Principales aspectos de la biología del virus papiloma humano

Principales aspectos de la biología del
virus papiloma humano (HPV)
que justifican la prevención primaria y
secundaria
María Alejandra Picconi, PhD
Laboratorio Nacional de Referencia de HPV
Laboratorio Regional de Referencia de HPV- OPS/OMS
Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas- ANLIS "Dr. Malbrán"
Buenos Aires, Argentina. mapicconi@anlis.gov.ar
Virus papiloma humano (HPV)
• Familia Papilomaviridae
• Tropismo epitelial: infecta piel y mucosas
100 nm
Cápside proteica,
sin envoltura
Genoma: ADN circular
(8.000 pb)
(Adaptado de Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17. )
Ciclo de vida del HPV en el cérvix
Canal cervical
Las partículas del virus
se ensamblan y el
virus se libera.
INFECCION
PRODUCTIVA
Capa
escamosa
madura
El virus utiliza células del
huésped para replicar el
ADN viral y expresar las
proteínas codificadas
Capa
escamosa
Células
parabasales
Células basales
El VPH infecta la capa
basal epitelio cervical.
Membrana basal
Epitelio
Normal
Epitelio
Infectado
El HPV usa la maquinaria biosintética de la célula ⇒ dificultad p/ desarrollo de ANTIVIRALES
(Adaptado de Frazer IH. Nat Rev Inmunol 2004; 4:46–54)
CICLO DE LA INFECCIÓN POR HPV EN EL EPITELIO.
POTENCIAL ONCOGÉNICO VIRAL.
A
B
Formación de la verruga
o condiloma
El epitelio constituye un “nicho o santuario” inmunológico
HPV: más de 100 genotipos y vienen más ...
POTENCIAL ONCOGÉNICO DE LOS HPV
Tracto anogenital: 40 tipos de HPV
No todos los tipos virales
son igualmente oncogénicos
HPVs de Bajo riesgo: 6,11,40,42, 43, 44,
54, 61, 70, 72, 81 y CP6108
HPVs de Alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35,
39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59
Probables: 26, 53, 66, 68, 73, 82
(Muñoz et al, Vaccine 2006)
Arbol filogenético de papilomavirus:
Diferencias en la secuencia nuceotídica que se
Alto riesgo
reflejan en su comportamiento biológico
Bajo riesgo
(Adaptado de: E. de Villiers et al. Virology, 2004 )
ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD
AGENCIA INTERNACIONAL DE INVESTIGACIÓN SOBRE CANCER (IARC)
Los HPV de alto riesgo son carcinogénicos en humanos.
HPV
agente etiológico del cáncer de cuello uterino
La carcinogénesis por los HPV de alto riesgo está sustentada en
evidencias experimentales que indican que proteínas de esos virus
interfieren en el control de la proliferación celular
Human Papillomaviruses. Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans.
International Agency for Research on Cancer (IARC-WHO) Vol 64 (1995).
HPV Y CANCER: una historia fascinante
con tres brillantes protagonistas
Gérard Orth
Instituto Pasteur
(Paris, Francia)
Harald zur Hausen
Premio Nobel 2008
Instituto Alemán de
Investigación sobre el Cáncer
(Heidelberg, Alemania)
Nubia Muñoz
Agencia Internacional de
Investigación sobre Cáncer
(IARC-OMS)
(Lyon, Francia)
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR HPV
Inoculación
HPV  amplia distribución: > 70% de mujeres tendrán contacto
durante su vida sexual
Primera
lesión
Incubación
(1-8 meses)
Respuesta
inmune
Crecimiento activo
(3-6 meses)
∼8-16 meses
Seroconversion
anti L1
Contención
del hospedador
(3-6 meses)
Resolución de la infección (Clearence viral):
HPVs de bajo riesgo: 5-6 meses
HPVs de alto riesgo: 8-14 meses
Remisión
clínica
Estadío
tardío
Persistencia
Progresión
Historia natural de la infección por HPV
y el desarrollo del cáncer cervical
Infección transitoria
Infección
Cérvix normal
Eliminación
Infección persistente
Progresión
Cérvix
infectado
Invasión
Lesión
Precancerosa
Regresión (HSIL ó CIN 2/3)
Cáncer
(Adaptado de Schiffman y col., 2007)
Criterios para definir el blanco etario para el tamizaje
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Casos cáncer cervical
cada 100.000 mujeres
Prevalencia de HPV (%)
25
65
Edad (años)
-< 30 años  1º contacto con el HPV IRS  > Infecciones
transitorias
- > 30 años:  ↑ infecciones persistentes
> riesgo (Franceschi
de desarrollar
3 119,
en 2677–2684;2006)
próx. 5 años
et al. Int. J. CIN
Cancer:
CARCINOGENESIS CERVICAL
CERVICAL INDUCIDA
INDUCIDA POR
POR VIRUS
VIRUS PAPILOMA HUMANO
Cérvix normal
Epitelio escamoso
Partículas virales
infecciosas
LSIL
HSIL
CIN 1
CIN 2
Cáncer invasor
CIN 3
Zona superficial
Zona intermedia
Membrana basal
Dermis
ADN viral episomal
Célula
normal
Infección
por HPV
Eliminación
del virus
(Infección
transitoria)
transitoria)
Falla de la
inmunidad
celular
Progresión
neoplásica
Persistencia
viral
Integración
del ADN viral
Aumento
de E6, E7
Inestabilidad
genética
Inmunidad
tipo-específica
Influencia de cofactores del hospedador y del medio ambiente
p53
RB
(Adaptado deWoodman y col., 2007)
CONCLUSIONES
 Todo cáncer de cérvix es precedido por una infección persistente con
tipos de HPV de alto riesgo oncogénico.
 El comportamiento biológico de los HPVs de alto y bajo riesgo es
DIFERENTE: HPV de alto riesgo ⇒ > tendencia a PERSISTIR
 El HPV utiliza la maquinaria biosintética de la célula: NO hay antivirales
específicos NO se trata la infección, sino la enfermedad asociada
 HPV  amplia distribución: > 70% de mujeres tendrán contacto
durante su vida sexual
 Infección TRANSITORIA: <30 años, autolimitada,
SIN secuelas oncopatogénicas
 Infección PERSISTENTE:
preneoplásicas
> 30 años, condición previa para lesiones
 Mujeres con HSIL están en riesgo de desarrollar cáncer cervical,
esta progresión no suele ser inmediata, sino que demora años
La historia natural de la infección por HPV y
de sus enfermedades asociadas brinda
elementos para optimizar los programas de
prevención de cáncer de cérvix
 Prevención PRIMARIA: VACUNACIÓN
Edad blanco: niñas (antes de IRS)
Evita la infección
 Prevención SECUNDARIA: TAMIZAJE
Edad blanco: mujeres > 30 años
Mayor valor predictivo positivo en la detección
de lesiones preneoplásicas CURABLES
Laboratorio de Virus Oncogénicos
Instituto Malbrán, Buenos Aires (Argentina)
Visita del Prof. Harald zur Hausen, premio Nobel en Medicina 2008
Nov. 2009