Prospecto TAZONAM CDS 7 - 15 DIC2055

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
Tazonam® NF LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE 4,5 g
Piperacilina/Tazobactam
1.
NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL
Tazonam ®
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Piperacilina sódica/tazobactam sódico (DCI)
2.
Nombre químico
La
piperacilina
sódica
es
(2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinacarboxamido)-2-fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0] heptano-2carboxilato sódico.
El tazobactam sódico es (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1azabiciclo [3.2.0] heptano-2-carboxilato-4,4-dióxido sódico.
Estructura
Piperacilina sódica
Tazobactam sódico
Fórmula molecular
Piperacilina sódica: C23H26N5NaO7S; tazobactam sódico: C10H11N4NaO5S
Peso molecular
Piperacilina sódica: 539,5; tazobactam sódico: 322,3.
Características físicas
La piperacilina sódica es un polvo cristalino blanco. Es libremente soluble en agua, alcohol y
alcohol metílico y prácticamente insoluble en acetato de etilo.
El tazobactam sódico es un polvo cristalino no higroscópico, blanco a amarillo pálido.
Frasco-ampolla con polvo liofilizado para reconstitución
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Cada frasco-ampolla de la reformulación de piperacilina/tazobactam contiene un total de 2,79
1
mEq (64 mg) de sodio por gramo de piperacilina.
Cada frasco ampolla monodosis contiene piperacilina sódica equivalente a 4 g de piperacilina
y tazobactam sódico equivalente a 0,5 g de tazobactam.
El producto también contiene 1 mg de edetato disódico (dihidrato) (EDTA) por frasco
1
ampolla.
3.
FORMA FARMACÉUTICA Y VÍA/S DE ADMINISTRACIÓN
Polvo liofilizado estéril para solución inyectable o para infusión.
4.
PARTICULARIDADES CLÍNICAS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de infecciones polimicrobianas severas en que se sospecha presencia de
microorganismos aerobios y anaerobios (intraabdominal, piel y estructura cutánea, tracto
respiratorio superior e inferior, ginecología).
Adultos
Infecciones del tracto respiratorio inferior
Infecciones urinarias
Infecciones intra-abdominales
Infecciones de piel y estructuras cutáneas.
Septicemia bacteriana
Infecciones ginecológicas tales como endometritis post-parto y enfermedad inflamatoria
pélvica.
Infecciones neutropénicas febriles en combinación con un aminoglucósido154
Infecciones óseas y articulares
Infecciones polimicrobianas (aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos)
Niños
Infecciones neutropénicas febriles en pacientes pediátricos en combinación con un
aminoglucósido.154
Infecciones intra-abdominales en niños de 2 años o mayores
En infecciones serias, el tratamiento empírico con piperacilina/tazobactam puede iniciarse
antes de conocerse los resultados de las pruebas de susceptibilidad.
4.2 Posología y método de administración
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Piperacilina/tazobactam debe administrarse por infusión endovenosa lenta (por ejemplo,
durante 20-30 minutos) o por inyección endovenosa lenta (durante por lo menos 3-5
minutos).
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento se basará en la gravedad de la infección y en la evolución clínica
y bacteriológica del paciente.
Adultos y niños a partir de 12 años:
En general, la dosis total diaria recomendada es de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam
administrados en dosis divididas cada 6 u 8 horas. En infecciones graves, podrán
administrarse dosis de hasta 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por día en dosis
divididas.
Neutropenia pediátrica
Pacientes neutropénicos febriles en combinación con un aminoglucósido:
En niños con función renal normal y menos de 50 kg de peso, la dosis deberá ajustarse a 80
mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por kg y se administrará cada 6 horas en
combinación con la dosis adecuada de un aminoglucósido.
En niños de más de 50 kg de peso, se administrará la posología para adultos en combinación
con la dosis adecuada de un aminoglucósido.
Infecciones intra-abdominales pediátricas
En niños de 2 a 12 años de edad, de hasta 40 kg de peso y con función renal normal, la dosis
recomendada es de 100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam por kilogramo de peso
corporal cada 8 horas.
En niños de 2 a 12 años de edad, de más de 40 kg de peso y con función renal normal, se
seguirán las recomendaciones posológicas para adultos. Se recomienda un período mínimo de
5 días y máximo de 14 días de tratamiento, considerando que la administración de la dosis
deberá continuar durante por lo menos 48 horas después de la resolución de los signos y
síntomas clínicos.
Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal o sometidos a hemodiálisis, deberá ajustarse la dosis
endovenosa y los intervalos de administración en relación al grado de insuficiencia renal.5,6,7
Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de piperacilina/tazobactam en pacientes con disfunción
hepática.8
Co-administración de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos
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Debido a la inactivación in vitro del aminoglucósido por los antibióticos betalactámicos, se
recomienda administrar piperacilina/tazobactam y el aminoglucósido por separado. La
piperacilina/tazobactam debe reconstituirse y diluirse por separado cuando se indique
tratamiento concomitante con aminoglucósidos. (Ver Sección 6.2).
En aquellas circunstancias en que se prefiera la co-administración, la reformulación de
piperacilina/tazobactam que contiene EDTA suministrada en frascos ampolla es
compatible para la co-administración simultánea por infusión en Y únicamente con los
siguientes aminoglucósidos y bajo las siguientes condiciones:
*La siguiente información sobre compatibilidad se aplica únicamente a la reformulación
con EDTA:
Aminoglucósido
Dosis de
piperacilina /
tazobactam
(gramos)
Volumen
diluyente para
piperacilina /
tazobactam
(ml)
50, 100, 150
Rango de
Diluyentes
concentración
aceptables
del
‡
aminoglucósido
(mg/ml)
Amikacina
2,25; 3,375; 4,5
1,75 – 7,5
Cloruro de
sodio al 0,9%
o dextrosa al
5%
Gentamicina
2,25; 3,375; 4,5
50, 100, 150
0,7 – 3,32
Cloruro de
sodio al 0,9%
o dextrosa al
5%10
‡
La dosis del aminoglucósido debe basarse en el peso del paciente, el estado de la infección
(seria o riesgo vital) y la función renal (depuración de creatinina).
No se ha establecido la compatibilidad de piperacilina/tazobactam con otros aminoglucósidos.
Solo se ha establecido la concentración y los diluyentes para la amikacina y la gentamicina
con las dosis de piperacilina/tazobactam que figuran en la tabla superior como compatibles
para la co-administración por infusión en Y. Otra forma de co-administración simultánea por
infusión en Y fuera de la señalada precedentemente puede producir la inactivación del
aminoglucósido por la piperacilina/tazobactam.
Población geriátrica
Pacientes mayores de 65 años no tienen un riesgo aumentado de desarrollar eventos adversos
únicamente por la edad. Sin embargo, la dosis debe ser ajustada si existe insuficiencia renal. 11
4.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a alguno de los antibióticos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas) o
a los inhibidores de betalactamasas.
4.4 Advertencias especiales y precauciones para el uso
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Antes de iniciar el tratamiento con piperacilina/tazobactam, es necesario efectuar un
interrogatorio minucioso de reacciones previas de hipersensibilidad a las penicilinas,
cefalosporinas y otros alergenos. Se han registrado casos de reacciones serias de
12
hipersensibilidad (anafilácticas/anafilactoideas [incluso shock]) y hasta fatales, en pacientes
13,14
tratados con penicilinas, entre ellas, piperacilina/tazobactam.
Es más probable que estas
reacciones se produzcan en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a múltiples
alergenos.15 Las reacciones serias de hipersensibilidad requieren la suspensión del antibiótico
y podrán requerir administración de epinefrina y otras medidas de urgencia.
Se han reportado reacciones serias de la piel, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y
Necrolisis Epidérmica Tóxica en pacientes que recibieron Piperacilina/Tazobactam (véase
sección 4.8). Si los pacientes desarrollan erupción en la piel deben ser monitoreados de cerca
y el uso de piperacilina/tazobactam debe descontinuarse si las lesiones progresan.152
La colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos puede manifestarse por diarrea severa
y persistente, la que puede llegar a representar un riesgo para la vida. Los síntomas de la
colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante o después del tratamiento antibacteriano.
16,17
Se han observado manifestaciones hemorrágicas en algunos pacientes tratados con
18,19,20,21,22
antibióticos betalactámicos.
En algunos casos estas reacciones estaban asociadas
con anormalidades detectadas en las pruebas de coagulación, tales como: tiempo de
coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina, y son más probable de
23,24,25
manifestarse en pacientes con insuficiencia renal.
(Ver Sección 4.5). En presencia de
manifestaciones hemorrágicas, se deberá suspender la administración del antibiótico e instituir
el tratamiento adecuado.
Este producto contiene 2,79 mEq (64 mg) de sodio por gramo de piperacilina1, lo que puede
aumentar la ingesta sódica total del paciente. Debido a la posibilidad de una hipokalemia, se
recomienda realizar determinaciones periódicas de electrólitos plasmáticos en pacientes con
bajas reservas de potasio o en pacientes tratados con medicaciones concomitantes que puedan
reducir los niveles de potasio en sangre.
Pueden producirse leucopenia y neutropenia, especialmente durante el tratamiento
prolongado; por lo tanto, deberán realizarse evaluaciones periódicas de la función
26
hematopoyética.
Como con el tratamiento con otras penicilinas, pueden producirse complicaciones
neurológicas en forma de convulsiones cuando se administran altas dosis de piperacilina,
especialmente en pacientes con deterioro renal.27
Como con otros preparados antibióticos, el uso de este medicamento puede resultar en el
sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles, incluyendo hongos. Los pacientes
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deben ser monitoreados cuidadosamente durante la terapia. Si ocurre sobreinfección, se deben
tomar las medidas apropiadas.
Empleo en pacientes con disfunción hepática
(Ver Sección 4.2)
Empleo en pacientes con disfunción renal
En pacientes con insuficiencia renal o hemodializados, deberá ajustarse la dosis endovenosa
5,6,7
según el grado de disfunción renal.
4.5 Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción
Relajantes musculares no despolarizantes
La coadministración de piperacilina con vecuronio ha demostrado prolongar el bloqueo
28,29
neuromuscular del vecuronio.
Debido al mecanismo de acción similar, es probable que se
prolongue el bloqueo neuromuscular producido por los mio-relajantes no despolarizantes en
presencia de piperacilina.
Anticoagulantes orales
Durante la administración simultánea de heparina, anticoagulantes orales y otras drogas con
potencial de alterar el sistema de coagulación sanguínea y/o la función plaquetaria, deberán
realizarse controles periódicos y determinaciones más frecuentes de los parámetros de la
20
coagulación (Ver sección 4.4).
Metotrexato
30,31
La piperacilina puede reducir la excreción del metotrexato;
por lo tanto, deberán
controlarse los niveles séricos del metotrexato en pacientes que reciban tratamiento
concomitante para evitar la toxicidad farmacológica.
Probenecid
Al igual que con otras penicilinas, la administración concomitante de probenecid y
piperacilina/tazobactam prolonga la vida media y disminuye la excreción renal de la
piperacilina y de tazobactam, pero no altera las concentraciones plasmáticas máximas de
32
ninguno de los dos agentes.
Aminoglicósidos
La administración de piperacilina sola o en combinación con tazobactam no alteró
significativamente la farmacocinética de la tobramicina en pacientes con función renal normal
33
o con disfunción renal leve a moderada.
La farmacocinética de la piperacilina, del
tazobactam y del metabolito M1 tampoco se vieron alterados significativamente por la
33
administración de tobramicina.
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Vancomicina
No se observaron
34
vancomicina.
interacciones
farmacocinéticas
entre
piperacilina/tazobactam
y
Al igual que con otras penicilinas, la administración de piperacilina/tazobactam puede
provocar una reacción falso-positiva para la glucosa en orina con el método de reducción con
cobre. Se recomienda emplear reacciones enzimáticas de oxidasa de glucosa para la
35
determinación de glucosuria.
Se han recibido informes de resultados positivos con el enzimo-inmunoensayo con Platelia
Aspergillus de Bio-Rad Laboratories en pacientes tratados con piperacilina/tazobactam
inyectable que posteriormente no presentaron infección por Aspergillus. Se han comunicado
reacciones cruzadas con polifuranosas y polisacáridos no aspergilos con el enzimoinmunoensayo de Bio-Rad Laboratories con Platelia Aspergillus.
Por lo tanto, los resultados positivos en pacientes tratados con piperacilina/tazobactam deben
36,37,38,39
ser interpretados con precaución y confirmados por otros métodos diagnósticos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Los estudios llevados a cabo en animales no demostraron teratogenicidad debido a la
combinación de piperacilina-tazobactam cuando fue administrada por vía intravenosa o
40,41,42,43,44,45,46
intraperitonealmente..
No se han realizado estudios adecuados y bien
controlados con la combinación de piperacilina/tazobactam o con piperacilina o tazobactam
por separado en mujeres embarazadas. Tanto la piperacilina como el tazobactam atraviesan la
47,48,49,50
placenta.
Este producto deberá administrarse a mujeres embarazadas sólo si el
beneficio esperado justifica los posibles riesgos para la madre y el feto.
La piperacilina se excreta en la leche materna en concentraciones bajas; no se han estudiado
51,52
las concentraciones de tazobactam en la leche materna.
Las mujeres en período de
lactancia deberán ser tratadas sólo si el beneficio esperado supera los posibles riesgos para la
madre y el hijo.
4.7 Efectos en la capacidad de manejo y uso de máquinas
No se han realizado estudios en relación al efecto en la capacidad de manejar o usar
máquinas.
4.8 Reacciones Adversas
Tabla de reacciones adversas155,156
7 de 30
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Sistema Orgánico
Infecciones
infestaciones
Muy
frecuen
te
≥ 1/10
Frecuente
≥ 1/100
a < 1/10
Poco frecuente
≥ 1/1 000 a
<
1/100
Rara
≥ 1/10 000 a
<
1/1 000
Muy Rara
< 1/10 000
Frecuencia
desconocida
(no puede ser
estimada con la
información
disponible)
Sobreinfec
ción por
Cándida*53
e
Trombocit
openia,56
anemia,*57
prueba
directa de
Coombs
positiva,62
tiempo de
tromboplas
tina parcial
activada
prolongado
Trastornos
del
sistema
hemolinfático
Leucopenia,54
tiempo de
protrombina
prolongado65
Agranulocitosis,61
epistaxis58
Pancitopenia,*63
neutropenia,55
púrpura,58 tiempo de
sangría prolongado,58
anemia hemolítica,*60
eosinofilia,*59
trombocitosis*66
64
Reacción
anafilactoidea,*12
reacción
anafiláctica,*12 shock
anafilactoideo,*12
shock anafiláctico,*12
hipersensibilidad*67
Trastornos del
sistema inmune
Disminuci
ón de
albúmina
en
sangre,68
disminució
n de
proteínas
totales70
Cefaleas,72
insomnio73
Trastornos del
Metabolismo y
Nutrición
Trastornos del
Sistema Nervioso
Hipotensión,74
Flebitis,75Trom
boflebitis,76
rubor77
Trastornos
Vasculares
Trastornos
gastrointestinal
Hipokalemia,71
disminución de
glucosa en
sangre69
Diarrea,
78
Dolor
abdominal,
85
Colitis
pseudomembranosa,8
6
estomatitis84
náuseas,79
vómitos,80
estreñimie
nto,81
dispepsia,8
8 de 30
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2
Trastornos
Hepatobiliares
Trastornos de la
piel y tejido
subcutáneo
Elevación Elevación de la
de alanina bilirrubina en
aminotrans sangre89
87
ferasa y
aspartato
aminotrans
88
ferasa ,
elevación
de la
fosfatasa
alcalina en
sangre90
Erupción,93 Eritema
97
prurito,94
multiforme,*
urticaria,95
erupción
maculopapular*15
92
Hepatitis* ,
ictericia,83
aumento de
gammaglutamiltrans
91
ferasa,
Necrólisis
Epidérmica
99
Tóxica*
Síndrome de
98
Stevens-Johnson*,
96
dermatitis bullosa*
6
Trastornos
musculoesqueléti
cos, óseos y del
tejido conectivo
Trastornos
renales y
urinarios
Trastornos
Generales y
condiciones del
sitio de
administración
Artralgia,100
mialgia101
Elevación
de
creatinina
102
sérica,
nitrógeno
ureico en
sangre
105
elevado
104
Falla renal, nefritis
103
intersticial*
Fiebre,106 Escalofríos108
reacciones
en el sitio
de
inyección10
7
*Reacciones adversas identificadas post-comercialización
El tratamiento con piperacilina ha sido asociado con una mayor incidencia de fiebre y
20,110,111,112
erupciones en pacientes con fibrosis quística.
4.9
Sobredosis
Síntomas
Existen informes post-venta de sobredosis con piperacilina/tazobactam. La mayoría de los
episodios manifestados, que incluyeron náuseas, vómitos y diarrea, también se han informado
9 de 30
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con las dosis habituales recomendadas. Los pacientes pueden presentar excitabilidad
neuromuscular o convulsiones cuando se administran dosis endovenosas más altas que las
112,113,114
recomendadas (particularmente en presencia de falla renal).
Tratamiento
El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático y de apoyo de acuerdo con la condición
clínica del paciente.
No se conoce un antídoto específico. La hemodiálisis puede reducir las concentraciones
115,116
séricas excesivas de la piperacilina o de tazobactam (Ver Sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico:
Antiinfectivos para uso sistémico, combinación de penicilinas incluyendo inhibidores de las
betalactamasas, Código ATC: J01C R05
MICROBIOLOGÍA
Tazonam® NF es altamente activo contra microorganismos sensibles a piperacilina, como
también a microorganismos productores de beta-lactamasa resistentes a piperacilina.
Bacterias Gram-Negativas
Bacterias Gram-Negativas
Escherichia coli, Haemophilus influenzae.
(Excepto cepas resistentes a ampicilina no productoras de betalactamasa).
Bacteroides fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron o B. vulgaris.
Bacterias Gram-Positivas
Staphylococcus aureus (Excepto cepas resistentes a meticilina u oxacilina)
Bacterias Anaeróbicas
Bacteroides fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron o B. vulgaris.
Datos de sensibilidad in vitro
Los siguientes microorganismos han demostrado ser sensibles in vitro frente a piperacilina +
tazobactam. Se desconoce su significado clínico.
Por lo menos el 90% de los microorganismos a continuación exhiben una concentración
inhibitoria mínima (CIM) in vitro menor o equivalente al valor crítico susceptible para
piperacilina/tazobactam. Sin embargo, la seguridad y la efectividad de
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piperacilina/tazobactam en el tratamiento de infecciones clínicas a causa de estas bacterias no
se establecieron en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.
Bacterias Gram-Negativas
Citrobacter spp., (incluyendo C. freundii, C. diversus) Klebsiella spp, (incluyendo K. oxytoca,
K. pneumoniae), Enterobacter spp, (incluyendo E. cloacae, E. aerogenes), Proteus vulgaris,
Proteus mirabilis, Providencia rellgeri, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides,
Morganella morganii, Serratia spp (incluyendo S. marcescens S. liquifaciens), Salmonella
spp, Shigella spp, Pseudomonas aeruginosa y otras Pseudomonas spp., (incluyendo P.
cepacia, P. fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria
meningitidis, Moraxella spp., (incluyendo Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., H.
parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella
vaginalis.
Estudios in vitro han demostrado actividad sinérgica entre Tazonam NF y los
aminoglucósidos contra Pseudomonas aeruginosa polirresistentes.
Bacterias Gram-positivas
Cepas de Streptococos productoras y no productoras de -lactamasa (S. pneumoniae, S.
pyogenes, S. bovis, S. agalactiae, S. viridans, Grupo C, Grupo G), enterococos (E. faecalis, E.
faecium), S. saphrophyticus, S. epidermidis (Staphylococcus coagulasa-negativa),
corynebacteria, Listeria monocytogenes, Nocardia spp.
Bacterias Anaeróbicas Gram-Negativas
Anaerobios productores y no productores -lactamasa, tales como Bacteroides spp.
(incluyendo B. bivius, B. disiens, B. capillosus, B. melaninogenicus, B. oralis), B. distasonis,
B. uniformis, B. asaccharolyticus) como también, Peptostreptococcus spp., Fusobacterium
spp., grupo de Eubacterium, Clostridia spp. (Incluyendo C. difficile, C. perfringens),
Veillonella spp., Actinomyces spp, y Prevotella melaninogenica son susceptibles a la
piperacilina sola.
Mecanismo de acción:
Tazonam (piperacilina sódica estéril/ tazobactam sódico) es una combinación antibiótica
inyectable que consiste en un antibiótico semisintético piperacilina sódica y el inhibidor de las
betalactamasas,
tazobactam
sódico
para
administración
intravenosa.
Así,
Piperacilina/Tazobactam combina las propiedades de un antibiótico de amplio espectro y un
inhibidor de las betalactamasas.153
La piperacilina sódica, ejerce actividad bactericida mediante la inhibición de la formación del
117
tabique y síntesis de la pared celular.
La piperacilina y otros antibióticos betalactámicos
bloquean la etapa terminal de la transpeptidación de la biosíntesis de peptidoglicanos de la
pared celular en microorganismos susceptibles mediante la interacción con las proteínas de
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unión a penicilina (PBPs), enzimas bacterianas que llevan a cabo esta reacción. In vitro, la
piperacilina es activa frente a una variedad de bacterias aerobias gram-positivas, gramnegativas y bacterias anaerobias.
La piperacilina tiene actividad reducida frente a las bacterias que albergan ciertas enzimas
betalactamasas, las cuales inactivan químicamente la piperacilina y otros antibióticos
betalactámicos. El Tazobactam sódico, el cual tiene una actividad antimicrobiana intrínseca
muy pequeña; debido a su baja afinidad por las proteínas de unión a penicilina, puede
restaurar o mejorar la actividad de piperacilina frente a muchos de estos microorganismos
resistentes. Tazobactam es un inhibidor potente de muchas betalactamasas clase A
(penicilinasas, cefalosporinasas y enzimas de amplio espectro). Tiene actividad variable frente
a carbapenemasas clase A y betalactamasas clase D. No es activo frente a la mayoría de
cefalosporinasas clase C y es inactivo frente a metalobetalactamasas clase B.153
Dos características de piperacilina/tazobactam llevan a una actividad elevada frente a algunos
microorganismos que albergan betalactamasas que, cuando son probadas como preparaciones
enzimáticas, son menos inhibidas por tazobactam y otros inhibidores: tazobactam no induce
ß-lactamasas mediadas cromosómicamente en los niveles de tazobactam alcanzados con el
régimen posológico recomendado y piperacilina es relativamente refractaria a la acción de
algunas betalactamasas.153
Como otros antibióticos betalactámicos, piperacilina, con o sin tazobactam, ha demostrado
actividad bactericida tiempo-dependiente frente a microorganismos susceptibles.153
Mecanismo de resistencia:
Hay tres mecanismos principales de resistencia de los antibióticos betalactámicos: cambios en
las PBPs blanco, resultando en una afinidad reducida por los antibióticos, destrucción del
antibiótico por betalactamasas bacterianas, bajos niveles intracelulares de antibiótico debido a
una entrada reducida o un eflujo de antibióticos activo.153
En bacterias gram-positivas, los cambios en las PBPs son el mecanismo de resistencia
primario para antibióticos betalactámicos, incluyendo piperacilina/tazobactam. Este
mecanismo es responsable de la meticilino-resistencia en staphylococos y de la penicilinoresistencia en Streptococcus pneumoniae y el grupo Streptococo viridans. La resistencia
causada por cambios en las PBPs también ocurren en las especies gram-negativas fastidiosas
tales como Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae. Piperacilina/ tazobactam no es
activo frente a las cepas en las cuales la resistencia a antibióticos betalactámicos es
determinada por PBPs alteradas. Como se indica anteriormente, hay algunas betalactamasas
que no son inhibidas por tazobactam.153
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Metodología para determinar la susceptibilidad in vitro de microorganismos a
piperacilina/tazobactam.
La prueba de susceptibilidad debe ser realizada utilizando métodos de laboratorio
estandarizados, tales como los descritos en “Clinical and Laboratory Standards Institute”
(CLSI). Estos incluyen métodos de dilución (concentración inhibitoria mínima,
determinación, CIM) y métodos de susceptibilidad de discos. Ambos CLSI y “European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) proveen criterios
interpretativos de susceptibilidad para algunas especies de bacterias basándose en estos
métodos. Se debe tener presente que para el método de difusión en disco, CLSI y EUCAST
usan discos con diferente contenido de droga.153
Los criterios interpretativos CLSI para susceptibilidad de Piperacilina/Tazobactam se
describen en la siguiente tabla:
CRITERIOS INTERPRETATIVOS DE SUSCEPTIBILIDAD CLSI PARA
PIPERACILINA/TAZOBACTAM
Patógeno
Concentración inhibitoria
Difusión en discob
mínima (CIM) en mg/L de
Zona de inhibición
Piperacilinaa
(Diámetro mm)
S
I
R
S
I
R
Enterobacteriaceae y
<16
32-64
>128
>21
18-20
<17
Acinetobacter baumanii
Pseudomonas aeruginosa
<16
32-64
>128
>21
15-20
<14
Otros bacilos gram-negativos
>21
18-20
<17
no fastidiososc
Haemophilus influenzae
<1
>2
>21
Staphylococcus aureus
<8
>16
>18
<17
Familia Bacteroides fragilis d
<32
64
>128
Fuente: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial
Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI,
Wayne, PA, 2012.
S= Sensible. I=Intermedio. R= Resistente
a
CIMs son determinadas usando una concentración fija de 4 mg/L tazobactam y variando la
concentración de piperacilina
b
Criterios interpretativos CLSI se basa en discos conteniendo 100 g de piperacilina y 10 g
de tazobactam
c
Refiérase al documento CLSI M100-S22 Tabla 2B-5 para lista de microorganismos
incluidos.
d
Con la excepción de Bacteroides fragilis, la CIM es determinada por dilución en agar
solamente.
Los procedimientos estandarizados de pruebas de susceptibilidad requieren el uso de
microorganismos de control de calidad para controlar los aspectos técnicos de los
procedimientos de las pruebas. Los microorganismos de control de calidad son cepas
específicas con propiedades biológicas intrínsecas relacionadas con el mecanismo de
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resistencia y su expresión genética en el microorganismo; las cepas específicas utilizadas para
el control de calidad de la prueba de susceptibilidad no son clínicamente significativas.153
Los microorganismos y los rangos de control de calidad para piperacilina/tazobactam para ser
utilizados con la metodología CLSI y los criterios interpretativos de la prueba de
susceptibilidad son descritos en la siguiente tabla:
RANGOS DE CONTROL DE CALIDAD PARA PIPERACILINA/TAZOBACTAM
PARA SER UTILIZADO EN CONJUNTO CON CRITERIOS INTERPRETATIVOS
DE SUSCEPTIBILIDAD CLSI
Cepa de control de calidad
Concentración inhibitoria
Difusión en disco
mínima
Diámetro de zona de
(Rango en mg/L de
inhibición
Piperacilina)
(Rango en mm)
Escherichia coli ATCC
1-4
24-30
25922
Escherichia coli ATCC
0,5-2
24-30
35218
Pseudomonas aeruginosa
1-8
25-33
ATCC 27853
Haemophilus influenzae
0,06-0,5
33-38
ATCC 49247
Staphylococcus aureus
0,25-2
ATCC29213
Staphylococcus aureus
27-36
ATCC25923
Bacteroides fragilis ATCC
0,12-0,5a
25285
Bacteroides thetaiotamicron
4-16a
ATCC 29741
Fuente: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial
Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI,
Wayne, PA, 2012.
a
dilución en agar solamente.
EUCAST también ha establecido valores críticos clínicos para piperacilina/tazobactam contra
algunos organismos. Al igual que CLSI, los criterios de susceptibilidad en la CIM están
basados en una concentración fija de 4 mg/L de tazobactam. Sin embargo, para la
determinación de la zona de inhibición, los discos contienen 30 µg de piperacilina y 6 µg de
tazobactam. El documento de justificación de EUCAST para piperacilina/tazobactam afirma
que los valores críticos para Pseudomonas aeruginosa aplican a las dosis de 4 g, 4 veces al
día, mientras que los valores críticos para otros organismos se basan en 4 g, 3 veces al día.153
Los valores críticos para piperacilina/tazobactam según EUCAST se enumeran en la tabla a
continuación:
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CRITERIOS INTERPRETATIVOS DE SUSCEPTIBILIDAD DE EUCAST PARA
PIPERACILINA/TAZOBACTAM
Concentración inhibitoria Difusión de discob
mínima (CIM)
Zona de inhibición
a
en mg/L de Piperacilina
(diámetro en mm)
Patógeno
S
R
S
R
Enterobacteriaceae
≤8
>16
≥20
<17
Pseudomonas aeruginosa
≤16
>16
≥19
<19
Anaeróbicas Gram-positivo
≤8
>16
Anaeróbicas Gram-negativo
≤8
>16
No relacionado con especies
≤4
>16
Fuentes:
EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012.
Piperacillin-tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, version 1.0,
22 November 2010
S= Susceptible. R= Resistente.
a
Las CIM se determinan utilizando una concentración fijada de 4 mg/L de tazobactam y
variando la concentración de piperacilina.
b
Los criterios interpretativos de EUCAST se basan en discos con 30 µg de piperacilina y 6 µg de
tazobactam.
Por EUCAST, para especies sin valores críticos de piperacilina/tazobactam: La
susceptibilidad de estafilococos se deduce a partir de la susceptibilidad a cefoxitina/oxacilina.
Para estreptococos de grupos A, B, C y G y Streptococcus pneumoniae, la susceptibilidad se
deduce a partir de la susceptibilidad a bencilpenicilina. Para otros estreptococos, enterococos
y Haemophilus influenzae β-lactamasa negativo, la susceptibilidad se deduce a partir de la
susceptibilidad a amoxicilina/clavulanato. Según EUCAST, no hay valores críticos para
Acinetobacter. El documento fundamental de EUCAST para piperacilina/tazobactam afirma
que para la endocarditis causada por estreptococos de otros grupos excepto el A, B, C y G y S.
pneumoniae, debe referirse a directrices nacionales o internacionales.
Rangos de control de calidad para los valores críticos de susceptibilidad de EUCAST153 se
enumeran en la tabla a continuación.
RANGOS DE CONTROL DE CALIDAD PARA PIPERACILINA/TAZOBACTAM A
SER UTILIZADOS CONJUNTAMENTE CON LOS CRITERIOS
INTERPRETATIVOS DE PRUEBAS DE SUSCEPTIBILIDAD DE EUCAST
Concentración
Difusión de disco
inhibitoria mínima
Diámetro de zona
Rango en mg/L de
Rango en mm
Cepa de control de calidad
piperacilina
Escherichia coli ATCC 25922
1-4
21 – 27
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
1-8
23 – 29
Fuente: EUCAST recommended strains for internal quality control. Version 2.0, 1 January,
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RANGOS DE CONTROL DE CALIDAD PARA PIPERACILINA/TAZOBACTAM A
SER UTILIZADOS CONJUNTAMENTE CON LOS CRITERIOS
INTERPRETATIVOS DE PRUEBAS DE SUSCEPTIBILIDAD DE EUCAST
Concentración
Difusión de disco
inhibitoria mínima
Diámetro de zona
Rango en mg/L de
Rango en mm
Cepa de control de calidad
piperacilina
2012.
Propiedades Farmacocinéticas
Absorción
Uso intramuscular
Piperacilina y tazobactam son bien absorbidos cuando se administran intramuscularmente,
con una biodisponibilidad absoluta de 71% para la piperacilina y 84% para tazobactam121
Distribución
Tanto la piperacilina como el tazobactam se unen en aproximadamente un 30% a las proteínas
121,122,123
plasmáticas.
La unión a las proteínas de la piperacilina o del tazobactam no se altera
123
por la presencia de otros compuestos.
La unión a las proteínas del metabolito del
tazobactam es insignificante.
La combinación piperacilina/tazobactam se distribuye ampliamente en los tejidos y humores
122,124,125,126,127,128,129,130,131
tales como mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmón, bilis y huesos.
Las concentraciones tisulares medias son generalmente del 50 al 100% de las
124
correspondientes en plasma.
Metabolismo
La piperacilina se metaboliza a un metabolito des-etilado menor, microbiológicamente
121,132
activo.
El tazobactam se metaboliza a un solo metabolito microbiológicamente
121
inactivo.
Eliminación
La piperacilina y el tazobactam se eliminan a través del riñón por filtración glomerular y
122
secreción tubular.
La piperacilina se excreta rápidamente como droga inalterada, recuperándose el 68% de la
dosis administrada en la orina. El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por
vía renal, el 80% de la dosis administrada como droga inalterada y el resto como su único
metabolito. La piperacilina, el tazobactam y el metabolito desetil-piperacilina también se
117,133,134
excretan en la bilis.
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Después de la administración de dosis únicas o múltiples de piperacilina/tazobactam a
voluntarios sanos, la vida media plasmática de piperacilina y tazobactam osciló entre 0,7 y 1,2
135,136
horas y no se vio alterada por la dosis o la duración de la infusión.
La vida media de
eliminación de la piperacilina y del tazobactam aumenta en presencia de disminución del
6,7,137,138,139
clearance renal.
No se detectan variaciones significativas en la farmacocinética de la piperacilina debido al
140,141
tazobactam.
La piperacilina parece reducir la velocidad de eliminación del
121
tazobactam.
Poblaciones especiales
La vida media de la piperacilina y del tazobactam aumenta aproximadamente un 25% y 18%
142
respectivamente en pacientes con cirrosis hepática, en comparación con voluntarios sanos.
La vida media de la piperacilina y del tazobactam aumenta en pacientes con disminución de la
7,137,138
depuración renal de creatinina.
Con depuración renal de creatinina inferior a 20
ml/min, el aumento de la vida media de la piperacilina es el doble y la de tazobactam 4 veces
137
mayor que la observada en pacientes con función renal normal.
La hemodiálisis elimina entre el 30 y 50% de la dosis de piperacilina/tazobactam y un 5%
115,143,144
adicional de la dosis de tazobactam como su metabolito.
La diálisis peritoneal
elimina aproximadamente el 6% y 21% de las dosis de piperacilina y tazobactam,
144
respectivamente, con hasta un 18% de la dosis de tazobactam extraída como su metabolito.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Carcinogenicidad
No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con piperacilina, tazobactam o la
combinación.
Mutagenicidad
La combinación de piperacilina/tazobactam fue negativa en los ensayos de mutagenicidad
microbiana, en el ensayo de síntesis de ADN no programada, en el ensayo de mutación de
punto en mamíferos (locus HPRT de células ováricas de hámster chino) y en el ensayo de
transformación de células de mamíferos (BALB/c-3T3). In vivo, la combinación de
piperacilina/tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas con dosis
endovenosas.
La piperacilina fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana. No se detectó daño
al ADN en bacterias (ensayo Rec-mutante) expuestas a la piperacilina. La piperacilina fue
negativa en el ensayo de síntesis de ADN no programada y en el ensayo de transformación
celular (BALB/c-3T3). La piperacilina fue positiva en el ensayo de mutación puntual en
mamíferos (células de linfoma de ratones). In vivo, la piperacilina no indujo aberraciones
cromosómicas en ratas expuestas a dosis endovenosas.
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El tazobactam fue negativo en los ensayos de mutagenidad microbiana, en el ensayo de
síntesis de ADN no programada y en el ensayo de mutación puntual en mamíferos (locus
HPRT de células ováricas de hámster chino). En otro ensayo de mutación puntual en
mamíferos (células de linfoma de ratones), el tazobactam fue positivo. El tazobactam fue
negativo en el ensayo de transformación celular (BALB/c-3T3). En un ensayo citogenético in
vitro (células pulmonares de hámster chino), el tazobactam fue negativo. In vivo, el
tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas expuestas a dosis endovenosas.
Toxicidad Reproductiva
En estudios del desarrollo embrio-fetal no hubo evidencia de teratogenicidad posterior a la
administración intravenosa de tazobactam o de la combinación de piperacilina/tazobactam;
sin embargo existió una leve disminución en el peso de los fetos a dosis maternalmente
tóxicas.40,41,42,43,44
La administración intraperitoneal de piperacilina/tazobactam fue asociada con leves
disminuciones en el tamaño de la camada y un aumento en la incidencia de anomalías
menores del esqueleto (retraso en la osificación del hueso) a dosis que producen toxicidad
materna.45 El desarrollo peri/posnatal fue defectuoso (disminución del peso de las crías,
aumento de la muerte de los fetos, aumento de la mortalidad de las crías) concurrente con
toxicidad materna.46
Daño a la fertilidad
Los estudios de reproducción en ratas no revelaron evidencia de daño a la fertilidad debido a
la piperacilina, tazobactam o piperacilina/tazobactam cuando fue administrado
45
intraperitonealmente.
6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
6.1 Excipientes
Acido cítrico monohidrato, edetato disódico dihidrato (EDTA), bicarbonato de sodio para
ajuste de pH, agua para inyectables, nitrógeno.
6.2 Incompatibilidades
Las soluciones compatibles con Tazonam NF®, para la reconstitución son:
Cloruro de sodio al 0,9% para inyección
Agua estéril para inyección
Dextrosa al 5%
Solución salina bacteriostática/Parabenos
Agua bacteriostática/Parabenos
Solución salina bacteriostática/alcohol bencílico
Agua bacteriostática/alcohol bencílico
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La solución reconstituida de piperacilina/tazobactam con EDTA puede ser luego diluida hasta
el volumen deseado (por ejemplo, 50 ml a 150 ml) con uno de los siguientes diluyentes
endovenosos compatibles:
Cloruro de sodio al 0,9% para inyección
†
Agua estéril para inyección
Dextrosa al 5%
Dextrán al 6% en solución salina145
Solución de Ringer’s lactato.146
Solución Hartmann’s147
Ringer’s acetato148
Ringer’s acetato/malato148
†
Volumen máximo recomendado de 50 ml de agua estéril para inyección por dosis.
Cuando se indique piperacilina/tazobactam concomitantemente con otro antibiótico (por
ejemplo, aminoglucósidos), deberán administrarse por separado.
La mezcla de
piperacilina/tazobactam con un aminoglucósido in vitro puede producir una significativa
149,150
inactivación del aminoglucósido.
La mezcla de un antibiótico betalactámico con uno aminoglucósido in vitro puede resultar en
un inactivación substancial de el aminoglucósido. Sin embargo, se determinó que la
amikacina y la gentamicina eran compatibles con la piperacilina/tazobactam in vitro en ciertos
diluyentes y con concentraciones específicas (Ver Sección 4.2).
La piperacilinca/tazobactam no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa o
frasco de infusión ya que no se ha establecido su compatibilidad.
Debido a la inestabilidad química, la piperacilina/tazobactam no debe emplearse con
soluciones de bicarbonato de sodio.
No debe añadirse piperacilina/tazobactam a hemoderivados o hidrolizados de albúmina.
6.3 Vida útil
36 meses
6.4 Precauciones especiales para el almacenamiento
Los frascos ampolla que contienen polvo liofilizado estéril de Tazonam®
guardarse a temperatura no mayor de 25°C hasta 36 meses.
NF pueden
Las soluciones después de reconstituidas en la forma indicada para uso intravenoso e
intramuscular son estables por 24 horas a temperatura ambiente y hasta 48 horas refrigeradas
(2°C- 8°C).
Las soluciones diluídas preparadas para uso intravenoso son estables por 24 horas a
temperatura ambiente (23°C) y hasta 48 horas en refrigeración (2°C-8°C) en bolsas de
infusión intravenosa o en jeringas. Deben desecharse las soluciones que no se han usado
posterior a este lapso de tiempo.
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6.5 Naturaleza y contenido de envase
Estuche de cartulina impreso que contiene de 1 a 20 frascos de vidrio tipo I o equivalente,
transparente incoloro, con tapón de cauchobutilo de color gris, sello de aluminio y botón flipoff desprendible de polipropileno color lila, conteniendo polvo liofilizado para solución
inyectable.
6.6 Precauciones especiales para el desecho y otros manejos
Instrucciones para la reconstitución y dilución
Para administración endovenosa únicamente: Reconstituir cada frasco ampolla con el
siguiente volumen de uno de los diluyentes compatibles para reconstitución. Agitar
suavemente hasta su completa disolución. Cuando se agita constantemente la reconstitución
ocurre luego de 5 a 10 minutos.150
Tamaño del frasco-ampolla de
piperacilina/tazobactam
4,50 g
Volumen del diluyente compatible para
agregar al frasco-ampolla
20 ml
Para mayor información, se puede contactar con:
Pfizer Chile S.A.
Departamento Médico
Cerro el Plomo 5680, Torre 6, Piso 16, Las Condes, Santiago
Teléfono 02-22412035
Documento de referencia utilizado para la actualización CDS Versión 22.0
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40. MIRACL-22477: Embryo-fetal toxicity and teratogenic potential study of CL 298,741
alone or CL 227,193 in combination with CL 298,741 administered intravenously to
CRL:CD™-1(ICR)BR mice. Argus protocol 612-006. 16-Jan-1989.
41. MIRACL-21610: Dosage-range developmental toxicity (embryo-fetal toxicity and
teratogenic potential) study of CL 298,741 alone or CL 227,193 in combination with CL
298,741 administered intravenously to Crl:CD®-1(ICR)BR mice. Argus protocol 612-006P,
20-Dec-1988.
42. MIRACL-22865: Embryo-fetal toxicity and teratogenic potential study (including a
“behavioral” postnatal evaluation) of CL 298,741 alone or CL 277,193 in combination with
CL 298,741 administered intravenously to Crl:CD®(SD)BR rats. Argus protocol 612-007.
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53.
Blum M: Justification document - Candidal Superinfection.
54.
Blum M: Justification document - Leukopenia.
55.
Blum M: Justification document - Neutropenia.
56.
Blum M: Justification document - Thrombocytopenia.
57.
Blum M: Justification document - Anemia.
58.
Blum M: Justification document - Bleeding Manifestations.
59.
Blum M: Justification document - Eosinophilia.
60.
Blum M: Justification document - Haemolytic Anemia.
61.
Blum M: Justification document - Agranulocytosis.
62.
Blum M: Justification document - Coombs Direct Test Positive.
63.
Blum M: Justification document - Pancytopenia.
64.
Blum M: Justification document - Prolonged Partial Thromboplastin Time.
65.
Blum M: Justification document - Prothrombin Time Prolonged.
66.
Blum M: Justification document - Thrombocytosis.
67.
Blum M: Justification document - Hypersensitivity Reaction.
68.
Blum M: Justification document - Blood Albumin Decreased.
69.
Blum M: Justification document - Blood Glucose Decreased.
70.
Blum M: Justification document - Blood Total Protein Decreased.
71.
Blum M: Justification document - Hypokalemia.
72.
Blum M: Justification document - Headache.
73.
Blum M: Justification document - Insomnia.
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74.
Blum M: Justification document - Hypotension.
75.
Blum M: Justification document - Phlebitis.
76.
Blum M: Justification document - Thrombophlebitis.
77.
Blum M: Justification document - Flushing.
78.
Blum M : Justification document – Diarrhea.
79.
Blum M: Justification document - Nausea.
80.
Blum M: Justification document - Vomiting.
81.
Blum M: Justification document - Constipation
82.
Blum M: Justification document - Dyspepsia.
83.
Blum M: Justification document – Jaundice.
84.
Blum M: Justification document - Stomatitis.
85.
Blum M: Justification document - Abdominal Pain.
86.
Blum M: Justification document - Pseudomembranous Colitis.
87.
Blum M: Justification document - Alanine Aminotransferase Increased.
88.
Blum M: Justification document - Aspartate Aminotransferase Increased.
89.
Blum M: Justification document - Bilirubin Increased.
90.
Blum M: Justification document - Blood Alkaline Phosphatase Increased.
91.
Blum M: Justification document - Gamma-glutamyltransferase Increased.
92.
Justification document: Piperacillin/Tazobactam: Hepatitis.
93.
Blum M: Justification document - Rash.
94.
Blum M: Justification document – Pruritis
95.
Blum M: Justification document - Urticaria.
96.
Blum M: Justification document - Bullous Dermatitis.
97.
Killion L, Mariano D: Justification document - Erythema Multiforme.
98.
Killion L, Mariano D: Justification document - Stevens-Johnson Syndrome.
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99.
Killion L, Mariano D: Justification document - Toxic Epidermal Necrolysis.
100. Blum M: Justification document - Arthralgia.
101. Justification for a safety labeling decision: Piperacillin/Tazobactam: Myalgia dated 05Apr-2010.
102. Blum M: Justification document - Blood Creatinine Increased.
103. Killion L, Mariano D: Justification document - Interstitial Nephritis.
104. Killion L, Mariano D: Justification document - Renal Failure.
105. Blum M: Justification document - Blood Urea Nitrogen Increased.
106. Blum M: Justification document - Fever.
107. Blum M: Justification document - Injection Site Reaction.
108. Blum M: Justification document - Rigors.
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