La Genética del Receptor de hormona estimulante de la tiroides: Historia y Relevancia Terry F. Davies, Xiaoming Yin, Rauf Latif Introducción El receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSHR) expresada en la membrana plasmática de las células epiteliales de la tiroides, es esencial para la regulación del crecimiento y la función tiroidea, sin embargo, se expresa también en una variedad de otros tejidos, incluyendo los adipocitos y células óseas. El TSHR es el autoantígeno mas importante en el hipertiroidismo autoinmune de la enfermedad de Graves (GD) en donde las células T y los autoanticuerpos están dirigidas al antígeno TSHR. El TSHR fue clonado en 1989 (4-7) y se encontró que una secuencia de 764 aminoácidos con un gran ectodominio glicosilado de 395 residuos codificado por 9 exones. Los restantes 349 residuos, codificados por el exón 10 siendo este el mas largo, constituido por un dominio de sietetransmembrana (TMD) y una cola intracitoplasmatica. El TSHR expresado sufre dos grandes cambios postraduccionales en la superficie celular, una escisión intramolecular covalentemente entre las subunidades a y b, y formación de formas dímericas / multimérica. A través de una serie de secuencia / estructura alineadas, los investigadores modelaron primero el dominio rico en Leucina, el dominio de escisión (CD) y el TMD de la TSHR, Recientemente, la estructura cristalina de la TSHR ectodominio en el complejo con un anticuerpo TSHR región Fab ha sido determinada. La activación del receptor implica la unión de la hormona afín al ectodominio grande de la TSHR, probable seguida por las interacciones entre los receptores de TMD y las proteínas G. Esto conduce a la iniciación de múltiples vías de señalización y tiroides síntesis y secreción de hormona así como proliferación celular y la supervivencia celular. El gen para TSHR en el cromosoma 14q31 se ha demostrado que es variante en un número de trastornos humanos y también ha sido asociado exclusivamente con GD y no la tiroiditis de Hashimoto (TH) y es el tema de este breve repaso. Genética TSHR El sello distintivo de la GD es la generación de TSHR estimulante de autoanticuerpos y la presencia de células T reactivas al antígeno de TSHR. Por lo tanto, el gen TSHR, en el cromosoma 14q31, a sido durante mucho tiempo considerado como un gen de susceptibilidad probable específica de la enfermedad. Los estudios realizados en este laboratorio, y las de otros, utilizando marcadores de microsatélites eran incapaces de demostrar de modo directo vínculo significativo o de la asociación del gen TSHR con GD, u obtenido los datos mediocres o contradictorias, Estudios de asociación con tres tipos comunes de TSHR exonico y no sinónimo SNPs (en el espacio extracelular y el dominio intracelular del receptor) también eran incompatibles. Sin embargo, en dos estudios de ligamiento, se describe un GD-específica cromosoma 14 locus de * 25 cm, designado GD-1, en el centro de los cuales era el TSHR (entre los marcadores D14S258 y D14S1054). GD-1 estaba vinculado constantemente con GD y no con HT (31). Posteriormente, el estudio de los polimorfismos intronicos ha sido entretenido ya que ahora sabemos que el ADN intronico puede ser responsable para la regulación de los pequeños ARN así como proporcionar diferentes sitios de inicio para mensajero alternativo ARN (ARNm) de generación. En efecto, y otros, también han demostrado previamente que la célula tiroidea expresa una variedad de variantes empalme de ARNm de TSHR, lo que indica que los SNPs o ARNs pequeños en este DNA intrónico puede ser importante en la generación de formas diferentes de receptores y / o su control. Un estudio realizado en Singapur, demostró por primera vez un asociación de una TSHR intrón 1 SNP con GD. SNPs en intrón 7 del TSHR También se encontró que se asocia con GD en Japón, y SNPs en el intrón 1 de la TSHR fueron informados de que se asocia con GD en caucásicos. Nosotros han confirmado recientemente esta asociación de intrón 1 con GD en los caucásicos. Uso de TSHR-SNPrs2268458, ubicada en intrón 1 del gen TSHR, genotipo de 200 pacientes con GD, de 83 pacientes con HTA, y 118 controles sanos (todas las mujeres De raza blanca). La frecuencia del genotipo combinado (alelo) CCþTC fue significativamente mayor en pacientes con GD frente a los controles, lo que sugiere que el genotipo C que contiene la mayor riesgo de GD de manera dominante. Las frecuencias alélicas y genotípicas de los pacientes con GD, pero no de los pacientes con Hashimoto, fueron significativamente diferentes en los controles. Esta asociación de la TSHR con GD se ha informado para ser refinada de nuevo de una región de 40 kb TSHR intrón 1 en pacientes de raza blanca con GD. Sin embargo, el OR para estos SNPs TSHR intrón 1 sigue siendo baja. TSHR y sus anormalidades Aunque el TSHR es altamente expresado en la glándula tiroides, que se expresa también en el cerebro, los huesos, los fibroblastos, y otros sitios y mutaciones en el TSHR se han relacionado con una variedad de anormalidades. El gen TSHR se ha asociado con el control de fotoperíodo en las aves y los polimorfismos en el gen TSHR puede estar relacionado con la pérdida de los ciclos de reproducción estacionales en aves domésticas. El TSHR ha informado de que se sobre expresa en el cerebro de los pacientes con síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. El polimorfismo-TSHR Asp727Glu se asoció con una reducción de los niveles de TSH en suero, pero con aumento de la densidad mineral ósea del cuello femoral (DMO) y una reducción del 50% en la expresión en los ratones generados TSHR la osteoporosis profunda, junto con osteosclerosis focal. Una mutación germinal del gen TSHR (P639S) asociada con tirotoxicosis también se asoció con prolapso de la válvula mitral en una familia china (en tres de los cuatro pacientes afectados). Está claro que tenemos mucho que aprender acerca de estas asociaciones genéticas extratiroidea.