Infección por citomegalovirus

Infección por citomegalovirus
NOTAS TERAPÉUTICAS
Prof. Dr. P. A. Viglioglia
Act Terap Dermatol 2007; 30: 298
Infección por
citomegalovirus
Atención a sus manifestaciones cutáneas
Prof. Dr. Pablo A. Viglioglia
PROFESOR EMÉRITO DE DERMATOLOGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA
DE LA UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES.
INTRODUCCIÓN
El citomegalovirus (CMV) pertenece a
la familia de los virus herpes, que incluye al virus del herpes simple, virus varicela-zoster, y virus de Epstein-Barr.
Las manifestaciones dermatológicas
de la infección por CMV son diagnosticadas con poca frecuencia.
El CMV es un virus ADN con una
morfología semejante a la de otros
miembros de la familia herpes virus.
Se estima que la mayoría de las
poblaciones han sido infectadas por el
CMV hacia la pubertad. La incidencia
se incrementa desde entonces, tal vez
por diseminación venérea. La infección
puede permanecer latente y el virus
llega a exacerbarse durante meses o
años en los períodos de reactivación.
Se lo ha aislado de distintos fluidos orgánicos y células: orina,
heces, saliva, semen, secreción
del cuello uterino, leche materna
y linfocitos.
El hallazgo característico en los
tejidos infectados, es la presencia
de células gigantes citomegálicas
(20-40 µ) con voluminosas inclusiones intranucleares (8-10 µ)
basófilas, rodeadas por un halo
claro ("células en ojo de búho").
298
| Act Terap Dermatol | 2007 | 30
La denominación citomegalovirus fue
propuesta por Weller y cols en 1960
para reemplazar a la anterior de virus
de glándulas salivares.
La infección por CMV, sintomática o
asintomática, ocurre de forma congénita, perinatal (por leche materna o secreciones infectadas de la madre), de transmisión sexual, por transfusión de sangre
u otros productos hemáticos y por transplante de órganos (50% de los casos
durante el primer año postransplante).
CMV puede permanecer latente
y viable de por vida. No se conoce
exactamente su lugar de latencia.
La infección se reactiva por
depresión inmunitaria, en especial
la celular.
Citomegalovirus: neumonía.
PATOGENIA
La patogenia de las lesiones dermatológicas por el CMV no está aún
suficientemente aclarada, pero el
hallazgo de inclusiones en los queratinocitos hace pensar en un efecto
citopático directo del virus.
La infección por CMV está ampliamente distribuida; el 30-50% de los
adultos tienen anticuerpos circulantes;
en grupos especiales de población,
como homosexuales masculinos con o
sin SIDA, los anticuerpos se comprueban en el 100% de los casos.
CLÍNICA
La infección por CMV puede adoptar clínicamente el aspecto de la
mononucleosis infecciosa indistinguible del producido por el virus de
Epstein-Barr; también llega a provocar una severa afección perinatal
asintomática.
En los inmunodeprimidos CMV ocasiona diversas manifestaciones: retinitis, gastroenteritis, neumonía, hepatitis, encefalopatia, endocrinopatías.
Las manifestaciones cutáneas son
polimorfas: pápulas, nódulos, placas
verrucosas, vesículas, púrpura y ulceraciones. Si bien la localización es variable, existe un predominio por la región genitoperineal. CMV produce
vasculitis citomegálicas de los pequeños vasos sanguíneos dérmicos.
Citomegalovirus: afección endotelial.
El carácter multifocal de la infección
por CMV se debería a la diseminación
hematógena y propagación local con
infección de las células endoteliales.
que han sido agrupadas con la denominación de Síndrome TORCH (toxoplasmosis, sífilis, septicemia bacteriana, rubéola, CMV, herpes simple).
Cuando CMV afecta la piel las
inclusiones se detectan típicamente
dentro de las células mesenquimáticas: endoteliales, fibrocitos, a veces
inflamatorias (macrófagos) en contraste con lo que ocurre en otros
órganos en los cuales las inclusiones
habitualmente se presentan en las
células epiteliales ductales.
Los recién nacidos con estas infecciones suelen desarrollar hepatoesplenomegalia, microcefalia, sordera, coriorretinitis, neumonitis, trombocitopenia,
púrpura y lesiones de tipo "blueberry
muffin" (bollitos con moras azules): pápulas y nódulos, que duran un mes; histológicamente demuestran eritropoiesis
dérmica (hematopoiesis extramedular).
Importancia y trascendencia de la
infección por CMV en las distintas
etapas etarias e influencia
de circunstancias y patologías
subyacentes:
Durante el embarazo puede producirse la transmisión "in útero", como
consecuencia de la infección o reactivación de la infección por CMV. En las
gestantes sin inmunidad previa, el 2%
pueden desarrollar infección primaria
por CMV generalmente asintomática.
En ocasiones se produce un síndrome
de tipo mononucleosis infecciosa acompañado por un brote rubeoliforme.
La infección por CMV representa la
virosis congénita más frecuente; no
obstante sólo el 10% de los infantes
experimentan sintomatología clínica
al momento del nacimiento o del período neonatal.
En la infección congénita la mortalidad llega al 25%; la hidrocefalia y las
calcificaciones intracraneales son signos
de mal pronóstico. Los sobrevivientes
desarrollan retardo mental y sordera.
Otro aspecto de la infección por
CMV es la erupción acral, pápulovesiculosa (síndrome de Gianotti y
Crosti) asociado con linfadenopatías
y, en ocasiones, hepatitis debida al
virus de la hepatitis B. El síndrome
puede también ser debido a enterovirus y adenovirus.
La infección por CMV también
puede condicionar un síndrome de tipo mononucleosis infecciosa. Se observa con preferencia en la mujer
durante la tercera década de la vida
y se manifiesta por fiebre, escalofríos,
mialgias, insuficiencia hepática y linfocitosis atípica; a veces coexiste
erupción rubeoliforme.
El examen clínico y la analítica condicionados por la infección del CMV
son similares a los hallazgos detectados en otras infecciones congénitas
En la época de los transplantes y del
síndrome SIDA, el reconocimiento de
las formas diseminadas de la
citomegalia ha cobrado enorme importancia para el clínico general y el
dermatólogo.
CMV representa la virosis
congénita más frecuente. No
obstante sólo el 10% de los infantes
experimentan sintomatología
clínica al momento del
nacimiento o del período neonatal.
Las primeras descripciones sobre el
tema correspondieron a ulceraciones
localizadas con predilección en periné, nalgas y muslos, cuyas biopsias
demostraron la presencia de células
citomegálicas en el endotelio vascular; la vasculitis contribuía a la formación de úlceras.
| Prof. Dr. P. A. Viglioglia |
299
NOTAS TERAPÉUTICAS
En la época de los transplantes y
del SIDA el reconocimiento de las
formas diseminadas de la
citomegalia ha cobrado enorme
importancia.
Entre las manifestaciones clínicas
de la citomegalia deben mencionarse: fiebre, sudores, anorexia, disnea,
pérdida de peso, fatiga, vómitos,
debilidad, confusión, prurito, disfagia, tos, diarrea, ictericia, brote cutáneo, deterioro neurológico, ceguera
(retinitis citomegálica).
En el 75% de los pacientes transplantados (riñón, corazón, hígado) y
tratados con ciclosporina se ha comprobado eliminación de CMV o incremento serológico; además se estima,
que en los receptores de transplante
renal, CMV es responsable del 25%
de las muertes, 20% de los fracasos
del injerto, 30% de los episodios
febriles y 35% de las leucopenias.
Las alteraciones intestinales son
complicaciones clásicas de la infección por CMV en los transplantados
renales. Dumoulin y cols publicaron el
caso de una severa colitis ulcerosa,
con fístula colonocutánea y destacaron que el micofenolato de mofetilo
incrementa la carga viral y favorece
las formas severas, atípicas, de CMV.
En varias series de autopsias de
pacientes de SIDA, CMV fue la infección comprobada con la mayor frecuencia, aunque no se reconoció clínicamente.
La evidencia se incrementa. Resumiendo la experiencia de varias clínicas de enfermedades por transmisión
sexual, el virus fue detectado en el
La infección por CMV debe
incluirse en el capítulo de las
enfermedades por transmisión
sexual.
300
| Act Terap Dermatol | 2007 | 30
15% de los varones homosexuales y
en las mismas clínicas CMV fue hallado en el 4% de los varones homosexuales, en el 54% de los heterosexuales y en el 43% de voluntarios dadores de sangre. Se conoce la asociación de CMV y gonococia; además
se ha recuperado el virus del cuello
uterino de los contactos sexuales.
Con referencia a la influencia del
CMV en la etiopatogenia del Sarcoma de Kaposi los hallazgos deben
ser revisados; en la actualidad el que
parece jugar un papel preponderante sería el HVH B6.
En las infecciones cutáneas por
CMV en individuos con inmunodeficiencia no adquirida (hemopatías,
transplantados) el cuadro clínico es
similar al que se observa en los
pacientes de SIDA. No obstante las
lesiones pueden no estar asociadas
tan frecuentemente al virus del herpes
simple y parecen favorecer las manifestaciones cutáneas de CMV.
Ramdial y cols detectaron neuritis
por CMV en las úlceras perineales.
Tres mujeres presentaron úlceras perineales dolorosas y úlceras, nódulos
y placas diseminadas. Descubrieron
inclusiones de CMV dentro de los
nervios perineales y sugieren que
podría ser motivo de reactivación y
transmisión venérea de CMV. La
biopsia superficial demostró la presencia de herpes virus; sólo la profunda descubrió las inclusiones de CMV.
Lesiones cutáneomucosas por CMV
✓ Nódulos
✓ Púrpuras
✓ Placas
✓ Ulceras
✓ Exantemas
✓ Necrosis
nes ulceradas, necróticas de lengua,
mucosa bucal y faringe.
Pariser ha sugerido que la viremia
por CMV conduce a la infección del
endotelio vascular con desarrollo de
exantema. Si progresa se instala vasculitis manifiesta con aparición de
nódulos purpúricos que sufren infarto
y ulceración.
Este mismo autor ha determinado
que los hallazgos cutáneos en las formas diseminadas pueden agruparse
en dos categorías:
1.- Lesiones ulcerosas localizadas.
En el 59% los pacientes experimentan
fatiga, pérdida de peso, anorexia. El
pronóstico es sombrío y el fallecimiento se produce en días. La autopsia detecta neumonía en el 83%;
otros órganos frecuentemente afectados son riñón (50%) e hígado (50%).
En estos pacientes las lesiones
cutáneas son úlceras netamente
marginadas, purulentas y costrosas.
Las úlceras no demuestran tendencia
a curar y en ocasiones se agrandan
lentamente hasta que el paciente
fallece. En el 66% de los casos localizan en región genital o perineal.
Manifestaciones cutáneomucosas
de la citomegalia
Siguiendo a las primitivas descripciones de la infección por CMV (ulceraciones de periné, nalgas y muslos)
se fueron agregando diversos aspectos y localizaciones de la citomegalia,
sobre todo en las formas diseminadas:
nódulos o placas indurados y pigmentados, exantemas diseminados que se
transforman en elementos papulosos y
purpúricos o vésicoampollares; lesio-
Citomegalovirus: lesiones cutáneas.
Otros sitios son nalgas, labios, nariz, lengua, recto, muslo y codos.
Las lesiones tienen cierta similitud
con las que origina el herpes simple
en los inmunodeprimidos. Algunas
células demuestran grandes inclusiones intranucleares, rodeadas por un
halo claro; las inclusiones citoplasmáticas y las que se pueden observar
en las glándulas sudoríparas son
menos frecuentes.
Ruiz Lascano y cols publicaron el
caso de una mujer de 70 años, transplantada renal, tratada con ciclosporina A y metilprednisolona, que hizo
una placa de celulitis por CMV (diagnosticada por biopsia) que curó con
gamciclovir. Es la primera información acerca de esta complicación.
2.- El segundo tipo de afectación
cutánea específica es la erupción
exantemática diseminada. Estos pacientes tienen enfermedad subyacente significativa y/o tratamiento inmunosupresor. Desarrollan fiebre, rash
y subsecuentemente fallecen. En las
lesiones cutáneas se observan inclusiones intranucleares de CMV en las
células endoteliales vasculares.
CMV es activado en su lugar de
latencia; se establece una viremia y
sobrevienen fiebre y diversos síntomas. Ocurre una erupción exantemática generalizada, el CMV infecta las
células endoteliales de los vasos cutáneos. La erupción puede aclararse o
transformarse en vasculitis cutánea
con púrpuras. Si el daño vascular es
localizado se produce infarto cutáneo
resultando en nódulos y ulceraciones. Las úlceras persisten o crecen
lentamente.
Pariser fue el primero en describir
lesiones cutáneas específicas por
CMV en pacientes en que el daño
endotelial diseminado provocó síndrome de coagulación intravascular
diseminada.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la infección por
CMV puede efectuarse por diversos
procedimientos. El hallazgo de un
cuadro histológico típico es de gran
valor, pero se describen 12% de falsos
negativos. El diagnóstico serológico
teóricamente válido para diferenciar
la primoinfección de la reactivación
tiene poca utilidad práctica en pacientes HIV positivos, ya que aparecen
anticuerpos anti-CMV de tipo IgM en
ambos períodos. El método diagnóstico más sensible es el cultivo realizado
en líneas de fibroblastos humanos a
partir de sangre, saliva, semen, orina,
heces, secreciones cervicales, leche
materna o como piel, hígado, riñón y
pulmón, observándose el efecto citopático de 5 días a 6 semanas.
La técnica de centrifugación-cultivo
detecta antígenos precoces de CMV
mediante anticuerpos monoclonales.
Su sensibilidad es igual a la del cultivo
clásico y su especificidad del 100%,
con resultados fiables en menos de 24
horas. La hibridación de ácidos nucleicos identifica fragmentos del genoma
viral. Se emplean técnicas como"dot
blot", hibridación "in situ" o, más
recientemente la reacción en cadena
de polimerasa (PCR). La ampliación
del ADN mediante PCR es la técnica
más valiosa para la detección viral por
su alta sensibilidad y especificidad.
Diagnóstico diferencial
El principal diagnóstico diferencial
se plantea con el virus del herpes
simple. Las inclusiones intranucleares
del CMV pueden confundirse con las
del herpes virus. La diferencia entre
ambas consiste en que el CMV produce inclusiones tanto intranucleares
(basófilas, redondeadas, con halo
claro evidente) como inclusiones intracitoplasmáticas, mientras que el
VHS o VVZ provoca inclusiones intra-
nucleares eosinófilas sin halo. La microscopía electrónica no es útil para
distinguir las inclusiones por CMV de
las de otros herpes virus, que en ocasiones pueden coincidir.
PRONÓSTICO
El
interés pronóstico consiste en
saber que cuando el CMV ha afectado a la piel la mortalidad a los 6
meses es del 85% de los casos, ocurriendo ésta por la afectación sistémica u otra infección oportunista.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la infección por
CMV se basa en el gamciclovir y el
fosfonoformato, siendo de elección el
primero de ellos.
El gamciclovir es un derivado del
aciclovir que ha demostrado eficacia
en el tratamiento de la retinitis, tanto
de forma intravenosa como intravítrea y en las infecciones pulmonares
y gastrointestinales. Se utiliza a la
dosis de 5 mg/kg/ 8-12 horas endovenoso durante 2-3 semanas. Puede
inducir toxicidad medular, inhibición
de la espermatogénesis y atrofia de
la mucosa gastrointestinal, aunque
remite al retirar el tratamiento. Su
empleo en casos de neutropenia está
contraindicado.
El foscarnet es un análogo estructural del pirofosfato que inhibe la polimerasa del ADN en los virus VHS,
VVA, CMV y HIV. Su toxicidad es
leve, aunque puede producir alteraciones del metabolismo fosfocálcico o
insuficiencia renal leve, reversible con
hidratación adecuada, flebitis, anemia, úlceras o erosiones genitales
que aparecen en la fase de inducción
del tratamiento.
Formando parte del síndrome de
restauración en terapia antirretroviral
de alta actividad (HAART) se conocen
casos de infección por CMV.‰
| Prof. Dr. P. A. Viglioglia |
301
NOTAS TERAPÉUTICAS
BIBLIOGRAFÍA
Choi Y. y cols: Characteristics of cutaneous cytomegalovirus infection in non acdquired immune deficiency sindrome, immunocompromised patients. Br J Dermatol 2006;155 (5):977
Dumoulin A. y cols: Severe reccurrent cytomegalovirus disease
revealed by a colocutaneous fistula in a kidney transplant recipient.Trans Infect Dis. 2003; 5(3): 147
Hancox J. y cols: Perineal ulcers in an infant: an unusual presentation of postnatal cytomegalovirus infection. J Am Acad
Dermatol. 2006; 54 (3):536
J. Artola Igarza y cols Afectación cutánea por citomegalovirus.
Actas Dermo Sif. 1993; 84:12 (604).
M
Lesher J. y cols: Cytomegalovirus infections and the skin. J Am
Acad Dermatol. 1988; 18: 1333.
Oazi N. y cols: Case report. Severe cutaneous ulceration secundary to cytomegalovirus inclusion disease during successful immune reconstitution with HAART. AIDS Read. 2002; 12:452.
Pariser R. y cols: Histologically specific. Skin lesions in disseminated cytomegalovirus infection. J Am Acad Dermatol. 1983; 937: 9
Resnik K. y cols: Histopathologic findings in cutaneous cytomegalovirus infection. Am J Dermatopathol. 2000; 22(5):392.
Ruiz Lascano A. y cols: Infección por cytomegalovirus (celulitis).
Medicina (B. Aires) 2002;62 (6):572.
uchos triunfarían en las pequeñas cosas,
si no se dejaran llevar por la ambición.
E. LONGFELLOW
302
| Act Terap Dermatol | 2007 | 30