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TEMA MONOGRÁFICO
ALERGIAS (I)
Reacciones alérgicas medicamentosas
R. Palacios Benito
Servicio de Alergia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.
L
a Organización Mundial de la Salud (OMS), en su informe
técnico número 425, define las reacciones adversas medicamentosas (RAM) como aquellos efectos perjudiciales o indeseados
que aparecen con las dosis utilizadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o la terapia. Se excluyen de esta definición: a)
los errores de administración y dosificación de los medicamentos;
b) la sobredosificación accidental o intencionada; c) el incumplimiento de la prescripción, y d) la no obtención del efecto terapéutico.
La frecuencia de RAM durante los tratamientos farmacológicos
es variable según diferentes estudios. Oscila entre un 1 y un 15%.
De éstas, tan sólo el 10% es de causa inmunológica. Los medicamentos implicados con mayor frecuencia en este tipo de reacciones son los antibióticos y los antiinflamatorios no esteroideos
(AINE). Dentro del grupo de los antibióticos, los implicados con
mayor frecuencia son los betalactámicos1.
Las RAM pueden clasificarse en diferentes grupos en función
de diferentes parámetros:
1. En función del mecanismo de acción:
– Idiosincrasia: respuesta anormal de un paciente a un determinado fármaco.
– Hipersensibilidad (alergia), producida por una respuesta inmunológica alterada y no explicable por los mecanismos farmacológicos del medicamento.
– Intolerancia: una pequeña dosis del fármaco desencadena un
excesivo efecto farmacológico.
2. En función del mecanismo farmacológico (clasificación de
Rawlins y Thompson):
– Reacciones tipo A o previsibles (augmented): son las producidas por los efectos farmacológicos del medicamento. Se caracterizan por ser predecibles y dependientes de la dosis. Constituyen el
70-80% de las RAM. Este tipo de reacciones comprenden los
efectos tóxicos, los colaterales, los secundarios y las interacciones
medicamentosas.
– Reacciones tipo B o imprevisibles (bizarred): no están relacionadas con los efectos farmacológicos del medicamento. No son
predecibles y, por tanto, son difícilmente evitables. Son poco frecuentes. Comprenden la intolerancia, la idiosincrasia, la hipersensibilidad y las reacciones seudoalérgicas. Estas últimas producen
una clínica idéntica a las de las reacciones alérgicas pero sin un desencadenante inmunológico específico claro.
Existe una serie de factores favorecedores de la aparición de
efectos adversos tras el uso de un determinado fármaco. Éstos son:
a) las características del fármaco administrado (fisicoquímicas y
farmacocinéticas), la dosis empleada, la velocidad de absorción y la
vía de administración; b) las características especiales de cada paciente, tales como la edad (los ancianos sufren un mayor número
de RAM, y en los niños las RAM son más escasas que en los adultos), el sexo (las RAM son más frecuentes en el sexo femenino,
probablemente por un mayor consumo de medicamentos) y otras
patologías favorecedoras (desnutrición, hipoalbuminemia, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, entre otras) y c) factores extrínsecos, como el consumo de alcohol, las interacciones con otros
medicamentos, entre otros.
REACCIONES ALÉRGICAS
O DE HIPERSENSIBILIDAD
Este tipo de RAM comprende de un 10 a un 20% del total. Constituye una respuesta anormal a un medicamento producida por
mecanismos inmunológicos.
La European Academy of Allergology and Clinical Immunology
(EAACI) publicó el año pasado un artículo en el que se indicaba la
nomenclatura a emplear en la especialidad de alergia, en un intento de unificar criterios. De esta forma consideró que todas las
RAM deberían recibir el nombre de hipersensibilidad a fármacos.
Estas reacciones podían ser alérgicas o no alérgicas en función de
si estaba o no implicado un mecanismo inmunológico como causante. Asimismo las reacciones alérgicas debían denominarse mediadas por la IgE si estaban desencadenadas por anticuerpos del tipo IgE2.
Los criterios que apoyan el origen inmunológico de una reacción cuando un paciente acude a la consulta relatando patología
durante o después de un tratamiento farmacológico son:
– La sensibilización surge transcurrido un período de tiempo
tras su uso. Por tanto, si es la primera vez que se toma un medicamento y el paciente presenta una reacción, debemos descartar el
origen inmunológico de ésta, a no ser que esté implicado un mecanismo de reactividad cruzada.
– La clínica debe apuntar a una reacción alérgica (urticaria-angioedema, asma bronquial, anafilaxia, etc.).
– La reacción alérgica puede ser desencadenada por dosis ínfimas del medicamento en cuestión y siempre aparece si se utiliza
ese mismo fármaco.
– La sintomatología debe desaparecer al suspender el tratamiento.
CLÍNICA
Las reacciones alérgicas a fármacos fueron clasificadas en función
del mecanismo inmunológico implicado en los siguientes grupos:
– Tipo I o reacciones de hipersensibilidad inmediata. Son mediadas por la IgE y producen respuestas inmediatas. La clínica
presentada puede ser urticaria, asma bronquial o anafilaxia.
– Tipo II o de hipersensibilidad citotóxica o citolítica. Son producidas por la existencia de anticuerpos citotóxicos del tipo IgG o
IgM contra un fármaco o alguno de sus metabolitos que se encuentran depositados sobre membranas celulares. Este hecho lleva
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Reacciones alérgicas medicamentosas
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– Reacciones aceleradas. Ocurren entre la primera y las 72 h
posteriores. La clínica más frecuentemente producida es la urticaria y el angioedema.
– Reacciones tardías. Las restantes, es decir, las que se producen a partir de las 72 h; por ejemplo, la enfermedad del suero y el
síndrome de Stevens-Johnson.
DIAGNÓSTICO
Historia clínica
Figura 1 Exantema fijo medicamentoso por pirazolonas.
a la activación del sistema de complemento que produce la lisis
celular. Algunos ejemplos son las anemias hemolíticas, la trombopenia, la leucopenia, la agranulocitosis y la nefritis intersticial
alérgica.
– Tipo III o mediada por inmunocomplejos. El antígeno (fármaco) se une a anticuerpos del tipo IgG o IgM formando inmunocomplejos que se depositarán a nivel tisular. Estos complejos son
capaces de activar el sistema de complemento que activará anafilotoxinas (C3a y C5a) que facilitarán el aumento de la permeabilidad
vascular y la actividad proinflamatoria. Es lo que ocurre en la enfermedad del suero, el lupus eritematoso sistémico y la vasculitis.
– Reacción tipo IV, mediada por células o de hipersensibilidad
tardía. Se produce por la activación de linfocitos T cutáneos previamente sensibilizados. Está implicada en la génesis de la dermatitis
de contacto. Aparece típicamente entre las 24 y las 72 h posteriores
a la administración del fármaco por vía tópica, aunque se han descrito eccemas generalizados tras su uso por vía sistémica. En ocasiones pueden aparecer conjuntivitis de contacto tras la administración
tópica de un medicamento (p. ej., la conjuntivitis alérgica producida
por fenilefrina, que puede encontrarse en muchos colirios).
Otras patologías que podrían tener un origen inmunológico y que
no se encuentran contempladas en esta clasificación son la necrólisis
epidérmica tóxica, el eritema exudativo multiforme, las erupciones
exantemáticas, las dermatitis exfoliativas, la púrpura vasculítica, la
fiebre medicamentosa y el exantema fijo. Este último se caracteriza
por la aparición de placas eritematosas que pueden tomar un color
violáceo, con aparición posterior de lesiones residuales hiperpigmentadas, que generalmente se localizan en los genitales, el área periorificial de la cara y la perianal; reaparece típicamente en las mismas localizaciones tras la reexposición al mismo medicamento o a
uno con el que presente reactividad cruzada. De todos estos cuadros
clínicos citados tan sólo el exantema fijo medicamentoso, como indica su nombre, es producido siempre por un medicamento (fig. 1).
El resto puede tener otras etiologías, por ejemplo, una infección3.
Las reacciones seudoalérgicas o anafilactoides presentan una
sintomatología idéntica a las reacciones alérgicas mediadas por
IgE, pero las primeras son debidas a la liberación inespecífica de
histamina. Son ejemplos de fármacos liberadores inespecíficos
de histamina los contrastes yodados y los opiáceos.
Por otra parte, las reacciones alérgicas se han clasificado asimismo en función del intervalo de tiempo transcurrido entre la última
dosis del medicamento implicado y la aparición de sintomatología.
De esta forma se obtienen tres grupos:
– Reacciones inmediatas. Son aquellas que se producen en la
primera hora. El mecanismo inmunológico implicado está mediado por IgE. Ejemplos claros son la anafilaxia y la urticaria aguda.
Una anamnesis detallada del suceso resulta de máxima utilidad,
siendo ésta la orientadora del estudio alergológico. Esto supone un
problema, porque en numerosas ocasiones los pacientes presentaron la reacción hace varios años, por lo que resulta sumamente difícil recopilar datos lo suficientemente fiables. En ocasiones los pacientes no recuerdan el medicamento implicado, en otras no recuerdan la clínica. En otros casos nunca han presentado reacción
con ningún medicamento, pero son etiquetados falsamente de
alérgicos al realizarles unas pruebas cutáneas que no están indicadas y que no son veraces. Las pruebas alérgicas no son nunca predictivas, es decir, el estudio alergológico sólo debe iniciarse si el
paciente ha sufrido una reacción durante la realización de un tratamiento y si existe sospecha de que el mecanismo implicado sea inmunológico. Es importante señalar que tampoco es necesario realizar un estudio de RAM porque un individuo tenga antecedentes
familiares de ello si él mismo no ha presentado nunca problemas
con ningún fármaco.
En la historia clínica se debe recoger los siguientes datos: a) la
fecha aproximada en la que sucedió la reacción; b) el medicamento implicado; c) la causa por la que el paciente se encontraba en
tratamiento con dicho medicamento; d) si es posible, el tiempo
transcurrido entre la toma de la última dosis utilizada y la aparición
de la reacción; e) la clínica presentada por el paciente; f) el tratamiento utilizado para la remisión de la sintomatología producida
por la reacción al fármaco; g) la evolución de los síntomas, con o
sin tratamiento; h) preguntar sobre el uso previo del medicamento
o de otros pertenecientes a su mismo grupo farmacológico, e i) finalmente, es de sumo interés conocer los medicamentos que el
paciente ha tolerado después de haber sufrido la reacción4,5.
Tests in vivo (pruebas cutáneas)
Los tests cutáneos no siempre son de interés para el estudio de
una RAM. Por ejemplo, la intolerancia a AINE, según las últimas
teorías, es debida a la inhibición de la ciclooxigenasa. Esto produciría una disminución de la síntesis de PGE-2 y un aumento de la
síntesis de cisleucotrienos que serían los causantes de los síntomas.
En este caso, resultaría poco útil el uso de las pruebas cutáneas,
puesto que con ellas no se puede explorar el mecanismo inmunológico implicado.
Las pruebas cutáneas que pueden utilizarse son:
1. Prick e intradermorreacción con lectura inmediata. Un resultado positivo indica la existencia de IgE específica para ese fármaco. Un resultado negativo no descarta el mecanismo inmunológico.
Se pueden producir falsos positivos debido a un efecto irritativo o
histaminoliberador de ciertos medicamentos (figs. 2 y 3).
La intradermorreacción con lectura tardía puede ser útil para el
estudio de reacciones tipo IV, comentadas previamente (fig. 4).
Pueden surgir reacciones graves al realizar las pruebas cutáneas.
Debe informarse al paciente de los riesgos que supone el inicio de
un estudio de reacción adversa medicamentosa y la necesidad de
un control estricto.
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Figura 3 Intradermorreacción en lectura inmediata con corticoides.
Figura 2 Prick-test a betalactámicos.
2. Pruebas epicutáneas o patch-test. Son útiles en el caso de reacciones en las que se sospecha que el mecanismo implicado es de
tipo celular. Muy útil para el estudio de dermatitis y conjuntivitis
de contacto y para algunos casos de exantema fijo medicamentoso
y eritema multiforme (fig. 5).
Determinación de IgE específica
La cuantificación de IgE específica puede realizarse por distintos
métodos (RAST, CAP, entre otros). En general es poco rentable.
Es una técnica cara y poco sensible para el estudio de las RAM.
Esto es debido a que en la mayor parte de los casos se desconocen
los determinantes antigénicos implicados y, en otros, la reacción
está producida por los metabolitos del fármaco, no por el medicamento en sí. Puede resultar útil en algunos casos para las reacciones con antibióticos del grupo de los betalactámicos5.
Figura 4 Intradermorreacción en lectura tardía con corticoides.
Test de provocación
Constituye la prueba de certeza al conseguir la reproducción de
los síntomas tras la administración del fármaco. Esta técnica consiste en la administración de dosis crecientes del medicamento
implicado, siempre bajo estricto control médico. Es necesario disponer de personal entrenado y de material apropiado para la reanimación cardiopulmonar por si se presenta una reacción grave.
La provocación con el posible fármaco causal debe evitarse en
caso de reacciones graves como el síndrome de Stevens-Johnson,
la anafilaxia y la necrólisis epidérmica tóxica5.
Finalmente, una recomendación. Si el paciente no ha sido aún
estudiado por el alergólogo o está pendiente de completar el estudio, pero precisa la administración de algún medicamento, recomendamos evitar de momento el medicamento implicado y los
fármacos pertenecientes a su mismo grupo farmacológico. Por
ejemplo, si un paciente ha presentado una reacción exclusivamente con un antibiótico betalactámico, se podrá utilizar quinolonas,
macrólidos, sulfamidas, etcétera.
En conclusión, aunque las reacciones adversas a medicamentos
son relativamente frecuentes, sólo un pequeño porcentaje son de
causa inmunológica. En su diagnóstico es fundamental una detallada historia clínica. La anamnesis es la orientadora del estudio me-
Figura 5 Prueba epicutánea con finilefrina.
dicamentoso. La prueba de certeza para el diagnóstico es el test de
provocación, que no está exento de riesgos y precisa un adecuado
control médico. Bibliografía
1. Basomba A, Carrillo T, Prieto JL, et al. Alergia a medicamentos. Tratado de
alergología e inmunología clínica. Tomo VII.
2. Johansson SGO, et al. A revised nomenclature for allergy. Allergy 2001:56;
813-24.
3. Canto G. Síntomas y signos causados por medicamentos. Diagnóstico diferencial
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4. Malet A, et al. Alergia a medicamentos. Manual de alergia para atención primaria; p. 273-318.
5. Fernández S, De la Fuente JL, Sánchez I, Liñana JJ, Veleiro B, et al. Reacciones adversas a medicamentos. Guía práctica para residentes en alergología. Temas 6-10.