Asociación de polimorfismos genéticos de TNF-α e IL

R
e v i s i ó n
d e
Te
m a
Asociación de polimorfismos genéticos de
TNF-α e IL-10, citocinas reguladoras de
la respuesta inmune en enfermedades
infecciosas, alérgicas y autoinmunes
Association of genetic polymorphisms of TNF-α and IL-10,
regulatory cytokines of the immune response in infectious,
allergic and autoimmune diseases
Lilian Andrea Casas1,Alberto Gómez Gutiérrez2
A
u t o r
R
e s p o n s a b l e
Alberto Gómez Gutiérrez, Ph.D.
Resumen
El TNF-α y la IL-10 son citocinas reguladoras que intervienen
en los procesos inmunológicos y actúan como mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios, respectivamente. Se ha
demostrado que los niveles de estos mediadores inciden en
la susceptibilidad y en el curso de diferentes enfermedades
infecciosas, alérgicas y autoinmunes.
Se ha reportado un importante número de polimorfismos
en la región promotora del gen correspondiente y algunos
de ellos se han relacionado directamente con los niveles de
expresión y producción de estas citocinas, en particular en los
nucleótidos de las posiciones -308 del gen de TNF-α y -1082,
-819, -592 del gen de IL-10. Varios estudios han demostrado
asociación de estos polimorfismos simples (SNP, single nucleotide polymorphisms) con la susceptibilidad y severidad
de este tipo de enfermedades.
Este artículo de revisión presenta la síntesis de la relación de
estos polimorfismos genéticos con la susceptibilidad y el curso
de las enfermedades infecciosas, alérgicas y autoinmunes.
Abstract
TNF-α and IL-10 are regulatory cytokines that participate in the
immune response acting either as pro-inflammatory or as antiinflammatory mediators, respectively. It has been shown that
the levels of these mediators influence the susceptibility and
the outcome of different infectious, allergic and autoimmune
pathologies. An important number of polymorphisms on the
promoter region of the corresponding gene have been related
with the levels of expression and synthesis of these cytokines,
in particular the polymorphism on positions -308 of TNF-α and
-1082, -819 and -592 of IL-10. Other studies have demonstrated
the association of these single nucleotide polymorphisms
(SNP) with the susceptibility and severity of this type of
diseases. This review presents the synthesis of the relationship
of these genetic polymorphisms with the susceptibility and
evolution of infectious, allergic and autoimmune pathologies.
Keywords: TNF-α , IL-10, polymorphisms, SNP, infection, allergy,
autoimmunity, HLA, MHC.
Palabras clave: TNF-α, IL-10, polimorfismos, SNP, infección,
alergia, autoinmunidad, HLA, complejo mayor de histocompatibilidad.
1 Bacterióloga, joven investigadora, Colciencias, 2007.
2 Microbiólogo, Ph.D. Profesor Titular, Instituto de Genética Humana, Facultad de
Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia
38
A so ciaci ó n Co lomb iana
de
Correspondencia: Carrera 7 Nº 40-62, edificio 32, Instituto de Genética Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia. Teléfono:
320 8320, extensión 2792. agomez@javeriana.edu.co
Fecha de recepción: 23/08/2007; Fecha de aceptación: 10/02/2008
Infec to lo gía
Asociación
de
Introducción
po limo r fismosgené t i cos
de
TNF - α
e
IL-1 0
la muerte celular programada o apoptosis, y también puede
promover el cáncer (4).
Las citocinas son pequeñas moléculas secretadas por células
nucleadas en respuesta a estímulos específicos, las cuales están involucradas en diferentes facetas de la inmunidad. Tienen
una profunda influencia en procesos infecciosos, alérgicos y
autoinmunes. Los niveles de expresión de algunas citocinas,
como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 10 (IL-10) pueden influenciar la progresión de estas enfermedades. Se ha demostrado que diferentes alteraciones
en la región promotora del gen correspondiente a estas citocinas pueden alterar la trascripción y, por consiguiente, la
producción de éstas.
Su gen correspondiente está localizado dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el cromosoma
6, posición 6p21.3, adyacente a los genes de las linfotoxinas
alfa y beta (LT-α y LT-β). Ambos genes están incluidos en el
locus denominado TNF (figura 1) (5). Se han descrito varios
polimorfismos dentro del gen del TNF. Hasta el momento
se han descrito cinco microsatélites con múltiples alelos y, a
partir de ellos, se han conformado diferentes haplotipos (6).
Hay también reportes de los siguientes polimorfismos de
nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphisms) en la
región promotora del gen del TNF-α: -1031 T/C, -863 C/A, -857
C/A, -851 C/T, -419 G/C, -376 G/A, -308 G/A, -238 G/A, y -49 G/A
(7,8). El alelo en la posición -308 (denotado como TNF2) ha sido
el más estudiado y está asociado a una alta transcripción del
gen de TNF-α (9,10). Varios estudios han asociado el genotipo
-308 GA con alta producción de TNF-α en sangre periférica y
también después de estimulación in vitro con lipopolisacáridos (11,12). Otros estudios no han hallado un efecto aparente
de este polimorfismo en la producción de TNF-α (13,14), pero
debe tenerse en cuenta que los individuos que se analizaron
en estos estudios no eran sujetos sanos sino pacientes con
esclerosis múltiple y que hasta el momento no se ha encontrado asociación de esta enfermedad particular con este tipo
de polimorfismos (15).
Factor de necrosis
tumoral
El TNF-α es una citocina proinflamatoria multifuncional secretada predominantemente por monocitos/macrófagos
y células T (1). Fue originalmente identificado como factor
antitumoral en suero de ratones después de inyectarlos con
bacilos inactivos de Mycobacterium bovis (BCG) y endotoxina
(2). El ADNc del TNF-α fue clonado por primera vez en 1984
y se descubrió su estructura y función homóloga a la de la
linfotoxina-α (3). EL TNF-α puede inducir la necrosis celular,
F
i g u r a
1.
Gen del FNT-α dentro del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6
DP
DQ DR
D4B D4A B1
C2
HSP TNF
TNF - α
lt- β
TNFe, d
TNF f
Clase I
Clase III
Clase II
Exon
B
C
A
LT - α
-851,
-857
+691,
+488
+488,
-238,
-308,
-376
TNFa, b
TNF c
Polimorfismo
Dirección de la trascripción
(Modificado a partir de la referencia 5)
V o l . 12 - 1, 2 0 0 8
39
A l b e r t o G ó m e z G u t i é rr e z
Interleucina 10
plo, no hay proliferación de linfocitos T y no hay producción
de citocinas en respuesta al antígeno (19).
La interleucina 10 (IL-10) es una citocina homodimérica que
fue originalmente descrita como ‘factor inhibitorio de citocina’
(CSIF) por su habilidad para inhibir la secreción de citocinas
de las células Th1 (16). Los monocitos son la mayor fuente de
IL-10 y otras células productoras de esta citocina incluyen las
células T (especialmente, las células T CD4+ reguladoras que
expresan también CD25 y FOXP3), las células B y las células
dendríticas. La IL-10 regula la expresión linfocitaria de IL-4,
IL-5 e IFNα.
La expresión de esta citocina tiene efectos inhibitorios y supresores en la función proinflamatoria de las células presentadoras de antígeno (17,18). La IL-10 también inhibe la expresión
de moléculas de membrana como el HLA (human leukocyte
antigen) de clase II, el CD80, el CD86 y el CD23, regulando así
la respuesta inmune. En ausencia de la molécula B7, por ejem-
F
El gen de la IL-10 está localizado en el cromosoma 1, en la
posición 1q31-1q32 (20). Un gran número de grupos han estudiado los polimorfismos del gen IL-10. Hasta el momento se
han reportado en la literatura 49 polimorfismos; de éstos, 46
son polimorfismos de nucleótido único, dos son microsatélites y uno es una pequeña deleción. De éstos, ventiocho son
polimorfismos de la región promotora y 20 no codifican ni
regulan. La figura 2 muestra la localización de los principales
polimorfismos reportados en el gen de la IL-10 (21).
Se ha reportado asociación de los haplotipos configurados por
los alelos en las posiciones -1082, -819 y -592 con los niveles de
expresión de IL-10, en cuanto el haplotipo -1082A/-819T/-592A
está asociado con producción disminuida de IL-10, al compararlo con el haplotipo -1082G/-819C/-592C (22-24).
i g u r a
2.
Gen de la interleucina-10 que muestra sus polimorfismos de nucleótido único y microsatélites
INTERLEUCINA - 10
-3575
-1349
-819
-1082
-592
+19
ATG
IL10.R(CA)N
IL10.G(CA)N
(Modificado a partir de la referencia 21)
40
A so ciaci ó n Co lomb iana
de
Infec to lo gía
+117
Asociación
Asociación de los
polimorfismos de
TNF-α e IL-10 con
enfermedades
infecciosas
La susceptibilidad del huésped al agente microbiano y las
manifestaciones específicas de las enfermedades infecciosas
están influenciadas por factores ambientales y por factores
genéticos. Uno de los principales factores genéticos involucrados en la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas es
el polimorfismo de las regiones promotoras que inciden en la
expresión de citocinas reguladoras de la respuesta inmune.
En la tabla 1 se presenta una síntesis de las asociaciones reportadas entre los polimorfismos de IL-10 y TNF-α y algunas
enfermedades infecciosas.
Hepatitis
La infección por los virus de la hepatitis B y C puede llevar
a un número de portadores asintomáticos a desarrollar
hepatitis agudas o crónicas, cirrosis y carcinoma primario
hepatocelular. Los variables resultados clínicos y patrones
de infección asociados a estos microorganismos están determinados por factores virales, pero también desempeñan
un papel importante los factores genéticos e inmunológicos
del huésped (25,26).
Los estudios de asociación de los polimorfismos del gen IL10 y del gen del TNF-α han sido contradictorios. Se ha asociado el genotipo -1082GG de IL-10 (involucrado en la alta
producción de IL-10) con infección persistente, influenciando
la expresión clínica de la infección por virus de la hepatitis
C (27,28). Paladino y colaboradores establecieron un incremento en la frecuencia del genotipo -1082 GG en pacientes
del sexo femenino que no habían eliminado el virus de la
hepatitis C al compararlo con los controles. Este genotipo
tuvo una mayor frecuencia en mujeres no cirróticas que en
los controles. En pacientes negativos para ARN, la frecuencia de GA fue elevada al compararla con los controles, y se
concluyó que las mujeres portadoras del genotipo GG tienen una mayor producción de IL-10 y estos altos niveles en
estos individuos están asociados con un gran riesgo de una
ineficiente resolución de la infección por virus de la hepatitis
C, así como con el desarrollo de una infección crónica con
bajo riesgo de progresión a cirrosis en mujeres (29).
de
po limo r fismosgené t i cos
de
TNF - α
e
IL-1 0
Knapp observó que el genotipo -1082 AA y los haplotipos homocigotos ATA/ATA y ACC/ACC eran más frecuentes entre los
pacientes con resolución rápida (27). Kusumoto no encontró
asociación de los polimorfismos de IL-10 o del polimorfismo
de TNF-α con alteraciones en la resolución de la infección por
virus de la hepatitis C o niveles de alanino-aminotransferasa
(ALT), pero sí asoció el polimorfismo -308 del TNF-α con la fibrosis hepática (30). En pacientes rusos con virus de la hepatitis
C se encontró asociación del polimorfismo de TNF -308 (31).
En Japón no observaron diferencias significativas de pacientes
con virus de la hepatitis C y el polimorfismo -308 de TNF-α
(32).Se encontró asociación de los polimorfismos -863C/-308G
con persistencia viral de virus de la hepatitis C en individuos
negros al compararlos con individuos blancos (33).
Lio y colaboradores observaron que, al evaluar los genotipos
combinados de TNF-α y de IL-10, se revelaba un incremento significativo del “genotipo antiinflamatorio” (-863CC baja
producción de TNF/-1082GG alta producción de IL-10) en un
grupo con infección reducida de virus de la hepatitis C comparado con pacientes con infección persistente (34). Varios
autores han reportado resultados negativos en la asociación
de los polimorfismos de IL-10 en pacientes con el virus de la
hepatitis B al compararlos con controles no infectados. Sin
embargo, se han observado diferencias significativas de los
genotipos -819TT y -592AA en pacientes con hepatitis crónica al compararlos con pacientes portadores de virus de la
hepatitis B, por lo cual se concluyó que estos polimorfismos
no están asociados con la susceptibilidad a la infección, pero
sí con la progresión de la enfermedad (35-37).
Tseng y colaboradores analizaron los polimorfismos de IL-10 en
pacientes portadores de virus de la hepatitis B con carcinoma
hepatocelular, y encontraron que el genotipo -592 CC de IL10 se asociaba con gran riesgo de carcinoma hepatocelular
comparado con los genotipos -592 AC y AA de IL-10, lo cual
demostraba que este genotipo puede afectar el resultado de
la infección crónica del virus de la hepatitis B (38).
El genotipo -308 GG de TNF-α se ha asociado con un gran
riesgo de hepatitis B crónica, con lo que se concluye que este polimorfismo desempeña un importante papel como un
factor genético del hospedero en la progresión de la enfermedad (35,39-42).
Tuberculosis
La tuberculosis es uno de los mayores problemas de salud
pública en el mundo. Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis, su agente causal, aunque se prevee que sólo el 10%
de los infectados van a progresar a una tuberculosis activa.
V o l . 12 - 1, 2 0 0 8
41
A l b e r t o G ó m e z G u t i é rr e z
Los factores genéticos son determinantes importantes de la
susceptibilidad a la tuberculosis (43).
Sin embargo, los estudios de susceptibilidad genética a la
enfermedad han sido contradictorios, en lo que respecta a
los genes de citocinas. El polimorfismo -308 de TNF-α no se
ha encontrado asociado con susceptibilidad a la tuberculosis (44-48). Correa y colaboradores encontraron asociación
del genotipo GG de -308 de TNF-α con tuberculosis y concluyeron que el genotipo AA era un factor protector contra
tuberculosis (49,50), mientras que otros autores observaron un incremento de AA -308 de TNF-α en tuberculosis
pulmonar y en tuberculosis crónica al compararlos con los
controles (51,52).
Selvaraj y colaboradores analizaron el polimorfismo -308 de
TNF- combinado con los haplotipos de HLA y observaron
asociación del HLA-B17 y -308 A en pacientes con recaída
bacteriológica, lo cual sugiere que el TNF-α no está asociado
con la susceptibilidad de tuberculosis pulmonar, pero que, en
combinación de HLA-B17, está asociado como factor protector
contra la infección, o bien, con el incremento de la susceptibilidad de una recaída bacteriológica (48).
Varios estudios han observado asociación del genotipo
-1082 GG de IL-10 en pacientes con tuberculosis pulmonar comparados con los controles (51,53) y el genotipo
-1082 AA en pacientes con tuberculosis pleural (46). Shin
y colaboradores analizaron los tres polimorfismos de IL-10
y encontraron una significativa asociación del polimorfismo -592 A con la disminución de las manifestaciones de
tuberculosis. La frecuencia del genotipo -592 C fue mayor
en controles normales que en los pacientes con infección
de tuberculosis (54).
Lepra
La lepra es una infección micobacteriana crónica causada por
Mycobacterium leprae, caracterizada por un largo periodo de
incubación (55). La susceptibilidad del huésped a las manifestaciones específicas de la enfermedad, en particular a los
fenotipos grave o leve (paucibacilar), están influenciadas por
factores ambientales y genéticos (56).
El polimorfismo -308 de TNF-α demostró asociación con el
incremento de la susceptibilidad a la lepra lepromatosa pero no a la tuberculoide (57,58). En Brasil, un estudio del mismo alelo de TNF-α mostró protección contra la lepra (59).
Fitness y colaboradores no encontraron asociación de este
polimorfismo en pacientes con lepra al compararlos con los
controles (60).
42
A so ciaci ó n Co lomb iana
de
Los grupos brasileños han demostrado que el haplotipo
-1082A/-819C/-592C de IL-10 se asocia con resistencia a la
lepra y el haplotipo -1082A/-819T/-592A con el riesgo de desarrollar una forma grave de lepra, lo que indica que estos
polimorfismos están involucrados en el resultado de la enfermedad (59,61,62).
Paludismo
El paludismo, o malaria, causado por el parásito Plasmodium
falciparum, es una causa significativa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. Los individuos que viven en áreas
endémicas experimentan una infección subclínica persistente,
pero sólo una minoría desarrolla la forma grave de la enfermedad. Esta variación depende de componentes genéticos
del huésped y del patógeno (63).
En estudios clínicos se ha demostrado correlación de niveles altos de TNF-α con el paludismo cerebral y de niveles
bajos de IL-10 con el paludismo anémico grave (64). Los estudios de asociación de los polimorfismos de IL-10 y TNF-α
han sido contradictorios. El polimorfismo -308 de TNF-α se
ha asociado con paludismo leve, lo que sugiere que tiene
un efecto moderador de la enfermedad (65,66). Aidoo y
colaboradores encontraron asociación del polimorfismo
-308 de TNF-α en niños con paludismo y presentaban
una asociación significativa de este polimorfismo con alta
parasitemia de P. falciparum (67). También se ha asociado
a los portadores -308 A con reinfección con el parásito P.
falciparum (68). Por el contrario, Upperman y Ubalee no
encontraron asociación significativa de este polimorfismo
con el paludismo (69,70).
En varios estudios se ha encontrado asociación de los polimorfismos de IL-10 en pacientes con paludismo (69,71). Wilson y colaboradores encontraron asociación del haplotipo
-1082G/-592C como protector de paludismo cerebral en
niños gambianos (72). Por el contrario, Ohashi no encontró
asociación del polimorfismo -1082 con paludismo grave en
Tailandia (73).
Leishmaniasis
La leishmaniasis humana es causada por un protozoario del
género Leishmania. Se caracteriza por presentar una gran
variedad de fenotipos, como infección asintomática, enfermedad cutánea, enfermedad mucocutánea o enfermedad
visceral. Este complejo heterogéneo de la interacción huésped-parásito está determinado por la genética del parásito,
Infec to lo gía
Asociación
por los antecedentes genéticos del huésped y por su respuesta inmune (74).
No se encuentran en la literatura estudios de los polimorfismos
de IL-10 asociados a leishmaniasis, pero en varios estudios se
han encontrado altos niveles de IL-10 en pacientes con leishmaniasis cutánea (75,76) y bajos niveles de IL-10 en pacientes
con leishmaniasis mucocutánea (77).
Los estudios sobre el polimorfismo -308 del TNF-α han sido
contradictorios. No se ha encontrado asociación de este polimorfismo con leishmaniasis cutánea (78). Los pacientes con
leishmaniasis visceral de Brasil han presentado asociación con
este polimorfismo y, por el contrario, los pacientes de Túnez
con leishmaniasis visceral no presentan asociación significativa (79,80). Cabrera y colaboradores encontraron asociación
de este polimorfismo en pacientes con leishmaniasis mucocutánea (81).
Enfermedad de Chagas
La enfermedad de Chagas, causada por el protozoario intracelular Trypanosoma cruzi, afecta principalmente a los habitantes de Centroamérica y Suramérica (82). La mayoría de los
humanos infectados por este parásito sobreviven a la fase
aguda inicial, pero algunos desarrollan enfermedad crónica,
lo cual indica que la respuesta generada en estos individuos
no es capaz de controlar la infección, permite la supervivencia
del parásito en los tejidos y da lugar al desarrollo de lesiones
focales inflamatorias, características de la fase crónica de la
enfermedad (83,84).
En la literatura no se encuentran estudios de los polimorfismos de nucleótido único de IL-10 en pacientes con enfermedad de Chagas, pero sí se han correlacionado los niveles de IL-10 con esta enfermedad y se encuentran niveles
elevados de esta citocina en pacientes con enfermedad
cardiaca comparados con los controles sanos (85-87). Moreno y colaboradores encontraron, por su parte, asociación
de los microsatélites de IL-10 en pacientes con enfermedad
de Chagas y concluyeron que éstos pueden conferir susceptibilidad a la enfermedad (88). Courtin y colaboradores
analizaron el polimorfismo -592 de IL-10 en pacientes con
tripanosomiasis africana que demostraban riesgo bajo para
la enfermedad, lo cual sugiere la posibilidad que tenga un
efecto protector (89).
de
po limo r fismosgené t i cos
de
TNF - α
e
IL-1 0
La presencia del alelo TNF2 se ha asociado con el desarrollo
de cardiomiopatía chagásica crónica en pacientes mexicanos
y con la reducción de la supervivencia de pacientes brasileños
con cardiomiopatía chagásica (94,95), pero no en pacientes
del Perú y del mismo Brasil (96,97).
Asociación de los
polimorfismos de
TNF-α e IL-10 con
enfermedades alérgicas
Las enfermedades alérgicas son de gran importancia clínica y,
hasta el presente, pobremente comprendidas desde el punto
de vista molecular y genético. El asma y la dermatitis atópica
constituyen las enfermedades alérgicas más predominantes
y estudiadas (98).
Varios estudios han reportado asociación del haplotipo ATA
de IL-10 con enfermedades alérgicas como el asma (99,100)
y la dermatitis atópica (101,102). Este haplotipo y el alelo -592
A de IL-10 también se asociaron con niveles elevados de IgE
en suero y con un recuento alto de eosinófilos en pacientes
asmáticos (100,101,103,104).
Algunos estudios han encontrado evidencia de asociación del
polimorfismo -308 de TNF-α y el asma (105-107). Sin embargo,
otros estudios han observado asociación de este polimorfismo
en niños asmáticos con hipersensibilidad bronquial, pero no
en niños asmáticos sin hipersensibilidad (108,109). En cuanto
a la dermatitis atópica, no se ha encontrado asociación con
este polimorfismo (110,111).
En la tabla 2 se presenta de manera resumida las diferentes
asociaciones de los polimorfismos de IL-10 y TNF-α con estas
dos enfermedades alérgicas.
En varios estudios se han observado altos niveles de TNF-α
en plasma de pacientes con cardiomiopatía grave, lo cual
sugiere que las anormalidades del equilibrio de la citocina
TNF-α pueden participar en la evolución de la patogénesis
de enfermedad de Chagas crónica (90-93).
V o l . 12 - 1, 2 0 0 8
43
A l b e r t o G ó m e z G u t i é rr e z
Ta
b l a
1.
Asociación de los polimorfismos de IL-10 y FNT-α en enfermedades infecciosas
Enfermedad
Polimorfismos
Asociación
Genotipo, alelo
o haplotipo
Población
Ref.
GG
Argentina
29
AA
Reino Unido
27
AA
Japón
30
GG
Estados Unidos
33
TT, AA
Corea
35
CC
Taiwan
38
GG
Corea
35
Hepatitis
-1082 IL-10
-1082 IL-10
-308 FNT-α
-308 FNT-α
-819, -592 IL-10
-592 IL-10
-308 FNT-α
Sí (ineficiente resolución
de la infección por HCV)
Sí (fibrosis hepática por HCV)
Sí (fibrosis hepática por HCV)
Sí (persistencia viral por HCV)
Sí (progresión de la enfermedad por HBV)
Sí (riesgo de carcinoma
hepatocelular por HBV)
Sí (progresión de la enfermedad por HBV)
Tuberculosis
-308 FNT-α
Sí (protección)
AA
Colombia
49
-308 FNT-α
-
Tailandia
44, 46
A
Colombia
48
-1082 IL-10
No
Sí (combinado con HLAB17 es factor protector)
Sí (tuberculosis pulmonar)
GG
India
53
-1082 IL-10
Sí (tuberculosis pleural)
AA
Turquía
46
-308 FNT-α
Colombia
LEPRA
-308 FNT-α
Sí (lepra lepromatosa)
A
Brasil
57
-308 FNT-α
-1082, -819,
-592 IL-10
-1082, -819,
-592 IL-10
Sí (protección)
A
Brasil
59
Sí (resistencia)
ACC
India
61
Sí (forma grave de lepra)
ATA
India
61
-308 FNT-α
Sí (paludismo leve)
A
África
65
Paludismo
-308 FNT-α
Sí (reinfección)
A
África
68
-1082, -592 IL-10
Sí (protección)
G, C
África
72
-1082 IL-10
Sí (paludismo grave)
A
Tailandia
73
-308 FNT-α
Sí (leishmaniasis visceral)
Sí (Leishmaniasis
mucocutánea)
A
Brasil
79
A
Venezuela
81
-308 FNT-α
Sí
AA
México
94
-308 FNT-α
No
-
Brasil
95
Leishmaniasis
-308 FNT-α
Chagas
HCV: virus de la hepatitis C; HBV: virus de la hepatitis B
44
A so ciaci ó n Co lomb iana
de
Infec to lo gía
Asociación
Ta
de
po limo r fismosgené t i cos
de
TNF - α
e
IL-1 0
2.
b l a
Asociación de los polimorfismos de IL-10 y FNT-α en enfermedades alérgicas
Enfermedad
Polimorfismos
Asociación
Genotipo, alelo
o haplotipo
Población
Ref.
-1082, -819, -592 IL-10
Sí
ATA
Norte de India
99
-308 FNT-α
Sí
A
-308 FNT-α
Sí (hipersensibilidad bronquial)
A
Corea
108
-1082, -819, -592 IL-10
Sí
ATA
Corea
101
Asma
Estados Unidos 106
Dermatitis atópica
Asociación de los
polimorfismos de
TNF-α e IL-10 con
enfermedades
autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes están influenciadas por diferentes mecanismos inmunológicos. A través de los años
se han hecho múltiples estudios para su comprensión y se
han encontrado asociaciones genéticas que pueden contribuir a la susceptibilidad o progresión de la enfermedad, tal
y como sucede con los genes de las citocinas reguladoras
IL-10 y TNF-α.
En la tabla 3 se presenta de manera resumida la asociación de
los diferentes polimorfismos de IL-10 y de TNF-α con algunas
enfermedades autoinmunes.
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante de etiología desconocida, caracterizada por
daño multifocal del sistema nervioso central, causado presumiblemente por procesos autoinmunes que conducen a
la desmielinización, a la destrucción de oligodendrocitos y a
la lesión axonal (112). Las influencias genéticas y ambientales
pueden modular la susceptibilidad a la esclerosis múltiple
(113). Los componentes inflamatorios y antiinflamatorios,
como el TNF-α y la IL-10, son genes candidatos para fundamentar desde el punto de vista molecular el desarrollo de
la enfermedad.
Varios investigadores han buscado la influencia de los polimorfismos de estos genes en la susceptibilidad a la esclerosis
múltiple, pero no han encontrado asociación significativa. Por
ejemplo, Forte y colaboradores no encontraron asociación con
los polimorfismos -1082 de IL-10 y -308 de TNF-α (114). En otros
estudios en la población europea no se encontró correlación
entre el polimorfismo -1082 A de IL-10 y la enfermedad (115),
pero pacientes con baja expresión de este alelo mostraron
tendencia hacia un peor resultado clínico (116). En población
caucásica, no hubo asociación de ningún polimorfismo de
IL-10 con la susceptibilidad a esclerosis múltiple o con el resultado de la enfermedad (117,118). Se reportaron resultados
similares del polimorfismo -308 A de TNF-α y la progresión
de la enfermedad (15,119,120).
Lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico es un trastorno inflamatorio
crónico multisistémico que afecta predominantemente a las
mujeres, caracterizado por daño vascular y la presencia de
cierto grupo de anticuerpos circulantes (121). Se han estudiado determinados genes que influyen en la susceptibilidad
al lupus eritematoso sistémico, entre ellos los polimorfismos
de TNF-α y la IL-10.
V o l . 12 - 1, 2 0 0 8
45
A l b e r t o G ó m e z G u t i é rr e z
Suárez y colaboradores analizaron la distribución de los niveles
transcritos de IL-10 y TNF-α según los genotipos del promotor en
individuos sanos y pacientes, y encontraron que los pacientes
con lupus eritematoso discoide presentaban alta producción
de IL-10 y baja producción de TNF-α con genotipos -1082GG
IL-10 y -308GG TNF-α. En el lupus eritematoso sistémico encontraron alta producción de TNF-α independientemente de
la producción de IL-10, por lo cual concluyeron que los altos
niveles de TNF-α pueden ser un factor de riesgo para esta
enfermdad, mientras que combinados los genotipos de IL-10
y TNF-α se encuentra una asociación con la susceptibilidad a
lupus eritematoso discoide (122).
En otros estudios se ha reportado asociación de los polimorfismos -1082 GG y -592CC del gen IL-10 con lupus eritematoso sistémico, ya que ellos están involucrados con la alta
producción de IL-10 (123,124). Lee y colaboradores realizaron
un estudio de metanálisis del polimorfismo -308 del TNF-α,
analizaron 21 reportes y encontraron que este polimorfismo
puede conferir susceptibilidad al lupus eritematoso sistémico
en población europea, pero no en población asiática o africana
(125). Tampoco se encontraron diferencias significativas de este
polimorfismo en la población mexicana, aunque se encontró
asociación del polimorfismo -238 de TNF-α (126). En Colombia,
el polimorfismo -308 de TNF-α mostró asociación con lupus
eritematoso sistémico en un número importante de pacientes (49,50). En pacientes con lupus eritematoso sistémico se
encontró que el polimorfismo -308 de TNF-α aumentaba el
riesgo de involucrar el sistema nervioso central y aumentaba
la frecuencia de los anticuerpos anti-La (127).
En varios estudios se ha demostrado asociación entre el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II y el lupus
eritematoso sistémico, y la asociación más frecuentemente
reportada en población blanca es con HLA-DR3 (128). Se ha
demostrado que la asociación con el polimorfismo -308 de
TNF-α es independiente de HLA-DR3 (129,130).
Artritis reumatoidea
La artritis reumatoidea es un trastorno autoinmune sistémico, crónico e inflamatorio, caracterizado por inflamación
simétrica de las articulaciones sinoviales, el cual lleva a una
erosión progresiva del hueso y el cartílago (131). Hay reportes contradictorios sobre la asociación de los polimorfismos
de IL-10 con artritis reumatoidea y éstos pueden ser un marcador independiente de susceptibilidad y gravedad de esta
enfermedad autoinmune.
En la población inglesa se encontraron diferencias significativas del alelo A del polimorfismo -1082 de IL-10 entre pacientes
con artritis reumatoidea juvenil y controles, lo que sugiere
46
A so ciaci ó n Co lomb iana
de
que este polimorfismo puede participar en la patogénesis
de la enfermedad (132). Otro grupo reveló una significativa
asociación del haplotipo ATA (-1082A/-819T/-592A) del gen
IL-10 y lo correlacionó con la baja producción de IL-10 bajo
estimulación in vitro con lipopolisacáridos (23).
Padyukov y colaboradores encontraron asociación de este polimorfismo en mujeres con artritis, a diferencia de los hombres
que presentaron la misma frecuencia que la población sana
(133). Otros autores no encontraron asociación con los polimorfismos de IL-10 lo cual indica que éste no sería un factor
de riesgo de la enfermedad (134-139). Lo contrario sucede con
el polimorfismo -308A de TNF-α en el cual se ha encontrado
una asociación independiente del HLA-DR al compararlo con
los controles (50,135,140,141). Ozen y colaboradores encontraron asociación de este polimorfismo de TNF-α en el grupo de
Turquía, pero no hubo asociación en los pacientes checos, lo
que sugiere que este polimorfismo puede operar de manera
variable en la definición del desarrollo de la enfermedad en
poblaciones diferentes (142).
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus se ha clasificado en dos tipos: tipo I y
tipo II. Se cree que la diabetes mellitus tipo I es resultado de
una eliminación selectiva de células pancreáticas β causada
por una reacción autoinmune inflamatoria progresiva. Se han
reportado factores genéticos y ambientales que pueden ser
responsables de la autoinmunidad (143,144). La diabetes mellitus tipo II es la forma más común de diabetes y la resistencia
a la insulina es su principal causa (145).
No se han observado diferencias significativas entre los polimorfismos de IL-10 y pacientes con diabetes tipo I (146,147).
Se reportaron resultados similares en diabetes tipo II, aunque
se encontró asociación del haplotipo ATA con el riesgo a la
obesidad y la resistencia a la insulina (148,149). Ide y colaboradores encontraron mayor frecuencia del haplotipo ATA en
pacientes japoneses con diabetes del adulto que en pacientes
menores de 18 años, lo cual sugiere que estos polimorfismos
estarían asociados con el comienzo tardío de la diabetes tipo
I en el Japón (150).
Se ha encontrado asociación del polimorfismo -308 de TNF-α
en pacientes con diabetes tipo I (151,152). Das y colaboradores asociaron los niveles basales de TNF-α de pacientes con
diabetes tipo I y el polimorfismo -308A, y concluyeron que
el TNF-α puede llevar a incrementar la susceptibilidad de la
diabetes tipo I (11). Lo contrario sucede con los pacientes con
diabetes tipo II, que no presentan diferencias significativas con
los controles (153,154). El genotipo GG también presentó asociación con obesidad y resistencia a la insulina (152).
Infec to lo gía
Asociación
Espondilitis anquilosante
La espondilitis anquilosante es una enfermedad reumática
inflamatoria que afecta el esqueleto axial. Esta forma extrema lleva a una fusión e inflexibilidad de la columna vertebral
y causa dolor en la espalda característico por la inflamación
(155). Se ha pensado que hay un componente autoinmune
en la patogénesis de la enfermedad, ya que se el antígeno
HLA-B27 está fuertemente asociado con espondilitis anquilosante (156).
En varios estudios no se ha encontrado asociación del polimorfismo de TNF-α en la espondilitis anquilosante (157,158).
La frecuencia alélica fue significativamente baja comparando con los controles, pero no fue diferente comparándolos
con los controles positivos para HLA-B27 (159). Rudwaleit y
colaboradores analizaron la producción de TNF en células T
en pacientes con HLA-B27 y el polimorfismo -308 de TNF-α,
y encontraron una baja producción de TNF-α y una diferencia significativa del genotipo GG del polimorfismo -308, lo
cual sugiere que aquellos individuos positivos para HLA-B27
con el genotipo -308 AA y alta producción de TNF-α podrían
corresponder a un haplotipo protector para la espodilitis anquilosante (160). En otro estudio interétnico en la población
alemana e inglesa sobre el polimorfismo de TNF-α asoció la
enfermedad al genotipo -308 GG en la población alemana, lo
que coincide con otros estudios en esta población (161); sin
embargo, no encontraron asociación en la población inglesa,
por lo que concluyen que este polimorfismo no está directamente involucrado en la enfermedad (162). Recientemente se encontraron diferencias significativas del polimorfismo
-850 C/T de TNF-α entre pacientes negativos para HLA-B27
con espondilitis anquilosante y en controles sanos, lo que
reconfirma el resultado y demuestra que la asociación en la
susceptibilidad a espondilitis anquilosante puede ser independiente de HLA-B27 (163).
No se encuentra suficiente literatura sobre la asociación de los
polimorfismos de IL-10 con espondilitis anquilosante. Goedencke y colaboradores estudiaron los tres polimorfismos de IL-10
en pacientes con espondilitis anquilosante y no encontraron
asociación de los polimorfismos o haplotipos de IL-10 con la
susceptibilidad a esta enfermedad, por lo cual concluyeron
que estos polimorfismos no tienen efectos significantes en
la susceptibilidad (164).
Psoriasis
La psoriasis es una enfermedad autoinmune de la piel similar
a otras enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoidea, esclerosis múltiple y diabetes juvenil (165). Se cree que
la psoriasis es una enfermedad multigénica, cuya expresión
de
po limo r fismosgené t i cos
de
TNF - α
e
IL-1 0
depende particularmente de factores externos (166). Los recientes reportes de asociación del polimorfismo -308 de TNF-α
con esta enfermedad han sido contradictorios. Li y colaboradores realizaron estudio de metanálisis con 997 casos de
psoriasis y 943 controles, y encontraron que los genotipos AA
y GA de -308 de TNF-α reducen significativamente el riesgo
de psoriasis comparado con el genotipo GG, lo cual sugiere
que éste puede ser usado como marcador para la predicción del riesgo de esta enfermedad (167). Otros autores no
encontraron diferencias significativas entre el polimorfismo
-308 con psoriasis (168-171).
Se reportaron resultados similares sobre los polimorfismos de
IL-10, en donde no se encontraron asociaciones significativas
con psoriasis (172,173). Kingo y colaboradores observaron que
el haplotipo ACC de IL-10 está asociado con la baja actividad
de la enfermedad y el haplotipo ATA está asociado con la
erupción persistente. El haplotipo ACC está asociado con la
alta producción de IL-10 y el haplotipo ATA está relacionado
con baja producción de IL-10, por lo cual concluyeron que estas diferencias en la secreción de IL-10 determinarían el curso
clínico de la psoriasis (174).
Discusión y
conclusiones
La regulación de la respuesta inmune es determinante en la
evolución hacia la enfermedad. En el caso de las enfermedades autoinmunes y alérgicas, una baja expresión de elementos
reguladores, como la IL-10, puede incidir en la gravedad de la
enfermedad. Por el contrario, en las enfermedades infecciosas,
la expresión exagerada de citocinas reguladoras, como la IL-10,
puede determinar la persistencia del microbio en el organismo,
puesto que la respuesta inmune no se desarrolla convenientemente. El delicado balance entre citocinas proinflamatorias
(como TNF-α) y citocinas antiinflamatorias (como IL-10) se configura, en estos términos, como un importante eje molecular
de la homeostasis de la inmunidad (64,92,175,176).
El estudio de la asociación de los polimorfismos genéticos que
inciden en los niveles de expresión de las citocinas reguladoras permite concluir que diferentes alelos inciden de manera
específica en el desarrollo de la enfermedad (11,23,122,160).
Los resultados diferentes, y a veces contradictorios, de los
estudios genéticos en diferentes enfermedades se pueden
atribuir a las diferencias de diseño del estudio y al tamaño de
la muestra. La selección de un grupo de control apropiado es
crítica para la valoración de la frecuencia alélica de la población,
ya que se ha reportado que la frecuencia de estos polimorfismos varía en diferentes grupos étnicos (177-180).
V o l . 12 - 1, 2 0 0 8
47
A l b e r t o G ó m e z G u t i é rr e z
Otro factor importante en la susceptibilidad genética a la
enfermedad inmunológica es el desequilibrio de ligamento
con otros genes involucrados en la respuesta inmune, ya que
algunos alelos de genes diferentes no se asocian siempre al
azar en los gametos. Este desequilibrio de ligamiento se observa especialmente en el seno del complejo mayor de histocompatibilidad y, en particular, entre el TNF y el HLA. Por
otra parte, estos desequilibrios de ligamiento pueden estar
representados en combinaciones diferentes en diferentes
grupos étnicos en diferentes áreas geográficas (181).
Ta
En términos generales, la identificación de polimorfismos
en las regiones promotoras o de codificación de muchas
citocinas y la demostración de que estos polimorfismos se
asocian con los niveles de producción de las mismas, han
generado una gran cantidad de reportes sobre la asociación de estos polimorfismos con diferentes enfermedades.
En la gran mayoría de los casos, los resultados no han sido
suficientemente concluyentes y las asociaciones, aunque
significativas, no son fuertes y en muchos casos son, como
decíamos, contradictorias. Como es frecuente en los estudios
b l a
3.
Asociación de los polimorfismos de IL-10 y TNF-α en enfermedades autoinmunes
Enfermedad
Polimorfismos
Asociación
Genotipo, alelo
o haplotipo
-1082 IL-10
No
-
Argentina
114
-308 FNT-α
No
-
Irán
15
-1082 IL-10
Sí
GG
España
122
-592 IL-10
Sí
CC
China
124
-308 FNT-α
Sí (lupus eritematoso sistémico)
AA
Colombia
50
-308 FNT-α
Sí (lupus eritematoso discoide)
GG
España
122
Población Ref.
Esclerosis
múltiple
Lupus
eritematoso
Artritis
reumatoidea
- 1082 IL-10
Sí
A
Reino Unido
132
-1082, -819, -592 IL-10
Sí
ATA
Reino Unido
23
-1082, -819, -592 IL-10
No
-
Polonia
134
-308 FNT-α
Sí
A
México
140
-1082, -819, -592 IL-10
No
Diabetes mellitus
-1082, -819, -592 IL-10 Sí (obesidad y resistencia a insulina)
-
Francia
146
ATA
Italia
148
-308 FNT-α
Sí (diabetes mellitus tipo I)
A
Norte de India
11
-308 FNT-α
No (diabetes mellitus tipo II)
-
Japón
153
-308 FNT-α
Sí (obesidad y resistencia a insulina)
GG
Chile
152
-308 FNT-α
Sí (protección)
AA
Alemania
160
-308 FNT-α
Sí (susceptibilidad)
GG
Alemania
162
-308 FNT-α
No
-
Reino Unido
162
-308 FNT-α
No
-
España
158
-1082, -819, -592 IL-10
No
-
Reino Unido
164
-308 FNT-α
Sí (reduce riesgo de psoriasis)
AA
Metanálisis
167
Espondilitis
anquilosante
Psoriasis
48
-308 FNT-α
No
-
Polonia
168
-1082, -819, -592 IL-10
Sí (erupción persistente)
ATA
Estonia
174
A so ciaci ó n Co lomb iana
de
Infec to lo gía
Asociación
de asociación genética en enfermedades multifactoriales, como las descritas en esta revisión, muchas veces se adolece,
además de reducidos tamaños de muestra, de otro tipo de
problemas, como la heterogeneidad genética, la epistaxis, la
estratificación de la muestra, la selección de casos y controles
o las variaciones étnicas.
Sin embargo, en el caso de las enfermedades infecciosas,
los polimorfismos de los genes de citocinas, tales como el
TNF-α y la IL-10, determinan en algunos casos de manera
clara la gravedad de la infección. En particular, en el caso
de la enfermedad de Chagas, la existencia de un polimorfismo determinado puede significar o no la progresión a
la fase crónica y a una cardiomiopatía que comprometerá
la vida del enfermo (95). Otro ejemplo es la hepatitis B, en
la cual se ha observado que determinados alelos pueden
condicionar la gravedad de la enfermedad y conllevar al
desarrollo de un carcinoma hepatocelular (38). En ambos
casos, aunque el polimorfismo puede o no ser relevante
en la adquisición de la infección, se ha encontrado que son
determinantes en la progresión a estados críticos entre los
individuos infectados.
En la artritis reumatoidea, se ha observado que en modelos
animales carentes de una proteína reguladora de la transcripción, como la tristetrapolina (TTP), se puede desencadenar
una expresión exagerada de TNF-α con componentes inflamatorios locales y sistémicos similares a la artritis reumatoidea,
fenómeno aún no comprobado en humanos. Estos hallazgos,
junto con los relativos a los polimorfismos de la región promotora que inciden en los niveles de esta citocina, podrían
llevar a postular que una regulación postranscripcional de la
síntesis de TNF-α podría ser de utilidad terapéutica en la artritis reumatoidea, como lo sugirieron recientemente Cañas
e Iglesias (182).
El hallazgo de polimorfismos asociados claramente a una
enfermedad en una población determinada puede sustentar
aproximaciones terapéuticas específicas esencialmente basadas en terapias de reemplazo, pero principalmente, servirá en
la determinación del grado de susceptibilidad que presenta
un individuo perteneciente a una familia con antecedentes de
enfermedades de tipo alérgico o autoinmune de desarrollar
el mismo tipo de enfermedad.
En estos términos, cuando se encuentra un antecedente familiar de enfermedad infecciosa, alérgica o autoinmune, se
podría pensar en una tipificación del haplotipo involucrado,
como se hace ya con otras enfermedades genéticas o con las
enfermedades tumorales como el cáncer de seno, las cuales
tienen hoy en día definidos marcadores genéticos específicos
en diferentes poblaciones.
de
po limo r fismosgené t i cos
de
TNF - α
e
IL-1 0
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