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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Psiq Biol. 2012;19(S1):68–71 Psiquiatría Biológica www.elsevier.es/psiquiatriabiologica Nota clínica Polidipsia, hiponatremia intermitente y psicosis (síndrome PIP): una condición clínica grave y posiblemente infradiagnosticada Laura Carrión-Expósito, Adela Hans-Chacón, Alicia Quirós-López y Sergio Ruiz-Doblado ∗ Servicio de Psiquiatría, Hospital de la Merced, Osuna, Sevilla, España información del artículo r e s u m e n Palabras clave: Polidipsia Hiponatremia Psicosis Esquizofrenia Antipsicóticos La presencia de alteraciones hidroelectrolíticas en pacientes esquizofrénicos puede derivarse tanto de trastornos en la regulación osmótica inherentes a la propia enfermedad como de efectos indeseables de los antipsicóticos (típicos y atípicos). El denominado síndrome polidipsia-hiponatremia intermitentepsicosis (PIP) cursa con clínica confusional aguda, que es la traducción fisiopatológica de la hiponatremia sintomática y la intoxicación hídrica, pudiendo comprometer la vida del enfermo. La corrección de los valores de Na debe hacerse progresivamente para evitar el llamado síndrome de desmielinización osmótica, que puede ocasionar secuelas neurológicas permanentes. Dado que la prevalencia del síndrome PIP podría encontrarse infraestimada, la prevención debe realizarse evitando la polifarmacia antipsicótica, explorando sistemáticamente los patrones de ingesta de agua en los pacientes con esquizofrenia crónica, determinando periódicamente la natremia (sobre todo ante cambios de tratamiento) y dando valor diagnóstico a los síntomas confusionales como resultado de la intoxicación hídrica y la hiponatremia en ausencia de otra condición médica que los justifique. © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Polydipsia, intermittent hyponatraemia and psychosis (PIP syndrome): A severe and possibly under-diagnosed clinical condition a b s t r a c t Keywords: Polydipsia Hyponatraemia Psychosis Schizophrenia Antipsychotics Electrolyte disorders in schizophrenic patients can be caused either by osmotic dysregulation, intrinsic to disease itself, or by adverse effects associated with both typical and atypical antipsychotics. The so-called polydipsia-intermittent hyponatraemia-psychosis (PIP) syndrome is clinically characterized by confusional acute confusional symptoms, which are the pathophysiological translation of symptomatic hyponatraemia and water intoxication, and could compromise the patient’s survival. Serum sodium serum levels must be corrected progressively in order to prevent the osmotic demyelination syndrome, which could cause permanent neurological deficits. The prevalence of PIP syndrome is usually underestimated, and there should be preventive measures such as avoiding antipsychotic polypharmacy; routinely determining the water intake patterns in chronic schizophrenic patients; routinely measuring the serum sodium levels — particularly when treatment is adjusted or modified —; and evaluating acute confusional symptoms associated with water toxicity and hyponatraemia when another medical condition is not the origin of the confusional state. © 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción En los últimos años es cada vez más frecuente la comunicación de casos de complicaciones hidroelectrolíticas en pacientes esquizofrénicos que parecen asociarse tanto a la propia esquizofrenia ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: s.ruizdoblado@gmail.com (S. Ruiz-Doblado). como derivar de mecanismos de acción de diversa índole de los antipsicóticos. El denominado originalmente síndrome de «polidipsia psicógena» con hiponatremia1 ha sido objeto de investigación creciente a lo largo de la pasada década, intentando analizar aspectos como su prevalencia (posiblemente infraestimada), los mecanismos fisiopatológicos subyacentes tanto a nivel del sistema nervioso central como a nivel renal, sus manifestaciones clínicas y su manejo terapéutico. Se presenta un caso de hiponatremia severa en una paciente esquizofrénica que requirió 1134-5934/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.03.002 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. L. Carrión-Expósito et al / Psiq Biol. 2012;19(S1):68–71 69 ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), discutiéndose, al hilo del mismo, el estado actual de la cuestión en relación al síndrome polidipsia-hiponatremia intermitente-psicosis (PIP). y de poca fiabilidad, aunque este hecho no puede descartarse a la luz de la clínica, el cambio de tratamiento y los resultados de las pruebas complementarias en sangre y orina. Caso clínico Discusión Paciente esquizofrénica de 47 años ingresada en Medicina Interna, procedente de la UCI, para la que se solicita valoración psiquiátrica para reintroducción del tratamiento antipsicótico y evaluación del estado mental. El tratamiento se había ajustado en su centro de salud mental 2 semanas antes del ingreso (adición de 20 mg por vía oral de clotiapina nocturna a su tratamiento previo con risperidona + benzodiacepinas), sin que la paciente refiriera inicialmente cambios en su patrón habitual de ingesta de agua, que fue valorada como normal. El ingreso en la UCI se produjo por hiponatremia severa sintomática con acidosis metabólica (Na plasmático de 115 mEq/l), presentando la paciente clínica confusional aguda y convulsiones generalizadas, por lo que fue conducida a urgencias → observación → UCI. A su llegada a la UCI presentó crisis tónico-clónica generalizada, objetivándose la citada hiponatremia de 115 mEq/l, 23.240 leucocitos en el hemograma y acidosis metabólica con un pH = 7,26. Su frecuencia cardíaca era rítmica, a 80 latidos/min, su presión arterial de 162/100 mmHg, y su saturación de O2 del 100%. La natriuria era de 24 mEq/l, con baja osmolaridad. Neurológicamente la paciente presenta el ya mencionado síndrome confusional agudo con desorientación y agitación, que es tratado sintomáticamente con propofol. No existe fiebre. Se inicia corrección de la hiponatremia de manera lenta (118 mEq/l → 128 mEq/l a las 6 h → 136 mEq/l a las 12 h), sin que presentara más crisis comiciales, cediendo progresivamente el cuadro confusional agudo y remitiendo la leucocitosis. Tras tolerar alimentación y medicación por vía oral es trasladada a la planta de Medicina Interna, con el diagnóstico de hiponatremia severa sintomática, con afectación neurológica, de etiología a filiar. Los datos analíticos y la evolución plantean al médico intensivista el diagnóstico diferencial entre un síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH), aunque no son muy compatibles con este diagnóstico la natriuria y la baja osmolaridad en orina, que irían más a favor de una potomanía o polidipsia psicógena. En otras pruebas complementarias practicadas, en la tomografía computarizada (TC) craneal se recoge una imagen compatible con infarto lacunar subagudo a nivel de la corona radiata izquierda que no parece presentar relación con la clínica actual. Entre sus antecedentes personales psiquiátricos destaca esquizofrenia paranoide que evoluciona desde los 18 años de edad, con muy buen control ambulatorio (solo un ingreso en agudos de corta duración a los 46 años, derivado de una ingesta medicamentosa voluntaria de 96 mg de risperidona). Un hermano de la paciente está también diagnosticado de esquizofrenia paranoide. En los antecedentes personales somáticos no existen datos de interés, sin consumo de drogas de abuso, intervenciones quirúrgicas o alergias/reacciones adversas a medicamentos conocidas. Fumadora de 15 cigarrillos/día. En la valoración realizada por el psiquiatra de enlace no se detectan alteraciones de su estado mental respecto al previo a la hiponatremia, encontrándose la enferma psicopatológicamente estable, y se procede a reintroducir su tratamiento con risperidona y benzodiacepinas, suprimiéndose los 20 mg de clotiapina prescritos por insomnio. La evolución de la paciente es satisfactoria tanto a nivel neurológico-cognitivo (sin secuelas posteriores) como psicopatológico, encontrándose estable en sus siguientes controles ambulatorios, transcurridas ya 2 revisiones, 3 meses después del ingreso hospitalario. No es posible determinar si existía un incremento de la ingesta de agua las semanas previas al ingreso, ya que la información aportada por la paciente y por la familia es dudosa El conocimiento de las alteraciones hidroelectrolíticas en los pacientes esquizofrénicos tiene sus raíces históricas ya en la era preneuroléptica. La excelente revisión de Ferrer et al.2 detalla que en la década de los treinta del pasado siglo se recogen trabajos que hacen referencia a diuresis elevadas y potomanía en estos enfermos, describiéndose algunos casos de intoxicación hídrica grave. En la década de los cincuenta se excluye a la diabetes insípida como causa de esta polidipsia, describiéndose posteriormente el SIADH y relacionándose etiológicamente con la ingesta compulsiva de agua en numerosos pacientes esquizofrénicos. La prevalencia real de la polidipsia en pacientes esquizofrénicos que residen en la comunidad se desconoce, aunque varios trabajos recogen que podría encontrarse infradiagnosticada1-4 , siendo relativamente frecuente si se indaga en ello. La prevalencia de polidipsia en los antiguos pacientes institucionalizados se situaría aproximadamente en alrededor del 10%2 . Esta cifra probablemente incluya pacientes con otros diagnósticos psiquiátricos además de esquizofrénicos, como se muestra en la tabla 1. En los enfermos esquizofrénicos la polidipsia suele aparecer entre 5-15 años tras el inicio de la enfermedad, y suele preceder a los episodios de intoxicación hídrica con hiponatremia1,2 . El cuadro puede permanecer silente hasta que el enfermo presente ya una hiponatremia severa con síntomas confusionales y/o convulsiones, manifestándose la disfunción neurológica con letargia, hiperexcitabilidad, confusión, edema cerebral y coma. Posiblemente un grupo de esquizofrénicos con polidipsia mantiene la homeostasis de sus electrólitos séricos a pesar del consumo exagerado de agua, mientras que otro grupo se satura de fluidos y desarrolla hiponatremia1 . El grupo de pacientes de riesgo ostentaría, según Mesa-Rodríguez1 , más síntomas negativos y deficitarios, un curso más crónico de la enfermedad psicótica, peor respuesta a antipsicóticos, mayor déficit intelectual y cognitivo, mayor frecuencia de discinesia tardía y alteraciones más frecuentes en las pruebas de neuroimagen, sobre todo atrofia cortical y dilatación ventricular. También se ha comunicado que la dilatación del tercer ventrículo podría dar lugar a defectos estructurales en el hipotálamo, que como es bien conocido regula conductas instintivas básicas como la sed, el sueño y la conducta sexual2 . Finalmente, se ha señalado que los pacientes con riesgo de desarrollar hiponatremia sintomática (aproximadamente el 30-50% del total de polidípsicos) son más frecuentemente varones, en la cuarta década de la vida, con mayor consumo de tabaco y más hospitalizaciones2 . Estos factores de riesgo no se presentan en nuestro informe del caso, ya que se trata de una mujer con muy buena evolución, pocas hospitalizaciones y un consumo de tabaco moderado en relación con otros enfermos esquizofrénicos crónicos, sin que se objetive tampoco atrofia cortical ni ventriculomegalia en la TC craneal. Su respuesta al tratamiento antipsicótico es también favorable, y no presenta movimientos anormales sugestivos de discinesia tardía. Tabla 1 Trastornos psiquiátricos que pueden cursar con polidipsia • Retraso mental • Psicosíndrome orgánico cerebral (postraumático, postencefalítico, vascular) • Psicosis infantiles/trastornos generalizados del desarrollo • Anorexia y bulimia nerviosas • Alcoholismo • Trastornos afectivos • Trastornos de personalidad • Esquizofrenia (probablemente la causa más común) Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 70 L. Carrión-Expósito et al / Psiq Biol. 2012;19(S1):68–71 En cuanto a los mecanismos etiopatogénicos que conducen al desarrollo de hiponatremia en los pacientes psicóticos, se han involucrado numerosos factores, aceptándose en la actualidad que la fisiopatología del síndrome PIP es muy compleja, en numerosas ocasiones poco clara, y aceptándose por tanto a día de hoy un modelo multicausal1,2 . Las hipótesis que intentan imbricar los factores etiológicos con la fisiopatología del PIP son, entre otras, las siguientes1-8 : • Afectación de los núcleos hipotalámicos que rodean el tercer ventrículo y regulan la ingesta de agua (supraóptico y paraventricular). Ello explicaría la mayor prevalencia de PIP en enfermos crónicos y con mayor defecto, y estaría relacionado con la evolución de la propia psicosis. El órgano vascular de la lámina terminal podría de este modo actuar como «osmostato», regulando el equilibrio hidroelectrolítico en condiciones normales, función que se deterioraría en esquizofrénicos crónicos. • Estimulación crónica de los receptores colinérgicos muscarínicos por la acción de los antipsicóticos y/o antidepresivos, lo que conduciría a xerostomía e ingesta excesiva de agua. • Aumento en la secreción de ADH y rotura del equilibrio neuromodulador desempeñado por la ADH y opiáceos endógenos. Se ha postulado que los psicóticos descompensados podrían tener niveles más altos de ADH que los compensados, y estos a su vez más altos que la población general. Otros autores señalan, no obstante, que las alteraciones en la ADH no justifican plenamente el descenso en el umbral de osmorregulación. También se sabe que a mayor gravedad de la enfermedad y mayor estrés hay mayor liberación de ADH. • Potenciación de la respuesta tubular renal a la acción de la ADH, secundaria al uso de numerosos fármacos. • Estados hiperdopaminérgicos primarios de la psicosis y/o secundarios a la regulación a largo plazo de los receptores dopaminérgicos postsinápticos por la acción de los antipsicóticos. La dopamina parece ser, por tanto, el nexo común entre polidipsia y psicosis. Se sabe que este neurotransmisor media el inicio de la ingesta hídrica, y que los estados hiperdopaminérgicos en animales de experimentación se asocian a polidipsia. • La implicación del sistema de péptidos opiáceos cerebrales en la polidipsia parece clara, hablando a favor de ello la mejoría experimentada con naloxona en algunos esquizofrénicos con ingesta excesiva de agua. También se sabe que los alfa-2-agonistas como la clonidina, que causan liberación de endorfinas, estimulan de forma importante la sed. • La hipersensibilización de receptores dopaminérgicos producida por el bloqueo crónico de D2 podría provocar un aumento de angiotensina ii en esquizofrénicos crónicos, que es un potente estimulante de la sed en animales de experimentación, y a dosis más altas, en humanos. En condiciones normales, la sensación de sed se presenta con osmolaridades > 390 mosm/kg. En algunos esquizofrénicos crónicos podría existir un descenso del umbral osmótico para la sed, probablemente mediado por dopamina, péptidos opiáceos y angiotensina ii, situándose este en valores inferiores a los fisiológicos (285-265 mosm/kg). Los niveles elevados de ADH no serían así suprimidos adecuadamente por la hiponatremia, con insuficiente dilución compensatoria de la orina y consecuente pérdida de solutos. • Finalmente, Mesa-Rodríguez1 recoge en su revisión de la cuestión una hipótesis interesante, en la que el estrés provocado por la recaída psicótica aumentaría la ADH libre en los esquizofrénicos polidípsicos con hiponatremia crónica no sintomática, precipitándose de este modo la aparición de hiponatremia sintomática. En relación al papel de los antipsicóticos en la génesis de la hiponatremia sintomática, se sabe que la polifarmacia es un factor Tabla 2 Fármacos más comúnmente asociados a hiponatremia • Hipoglucemiantes orales tipo cloropropamina y tolbutamida • Antineoplásicos e inmunosupresores: vincristina, ciclofosfamida • Metilxantinas • AINE • Análogos de la ADH: oxitocina, acetato de desmopresina • Diuréticos: tiazidas y tiazídicos • Psicofármacos: antipsicóticos típicos, atípicos (aripiprazol, quetiapina, otros), carbamazepina y oxcarbacepina, ISRS, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, venlafaxina Tomado de las referencias1,5–7,9,11–16. de riesgo para el desarrollo de la misma, describiéndose en diversos infirmes de casos esta asociación causal7-10 . Este hecho sucede también en nuestra paciente, en la cual la hiponatremia severa sintomática es desencadenada por la adición de clotiapina a su tratamiento habitual con risperidona. Este riesgo incrementado se ha descrito tanto para la asociación de antipsicóticos típicos como de atípicos, así como también en la combinación (típico con atípico), como sucede en nuestra enferma. Deben descartarse otros fármacos psiquiátricos y no psiquiátricos, como los presentados en la tabla 2. En cuanto a estudios más sistematizados que las series clínicas, merece la pena destacar 2 recientes, uno de casos-controles4 y una revisión sistemática de la evidencia3 . El primero de ellos obtiene una odds ratio (OR) de 1,58 para la asociación entre el uso de antipsicóticos e hiponatremia, que se mantiene estable si se contempla el mecanismo de acción predominante del fármaco (perfil D2 o 5-HT2), y que sube a una OR = 3,00 en ausencia de otra medicación concomitante asociada a hiponatremia4 . La revisión sistemática de Meulendijsks et al.3 incluye 91 publicaciones encontradas en Medline y EMBASE en el período 1996-2009, sin hallar ensayos clínicos, y predominando las comunicaciones de casos. La valoración de la causalidad se determina con la escala de Naranjo (Adverse Drug Reaction Probability Scale), que atribuye un 80% de causalidad «posible» a los antipsicóticos y un 19% de causalidad «probable» analizando pormenorizadamente las series clínicas disponibles, y concluyendo que la asociación es más frecuente de lo que se cree, que se encuentra posiblemente infradiagnosticada, y que el riesgo aparece tanto para los antipsicóticos típicos como para los atípicos. Las manifestaciones clínicas del síndrome PIP se sintetizan en la tabla 3, y dada la severidad y la potencialidad letal del síndrome, se recomienda la rápida monitorización del paciente y la conveniencia de su ingreso en la UCI. Al estar el síndrome PIP probablemente infradiagnosticado, los psiquiatras clínicos deberíamos evaluar con más profundidad los patrones de ingesta hídrica de los pacientes esquizofrénicos, determinar la natremia periódicamente (especialmente tras modificaciones de tratamiento) y explorar sistemáticamente la presencia o no de síntomas confusionales en los esquizofrénicos, sobre todo en ausencia de otras condiciones etiológicas médicas que puedan inducir desorientación o Tabla 3 Clínica del síndrome polidipsia-hiponatremia intermitente-psicosis (PIP) • Las manifestaciones clínicas dependen de la severidad de la hiponatremia y de la rapidez de su instalación • Si la hiponatremia se instaura rápidamente, suele aparecer hiperexcitabilidad con contracciones musculares, irritabilidad, estado de hiperarousal y/o crisis tónico-clónicas (resultado del paso de agua al interior de la célula neuronal) • En estadios posteriores aparece desorientación y sintomatología confusional aguda, pudiendo progresar hasta la letargia y coma (edema cerebral) • Los casos severos requieren monitorización intensiva e ingreso en la UCI, ya que la encefalopatía metabólica y el edema cerebral ponen en serio riesgo la vida del enfermo Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. L. Carrión-Expósito et al / Psiq Biol. 2012;19(S1):68–71 confusión. Finalmente, y en relación con el tratamiento, es fundamental corregir la natremia con suma meticulosidad y de forma lenta por el riesgo de desarrollar un síndrome de desmielinización osmótico1 , que puede aparecer si la corrección de los valores de Na se realiza de forma brusca o demasiado rápida. Una vez resuelto el síndrome confusional agudo, puede reinstaurarse progresivamente el tratamiento antipsicótico, intentando evitar la polifarmacia y los fármacos con mayor acción anticolinérgica. Algunos autores recomiendan el uso preferente de clozapina o risperidona por este motivo1 . En nuestra paciente, la supresión de la polifarmacia y la reintroducción de risperidona fueron seguras y eficaces, encontrándose estable de su esquizofrenia tras el seguimiento realizado y sin reaparición de nueva clínica confusional. Conflicto de intereses Este artículo ha sido diseñado y redactado por los autores sin conflictos de intereses económicos, comerciales o de otra índole. Laura Carrión-Expósito, Adela Hans-Chacón y Alicia QuirósLópez no declaran conflictos de intereses. Sergio Ruiz-Doblado ha actuado como speaker para Eli-Lilly, Astra-Zeneca, Janssen-Cilag, Servier, Pfizer, Bristol-Myers-Otsuka Pharmaceuticals y AlmirallProdesfarma, y como consultor para Health Care Advisory Board (Canadá) y Leadphysician (Reino Unido). Bibliografía 1. Mesa-Rodríguez T. Hiponatremia como complicación en el manejo del paciente psiquiátrico. Psiquiatriacom. 2009;13:1–6. 2. Ferrer E, Varela R, Lamas S. Polidipsia e intoxicación hídrica en la esquizofrenia crónica. Revisión de la bibliografía. Psiquiatríacom. 2000;4:1–10. 71 3. Meulendijsks D, Mannesse CK, Jansen PA, van Marum RJ, Egberts TC. Antipsychotic-induced hyponatraemia: A systematic review of the published evidence. Drug Saf. 2010;33:101–4. 4. Mannesse CK, van Puijenbroek EP, Jansen PA, van Marum RJ, Souverein PC, Egberts TC. Hyponatraemia as an adverse drug reaction of antipsychotic drugs: Case-control study in VigiBase. Drug Saf. 2010;33:569–78. 5. Spigset O, Hedenmalm K. Hyponatraemia and the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) induced by psychotropic drugs. Drug Saf. 1995;12:209–25. 6. Chan T. Drug-induced syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Causes, diagnosis and management. Drugs Aging. 1997;11:27–44. 7. Van den Heuvel OA, Bet PM, van Dam EW, Eeckhout AM. The syndrome of inappropiate antidiuretic hormone secretion (SIADH) during treatment with the antipsychotic agents haloperidol and quetiapine. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1944–8. 8. Vucicevic Z, Degoricija V, Alfirevic Z, Vukicevic-Badouin D. Fatal hyponatremia and other metabolic disturbances associated with psychotropic drug polypharmacy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45:289–92. 9. Collins A, Anderson J. 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