caso. Dos especies pueden diferir en algún rasgo porque viven en
ambientes muy distintos, y hasta que no podamos criarlas en el mismo ambiente no
podremos estar seguros de si el ambiente juega o no algún papel en esa diferencia. Por
ejemplo, dos especies de babuinos africanos, habitante una de llanuras muy secas de
Etiopía y la otra de zonas más fértiles de Uganda, muestran comportamientos de
recolección de alimentos y estructuras sociales muy diferentes. Sin trasplantar realmente
colonias de las dos especies de un medio al otro, no podremos establecer en qué grado
tales diferencias se deben a una respuesta directa de estos primates a las diferentes
condiciones de alimentación.
Es en un tercer nivel, el de las diferencias morfológicas, fisiológicas y de conducta entre
individuos de una misma especie, en el que se produce la actuación conjunta de los
factores genéticos, ambientales y relacionados con el ruido del desarrollo, como hemos
visto en este capítulo. Uno de los errores más serios en la comprensión de la genética
por parte de los que no son genetistas ha sido la confusión entre variación a este nivel y
variación a los niveles más generales. Los experimentos y descubrimientos que se
discutirán en el Capítulo 12 no inciden, ni pretenden hacerlo, en la explicación causal de
la variación individual. Se aplican directamente sólo a aquellas características,
deliberadamente escogidas, que constituyen rasgos generales del desarrollo y para las
que el medio ambiente resulta irrelevante.
Resumen
La genética es el estudio de los genes a todos los niveles, desde las moléculas a las
poblaciones. Como disciplina moderna, comenzó en la década de 1860 con el trabajo de
Gregor Mendel, primero en proponer la idea de que existen los genes. Hoy sabemos que
un gen es una región funcional de la larga molécula de DNA que constituye la
estructura fundamental de un cromosoma. El DNA está compuesto de cuatro
nucleótidos, cada uno de los cuales contiene el azúcar desoxirribosa, fosfato y una de
cuatro bases: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). El DNA está formado
por dos cadenas de nucleótidos que se mantienen unidas mediante enlaces de A con T y
de G con C. Las dos cadenas se separan durante la replicación y sus bases expuestas
sirven de molde para la síntesis de dos moléculas hijas de DNA idénticas.
La mayoría de los genes determinan la estructura de una proteína (las proteínas son las
principales responsables de las propiedades de un organismo). Para generar la proteína,
el DNA es primero transcrito por la enzima RNA polimerasa en una copia de trabajo de
una sola cadena llamada RNA mensajero. La secuencia de nucleótidos del mRNA se
traduce a secuencia de aminoácidos, que constituye la estructura primaria de una
proteína. Las cadenas de aminoácidos se fabrican en los ribosomas. Cada aminoácido es
acarreado al ribosoma por una molécula de RNA de transferencia que se acopla uniendo
su triplete (el anticodón) a un codón triplete en el mRNA.
El mismo gen puede tener formas alternativas o variantes. Los individuos se pueden
clasificar por genotipo (las variantes génicas presentes) o por fenotipo (las
características observables de apariencia o fisiología). Tanto los genotipos como los
fenotipos muestran variación dentro de la población.
El análisis de estas variantes proporciona un método potente de investigar las
propiedades biológicas en general. Cuando las variantes para una propiedad de interés
no existen naturalmente, éstas pueden ser generadas introduciendo cambios en la
información genética, llamados mutaciones. Hay dos aproximaciones al análisis
genético: directa e inversa. Un análisis genético directo empieza con una variación
observada en una propiedad morfológica o fisiológica. Mediante la realización de cruces
y el estudio de los patrones de herencia en la progenie, el investigador puede identificar
los genes que contribuyen a la propiedad. La investigación continúa con la
determinación de cómo la información contenida en el gen se convierte en
acontecimientos celulares y fisiológicos. El análisis genético inverso depende de la
reciente capacidad de determinar la secuencia de DNA de un
(pág. 27)
(pág. 28)
genoma completo. El investigador empieza alterando la secuencia de DNA de un modo
específico y luego mira los resultados.
Los genetistas estudian en el laboratorio la variación fenotípica bajo condiciones
ambientales controladas en las que hay una correspondencia unívoca entre las
diferencias fenotípicas y las diferencias genéticas. Sin embargo, cuando hay variación
en el ambiente en el que se desarrollan y actúan los organismos, como por ejemplo en la
naturaleza, la relación entre el genotipo y el fenotipo es más compleja. Para cada
genotipo, hay una diversidad de fenotipos que pueden aparecer, debido a la variación
ambiental y a que el desarrollo está sujeto a la variación molecular aleatoria.
Términos clave
ácido desoxirribonucleico (DNA) (p. 5)
ácido ribonucleico (RNA) (p. 6)
adenina (A) (p. 5)
anticodón (p. 8)
base nucleotídica (p. 5)
bases complementarias (p. 5)
bioinformática (p. 15)
citosina (C) (p. 5)
codón (p. 8)
diploide (p. 19)
enzima de restricción (p. 16)
eucariota (p. 19)
fenotipo (p. 10)
gen (p. 3)
genética (p. 3)
genética directa (p. 10)
genética inversa (p. 13)
genoma (p. 3)
genómica (p. 15)
genómica comparativa (p. 15)
genotipo (p. 23)
guanina (G) (p. 5)
haploide (p. 19)
hibridación (p. 15)
mutación (p. 2)
mutante (p. 10)
organismo modelo (p. 17)
polimorfismo genético (p. 9)
procariota (p. 19)
proteína (p. 5)
ribosoma (p. 8)
RNA de transferencia (tRNA) (p. 8)
RNA mensajero (mRNA) (p. 6)
ruido del desarrollo (p. 25)
timina (T) (p. 5)
tipo salvaje (p. 10)
traducción (p. 6)
transcripción (p. 6)
transcrito (p. 7)
transferencia de Northern (p. 17)
transferencia de Southern (p. 16)
transferencia de Western (p. 19)
virus (p. 19)
Problemas
PROBLEMAS BÁSICOS
1. Defina el término genética. ¿Consideraría genetistas a los antiguos egipcios que
criaban caballos de carrera? ¿En qué forma es posible que se diferenciaran sus
procedimientos de los que usan los genetistas modernos?
2. ¿Cómo dicta el DNA las propiedades generales de una especie?
3. ¿Cuáles son los aspectos del DNA que lo hacen idóneo como una molécula
hereditaria? ¿Puede imaginar tipos alternativos de moléculas hereditarias que
podrían encontrarse en formas de vida extraterrestres?
4. WWW ¿Cuántas moléculas distintas de DNA de 10 pares de nucleótidos de longitud
son posibles?
5. Si la timina constituye el 15% de las bases de una determinada muestra de DNA,
¿qué porcentaje de las bases corresponden a la citosina?
6. Si el contenido de G + C de una muestra de DNA es del 48%, ¿cuáles son las
proporciones de cada uno de los cuatro nucleótidos?
7. Cada célula del cuerpo humano contiene 46 cromosomas.
a. ¿A cuántas moléculas de DNA equivalen?
b. ¿Cuántos tipos distintos de moléculas de DNA representan?
8. Una de las cadenas de un determinado segmento de DNA tiene la siguiente
secuencia de nucleótidos:
ATTGGTGCATTACTTCAGGCTCT
¿Cuál debe ser la secuencia de la otra cadena?
9. ¿Es posible que el número de adeninas sea mayor que el de timinas en una cadena
sencilla de DNA?
10. En una doble hélice normal de DNA, ¿es verdad que
a. A más C es siempre igual a G más T?
b. A más G es siempre igual a C más T?
11. Suponga que la molécula indicada de DNA es replicada para producir dos moléculas
hijas. Dibuje la
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secuencia de nucleótidos de estas moléculas hijas, usando el color negro para los
nucleótidos previamente polimerizados y el color rojo para los nucleótidos
polimerizados de nuevo.
TTGGCACGTCGTAAT
AACCGTGCAGCATTA
12. Considere la molécula de DNA del problema 11. Suponiendo que la cadena de abajo
es la que actúa de molde, indique el transcrito de RNA.
13. Dibuje los resultados esperados de emplear las técnicas de transferencia de Northern
y de Western para analizar las tres variantes genéticas de la Figura 1-8. (Considere
que la sonda empleada en la transferencia de Northern es un clon del gen de la
tirosinasa.)
14. ¿Qué es un gen? ¿Qué problemas tiene la definición que ha dado?
15. Extraemos DNA de células de Neurospora, un hongo que tiene una dotación de
siete cromosomas; del guisante, una planta que tiene dos dotaciones de siete
cromosomas; y de la mosca doméstica, un animal que tiene dos dotaciones de seis
cromosomas. Si empleamos una electroforesis potente para fraccionar el DNA en un
gel, ¿cuántas bandas producirán cada una de estas especies?
16. Si un codón de un mRNA es UUA, ¿cuál es el anticodón del tRNA que se unirá a
ese codón?
17. Aparecen dos mutaciones en dos cultivos separados de un hongo (que posee una
sola dotación cromosómica) que normalmente es de color rojo. Las mutaciones han
ocurrido en genes distintos. La mutación 1 provoca color naranja y la mutación 2
color amarillo. Bioquímicos que trabajan en la síntesis del pigmento rojo de esta
especie ya han descrito la ruta siguiente:
precursor incoloro
pigmento amarillo
enzima A
enzima B
pigmento naranja
pigmento rojo
enzima C
a. ¿Qué enzima es defectuosa en el mutante 1?
b. ¿Qué enzima es defectuosa en el mutante 2?
c. ¿Cuál sería el color de un doble mutante (1 y 2)?
PROBLEMAS PARA PENSAR
18. El color púrpura de los pétalos del guisante de olor está controlado por dos genes, B
y D. La ruta es la siguiente:
precursor incoloro
pigmento antocianina roja
púrpura
gen B
precursor incoloro
pigmento antocianina azul
gen D
a. ¿Qué color de pétalos cabe esperar de una planta que lleva dos copias de una
mutación nula de B? (Una mutación nula es una mutación que resulta en una
variante génica que no puede codificar una proteína funcional.)
b. ¿Qué color de pétalos cabe esperar de una planta que lleva dos copias de una
mutación nula de D?
c. ¿Qué color de pétalos cabe esperar de una planta doble mutante, es decir, que
lleva dos copias de una mutación nula tanto de B como de D?
Problema 18 paso a paso
1. ¿Qué es el guisante de olor y en qué se diferencia del guisante comestible?
2. ¿Qué es una ruta, en el sentido empleado aquí?
3. ¿Cuántas rutas aparecen en este sistema?
4. ¿Son independientes?
5. Defina el término pigmento.
6. ¿Qué significa incoloro en este problema? Piense en algún compuesto incoloro.
7. ¿Qué aspecto tendría un pétalo que sólo contiene sustancias incoloras?
8. ¿Tiene que ver el color del guisante dulce con algo así como una mezcla de pintura?
9. ¿Qué es una mutación?
10. ¿Qué es una mutación nula?
11. ¿Cuál puede ser la causa de una mutación nula al nivel del DNA?
12. ¿Qué significa “dos copias”? (¿Cuántas copias de los genes tiene normalmente el
guisante de olor?)
13. ¿Cuál es la importancia de las proteínas en este problema?
14. ¿Importa que los genes B y D estén o no en el mismo cromosoma?
15. Dibuje una representación de la variante génica de tipo salvaje de B y otra del
mutante nulo, al nivel del DNA.
16. Repita la pregunta 15 para el gen D.
17. Repita la pregunta 15 para el doble mutante.
18. ¿Cómo le explicaría la determinación genética del color de los pétalos del guisante
de olor a un jardinero sin conocimientos científicos?
19. Se ha obtenido un mutante de ratón albino, carente del pigmento melanina,
normalmente sintetizado por la enzima T. Ciertamente, el tejido del mutante carece
de actividad detectable de la enzima T. Sin embargo, la técnica de Western muestra
claramente la presencia en el mutante de una proteína con propiedades
inmunológicas idénticas a las de la enzima T normal. ¿Cómo lo explica?
20. En Noruega, en 1934, una madre con dos hijos retrasados mentales consultó al
médico Asbjørn Følling. En la consulta, Følling se percató de que la orina de
(pág. 29)
(pág. 30)
los niños tenía un curioso olor. Más tarde trató su orina con cloruro férrico y
comprobó que, mientras que la orina normal se vuelve de un color marronoso, la
orina de los niños se teñía de verde. Dedujo que el agente químico responsable debía
ser el ácido fenilpirúvico. Por su similitud química con la fenilalanina, parecía
probable que tal agente químico se formara a partir de la fenilalanina de la sangre,
pero no había entonces un ensayo de detección de la fenilalanina. Sin embargo,
cierta bacteria podía convertir la fenilalanina en ácido fenilpirúvico, de modo que
podía medir la concentración de fenilalanina mediante la prueba del cloruro férrico.
Ciertamente, se descubrió que los niños tenían niveles muy altos de fenilalanina en
su sangre, que probablemente era la fuente del ácido fenilpirúvico. Esta enfermedad,
que se conocería luego como fenilcetonuria (PKU), demostró ser heredable y debida
a un alelo recesivo.
Llegó a aclararse que la fenilalanina era la culpable, que se acumulaba en los
enfermos de PKU y que se convertía en niveles altos de ácido fenilpirúvico, el cual
interfería con el desarrollo normal del tejido nervioso. Este descubrimiento llevó a la
formulación de una dieta baja en fenilalanina para los recién nacidos diagnosticados
como enfermos de PKU, dieta que permitía la continuación normal de su desarrollo,
sin retraso mental. En realidad, se descubrió que tras completarse el desarrollo del
sistema nervioso de los niños, podía retirárseles la dieta especial. Sin embargo,
trágicamente, se comprobó que muchas mujeres susceptibles de padecer PKU que se
habían desarrollado normalmente con la dieta especial dieron a luz hijos que
nacieron ya con retraso mental, sin que la dieta especial tuviera ahora efecto sobre
ellos.
a. ¿Cuál crees que es la causa de que los niños de las madres con PKU nacieran
retrasados?
b. ¿Por qué la dieta especial no tenía efecto sobre ellos?
c. Explique la causa de la diferencia de resultados entre los niños enfermos de
PKU y los niños de madres enfermas de PKU.
d. Proponga un tratamiento que permitiera tener hijos normales a las madres
enfermas de PKU.
e. Escriba un ensayo breve sobre la PKU, integrando conceptos a nivel genético,
de diagnóstico, enzimático, fisiológico, genealógico y poblacional.
21. Compare y contraste los procesos por los que la información se convierte en forma
en un organismo y en la construcción de un edificio.
22. Trate de encontrar excepciones a la siguiente afirmación: “Cuando observas un
organismo, todo cuanto ves es una proteína o bien algo producido por una proteína”.
23. ¿Es exacta la fórmula “genotipo + ambiente = fenotipo”?
PIES DE FIGURAS
Figura inicial
Variación genética del color de los granos de trigo. Cada grano representa un individuo
distinto con una constitución genética propia. La fotografía simboliza la historia del
interés de la humanidad por la herencia. Miles de años antes del establecimiento de la
genética como disciplina moderna, el hombre ya mejoraba el maíz. Como prolongación
de esta tradición, el maíz es hoy en día uno de los principales organismos de
investigación en genética clásica y molecular. [William Sheridan, Universidad de
Dakota del Norte; fotografía de Travis Amos.]
Figura 1-1 El fundador de la genética
Gregor Mendel. [Museo de Moravia, Brno.]
Figura 1-2 Cada célula contiene cromosomas, y los cromosomas contienen genes
Los aumentos sucesivos llevan a un enfoque cada vez más nítido del material genético
de un organismo.
Figura 1-3 El DNA tiene la forma de una doble hélice
Representación en forma de cintas de la doble hélice del DNA. Las bases emparejadas
(en marrón) se conectan a un esqueleto azúcar-fosfato enrollado (en azul).
Figura 1-4 Cada cadena de DNA es un molde para la producción de una nueva
cadena
Durante la replicación del DNA, se polimerizan nuevos nucleótidos (en color dorado)
para formar las cadenas hijas, usando los nucleótidos de la doble hélice original (en
azul) como molde. Abreviaturas: S, azúcar; P, grupo fosfato.
Figura 1-5 Transcripción y traducción en los eucariotas
En una célula eucariota, se transcribe un mRNA a partir del DNA en el núcleo, y luego
éste es transportado al citoplasma para que sea traducido a una cadena polipeptídica.
Figura 1-6 El RNA mensajero se traduce a una cadena polipeptídica
Durante la traducción de un mRNA, se añade un aminoácido (aa) a la cadena
polipeptídica creciente.
Figura 1-7 Un gen mutante causa albinismo
El fenotipo albino es causado por dos dosis de una variante génica (alelo) rara a. La
variante normal A determina un paso en la síntesis química del pigmento oscuro
melanina en las células de la piel, el pelo y las retinas de los ojos. En los individuos a/a,
este paso no es funcional y la síntesis de la melanina está bloqueada. [Copyright de
Yves Gellie/Icone.]
Figura 1-8 Una enzima que no funciona bien causa el albinismo
Base molecular del albinismo. Izquierda: Melanocitos (células que producen el
pigmento) que contienen dos copias del gen de la tirosinasa normal (A) producen la
enzima tirosinasa, que convierte el aminoácido tirosina (Tyr) en el pigmento melanina.
Centro: Melanocitos que contienen una copia del gen normal producen suficiente
tirosinasa para permitir la producción de melanina y el fenotipo pigmentado. Derecha:
Melanocitos que contienen dos copias del gen variante (a) no pueden producir la
enzima.
Figura 1-9 Mutaciones que interactúan y afectan al color del ojo en Drosophila
(a) Ruta parcial esquemática de la producción del pigmento rojo oscuro normal a partir
de moléculas precursoras en Drosophila. Nótese que el pigmento normal es una
combinación de los pigmentos bermellón y marrón. (b-e) Los efectos de las mutaciones
que evitan la producción de estos pigmentos.
Figura 1-10 El análisis genético directo se inicia con individuos de dos fenotipos
distintos
Diagrama de flujo del programa de genética directa.
Figura 1-11 Los genomas de humanos y chimpancés difieren por sólo un pequeño
porcentaje de nucleótidos
(a) Estos dos primates difieren el uno del otro en sólo aproximadamente el 1% del
DNA. (b) Comparación de las secuencias nucleotídicas de los humanos y los
chimpancés. El gráfico de barras muestra el número de segmentos del genoma, de
24,000 segmentos distintos examinados (eje de las y), que difieren entre el chimpancé y
el humano en un porcentaje dado de todos los nucleótidos en el segmento (eje de las x).
Cada segmento examinado tenía 1000 nucleótidos de longitud. La diferencia promedio
era de aproximadamente el 1.2% por segmento. [(a) Vic Cox/Meter Arnold.]
Figura 1-12 Las sondas pueden usarse para detectar macromoléculas específicas
Un gen específico puede usarse como sonda para detectar este gen o su mRNA en una
mezcla de DNAs o de RNAs, mientras que un anticuerpo específico puede usarse como
sonda para detectar una proteína específica en una mezcla de proteínas.
Figura 1-13 Un pequeño número de organismos modelo han sido el foco de estudio
de la investigación genética
Algunos organismos modelo. (a) Bacteriófagos  adheridos a una célula infectada de
Escherichia coli; partículas de la progenie del fago están madurando dentro de la célula.
(b) Neurospora creciendo en un árbol quemado después de un incendio forestal. (c)
Arabidopsis. (d) Caenorhabditis elegans. [(a) Lee D. Simon/Science Source/Photo
Researchers; (b) cortesía de David Jacobson; (c) Wally Eberhart/Visuals Unlimited; (d)
Sinclair Stammers/Photo Researchers.]
Figura 1-14 Comparación estructural de los componentes genómicos de los
eucariotas, los procariotas y los virus
Los eucariotas, los procariotas y los virus contienen cromosomas en los que residen los
genes, pero hay algunas diferencias en sus genomas. Por ejemplo, los cromosomas de
los procariotas son circulares, mientras que los víricos y los cromosomas nucleares de
los eucariotas son lineares. Dos orgánulos eucarióticos (las mitocondrias y los
cloroplastos) contienen cromosomas circulares separados.
Figura 1-15 Un modelo de determinación que resalta el papel de los genes
En este modelo, los distintos ambientes proporcionan las condiciones ambientales
básicas que son necesarias para el desarrollo y las diferencias en el fenotipo son
consecuencia de las diferencias en las “instrucciones” genéticas.
Figura 1-16 Un modelo de determinación que resalta el papel del ambiente
En este modelo, los organismos A y B difieren principalmente debido a que se han
desarrollado en distintos ambientes.
Figura 1-17 Un modelo de determinación que resalta la interacción entre los genes
y el ambiente
In este modelo, los genes y el ambiente determinan conjuntamente las características del
organismo.
Figura 1-18 Tanto los genes como el ambiente influyen en el tamaño del ojo en
Drosophila
Variación genética y ambiental del tamaño del ojo en Drosophila. (a) Ampliación de un
ojo normal compuesto por centenares de unidades denominadas facetas. El tamaño del
ojo está determinado por el número de facetas. (b) Tamaños relativos de ojos de moscas
salvajes, infrabar y ultrabar. (c) Efecto de la temperatura en el tamaño del ojo de los tres
genotipos. [(a) Don Rio y Sima Misra, Universidad de California, Berkeley.]
Figura 1-19 El ruido del desarrollo es otro factor que influye en el fenotipo
Modelo de determinación fenotípica que muestra cómo genes, ambiente y ruido del
desarrollo actúan conjuntamente para producir un fenotipo concreto.
PARCHEADOS
Figura 1-2 Cada célula contiene cromosomas, y los cromosomas contienen genes
1 Organismo (humano)
2 Un cuerpo humano está formado por billones de células.
3 Cada núcleo celular contiene dos copias de un complemento idéntico de cromosomas.
Cada copia es un genoma.
4 Un par de cromosomas específico
5 Cada cromosoma es una larga molécula de DNA, y los genes son regiones funcionales
de este DNA.
6 El DNA es una doble hélice.
Figura 1-4 Cada cadena de DNA es la molde para la producción de una nueva
cadena
1 Doble hélices de DNA hijas idénticas
2 Dirección
3 DNA polimerasa
4 Doble hélice de DNA original
5 Nucleótidos libres
Figura 1-5 Transcripción y traducción en los eucariotas
1 Núcleo
2 DNA
3 Transcrito de RNA primario
4 Transcripción
5 Procesado del RNA
6 Cadena de aminoácidos
7 mRNA maduro
8 Transporte al citoplasma
9 Ribosoma
10 Traducción
Figura 1-6 El RNA mensajero se traduce a una cadena polipeptídica
1 Polipéptido
2 Codón 4
Codón 5
Codón 10
Codón 6
Codón 7
Codón 8
Codón 9
Figura 1-8 Una enzima que no funciona bien causa el albinismo
1 Dos copias de A
2 Núcleo del melanocito
3 Variante normal A
4 Variante normal A
5 Transcritos
6 Polipéptidos
7 Enzima tirosinasa
8 Melanina
9 Fenotipo del melanocito
10 Pigmentado
11 Una copia de A y una copia de a
12 Variante normal A
13 Variante mutante a
14 Mutante (inactivo)
15 Melanina
16 Pigmentado
17 Dos copias de a
18 Variante mutante a
19 Variante mutante a
20 Sin melanina
21 Albino
Figura 1-9 Mutaciones que interactúan y afectan al color del ojo en Drosophila
1 (a) Todos los genes normales
2 Conjunto de moléculas precursoras
3 gen vermilion normal
4 gen brown normal
5 pigmento marrón
6 pigmento rojo vivo
7 gen white normal
8 ojos rojos
9 (b) Un gen mutante: vermilion
10 Conjunto de moléculas precursoras
11 gen vermilion mutante
12 gen brown normal
13 sin pigmento marrón
14 pigmento rojo vivo
15 gen white normal
16 ojos bermellón
17 (c) Un gen mutante: brown
18 Conjunto de moléculas precursoras
19 gen vermilion normal
20 gen brown mutante
21 pigmento marrón
22 sin pigmento rojo vivo
23 gen white normal
24 ojos marrones
25 (d) Dos genes mutantes: vermilion y brown
26 Conjunto de moléculas precursoras
27 gen vermilion mutante
28 gen brown mutante
29 sin pigmento
30 ojos blancos
31 (e) Un gen mutante: white
32 Conjunto de moléculas precursoras
33 gen vermilion normal
34 gen brown normal
35 pigmento marrón
36 pigmento rojo vivo
37 gen white mutante
38 ojos blancos
Figura 1-10 El análisis genético directo empieza con individuos de dos fenotipos
distintos
1 Fenotipo A
2 Fenotipo B
3 Se cruzan las cepas.
4 Se analizan las proporciones de la descendencia.
5 Se identifica el gen o los genes.
6 Se identifican las diferencias moleculares y del desarrollo entre los individuos de
distintos genotipos.
7 Se identifican las diferencias en la secuencia de DNA entre distintas variantes génicas.
Figura 1-11 Los genomas de humanos y chimpancés difieren por sólo un pequeño
porcentaje de nucleótidos
1 Número de segmentos genómicos de 1000 pares de bases
2 Porcentaje de nucleótidos distintos entre los humanos y los chimpancés
Figura 1-12 Las sondas pueden usarse para detectar macromoléculas específicas
1 DNA cromosómico
2 Gen P
3 Cortar el fragmento de DNA que se quiere detectar
4 mRNA que se quiere detectar
5 Producto proteico P que se quiere detectar
6 DNA cortado total
7 mRNA total
8 Proteína total
9 Electroforesis
10 Fraccionamiento
11 (a) Transferencia de Southern
12 (b) Transferencia de Northern
13 (c) Transferencia de Western
14 Fragmento del gen P
15 mRNA del gen P
16 Proteína del gen P
17 Transferencia hibridada con el gen P clonado (marcado)
18 Transferencia hibridada con el gen P clonado (marcado)
19 Transferencia hibridada con el anticuerpo para la proteína P (marcado)
Figura 1-14 Comparación estructural de los componentes genómicos de los
eucariotas, los procariotas y los virus
1 Hongos
2 Animales
3 Cromosoma mitocondrial
4 Célula eucariótica
5 Cromosomas nucleares
6 Cromosoma cloroplástico (plantas)
7 Protistas
8 Plantas
9 Gen
10 Gen
11 Gen
12 Gen
13 Gen
14 Complejo DNA-proteína superenrollado
15 Gen
16 Gen
17 Gen
18 Bacterias
19 Célula procariótica
20 Cromosoma bacteriano
21 Plásmido
22 Gen
23 Gen
24 Gen
25 Virus
26 Gen
27 Gen
28 Gen
Figura 1-15 Un modelo de determinación que resalta el papel de los genes
1 “Instrucciones” genéticas
2 Ambiente 1
3 Ambiente 2
4 Ambiente 3
5 Organismo A
6 Plan A
7 Plan B
8 Organismo B
Figura 1-16 Un modelo de determinación que resalta el papel del ambiente
1 Ambiente A
2 Ambiente B
3 Factor ambiental 1
4 Factor ambiental 2
5 Factor ambiental 3
6 Factor ambiental 4
7 Factor ambiental 5
8 Factor ambiental 6
9 Reglas genéticas generales
10 Organismo A
11 Organismo B
Figura 1-17 Un modelo de determinación que resalta la interacción entre los genes
y el ambiente
1 Genes
2 Ambiente
3 Tipo A
4 Tipo B
5 Tipo I
6 Tipo II
7 Interacciones del desarrollo
8 Organismo A I
9 Organismo B I
10 Organismo A II
11 Organismo B II
Figura 1-18 Tanto los genes como el ambiente influyen el tamaño del ojo en
Drosophila
1 Tipo salvaje
2 Infrabar
3 Ultrabar
4 Número de facetas
5 Temperatura (ºC)
6 tipo salvaje
7 infrabar
8 ultrabar
Figura 1-19 El ruido del desarrollo es otro factor que influye en el fenotipo
1 Genes
2 Ambiente
3 Tipo A
4 Tipo B
5 Tipo I
6 Tipo II
7 Desarrollo con ruido
8 Organismo 1
9 Organismo 2
10 Organismo 3
11 Organismo 4
12 Organismo 5
13 Organismo 6
14 Organismo 7
15 Organismo 8
16 Organismo 9
17 Organismo 10
18 Organismo 11
19 Organismo 12