Bridging Therapy in Acute Ischemic Stroke

Bridging Therapy in Acute Ischemic Stroke
A Systematic Review and Meta-Analysis
Mikael Mazighi, MD, PhD; Elena Meseguer, MD; Julien Labreuche, BS; Pierre Amarenco, MD
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 19, 2016
Background and Purpose—Pending the results of randomized controlled trials, the benefit and safety of bridging therapy
(combined intravenous and intra-arterial thrombolysis) remain to be determined. The aim of this analysis was to give
reliable estimates of efficacy and safety outcomes of bridging therapy.
Methods—We conducted a systematic review of all studies using bridging therapy published between January 1966 and
March 2011.
Results—The literature search identified 15 studies. The pooled estimate for recanalization rate was 69.6% (95% CI,
63.9%–75.0%). Meta-analysis on clinical outcomes showed a pooled estimate of 48.9% (95% CI, 42.9%–54.9%) for
favorable outcome, 17.9% (95% CI, 12.7%–23.7%) for mortality, and 8.6% (95% CI, 6.8%–10.6%) for symptomatic
intracranial hemorrhage. In meta-regression analysis, the shorter mean time to intravenous treatment, the greater the
recanalization rate (per 10-minute decrease: OR, 1.24; 95% CI, 1.02–1.51) and the lower mortality rate (per 10-minute
decrease: OR, 0.75; 95% CI, 0.60 – 0.94). By using the control groups of intravenous alteplase-treated patients in 8
studies, bridging therapy was associated with a favorable outcome (OR, 2.26; 95% CI, 1.16 – 4.40), but no differences
in mortality or symptomatic intracranial hemorrhage outcomes were found.
Conclusions—Bridging therapy is associated with acceptable safety and efficacy in stroke patients. Time to intravenous
treatment is critical to improve recanalization rates and favorable outcomes. (Stroke. 2012;43:1302-1308.)
Key Words: acute stroke 䡲 alteplase 䡲 combined thrombolysis 䡲 bridging therapy 䡲 endovascular therapy
䡲 meta-analysis 䡲 recombinant tissue plasminogen activator
B
ridging therapy (the combination of intravenous [IV] and
intra-arterial [IA] thrombolysis) is part of the therapeutic
armamentarium in the daily practice of several stroke centers.
As time to recanalization has emerged as a new goal in acute
stroke care,1,2 combining the speed of IV alteplase administration and the higher recanalization rates of the IA route3,4 is
a relevant approach. Controlled studies have reported the
feasibility and efficacy of bridging therapy in terms of
recanalization rates,1 but a positive clinical impact has only
been observed in a select population of IV alteplase nonresponder patients.5 These findings raise the question of the
target population for bridging therapy. It is not yet clear
whether it should only be considered for IV alteplase nonresponder patients, or whether the small sample size of the
other studies is the main explanation for the absence of any
significant clinical benefit. In the study showing a significant
favorable outcome at 3 months, higher morbidity and mortality were associated with bridging therapy, with higher
symptomatic hemorrhage and death rates.5
Beyond recanalization rates, favorable clinical outcomes
and safety need to be assessed. Pending the results of an
ongoing randomized controlled trial6 comparing the bridging
approach with IV alteplase administration (the unique recommended therapy for patients with acute ischemic stroke),
bridging therapy is considered an investigational technique.
We therefore conducted a systematic review of all studies that
used bridging therapy in acute ischemic stroke patients to
describe this practice and to give reliable estimates of
efficacy and safety outcomes of this therapeutic approach.
Materials and Methods
Search Strategy and Study Selection
We identified all observational and interventional studies published
between January 1996 and March 2011 that reported recanalization
or clinical outcomes in acute ischemic stroke patients treated by a
combined IV/IA strategy. We searched the PubMed database using
the following search terms: thrombolysis; thrombolytic; fibrinolysis;
tissue plasminogen activator; endovascular; intra-arterial; and intravenous in combination with stroke. Searches were restricted to
Received August 9, 2011; accepted January 9, 2012.
Louis Caplan, MD, was the Guest Editor for this paper.
From the INSERM U-698 (M.M., J.L., P.A.), Clinical Research in Atherothrombosis, and Denis Diderot University (M.M., E.M., P.A.), Paris VII,
Neurology and Stroke Department, Hôpital Bichat, Paris, France.
The online-only Data Supplement is available with this article at http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/
STROKEAHA.111.635029/-/DC1.
Correspondence to Mikael Mazighi, Department of Neurology and Stroke Centre, Bichat University Hospital, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris,
France. E-mail mikael.mazighi@bch.aphp.fr
© 2012 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.635029
1302
Mazighi et al
studies published in English and conducted in humans. One author
(J.L.) selected potentially relevant articles based on title and abstract
and obtained the full text for detailed review. We also searched the
reference lists of retrieved articles and published review articles for
additional studies.
Studies were selected using the following criteria: (1) involving
acute ischemic stroke patients aged 18 years or older eligible for IV
treatment; (2) reporting numbers (or percentages) of recanalization
or clinical outcomes in acute ischemic stroke patients treated by a
combined IV/IA approach; and (3) retrospective or prospective
studies with ⱖ10 patients treated by a combined IV/IA approach. We
did not select studies according to treatment strategy, bridging
therapy protocol, or the reported clinical outcome definitions. We
also screened duplicate publications based on the same datasets (ie,
when data overlapped with data in other included studies); only the
publications with the most complete data were included.
Data Extraction
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Data were independently extracted by 2 authors (J.L. and M.M.)
using a standardized form and any disagreement was resolved by
consensus. We did not contact the authors of the studies to request
incomplete or unpublished data. The following data were collected:
report characteristics (first author’s name, journal, year of publication); study design (country, study period, number of centers,
retrospective/prospective analysis, bridging therapy protocol [indication for IA therapy, IV agents, and dose, type of IA approach,
including number of patients treated by chemical thrombolysis and
those treated by mechanical revascularization therapy]); study sample (sample size, age, sex, admission National Institutes of Health
Stroke Scale [NIHSS], location of the clot, time from symptom onset
to IV treatment, time from symptom onset to conventional angiography, time from symptom onset to IA treatment); and data on and
definitions of outcomes (recanalization, favorable functional outcome, mortality, symptomatic intracranial hemorrhage [sICH]).
We differentiated 2 types of bridging therapy protocol according
to the indication for use of IA treatment: rescue bridging therapy
(defined as the use of IA treatment in case of failure of IV therapy
based on worsening clinical condition or an absence of clinical
improvement) or direct bridging therapy (defined as a prespecified
therapeutic approach independently of clinical status after IV therapy
initiation). We did not consider in the study sample patients who
were eligible for bridging therapy but did not receive IA therapy; the
reasons for not receiving IA treatment were noted. We classified
target vessels into 2 groups according to the presence or absence of
isolated middle cerebral artery (MCA) occlusion.
For studies with a control group of patients treated with IV
treatment alone, we also extracted the clinical outcome among
controls to provide information on the treatment benefit-to-risk ratio
of a combined IV/IA strategy.
Clinical Outcome Definitions
Clinical outcomes included a favorable functional outcome, mortality, and sICH. The preferred definition was a modified Rankin score
of 0 to 2 at 90 days for favorable functional outcome, all cause death
at 90 days for mortality outcome, and hemorrhage on the follow-up
CT/MRI scan associated with an increase of ⱖ4 points in NIHSS
score for sICH outcome, as performed in the ongoing randomized
trial.6 When the preferred definition was not available, the authors’
definition was adopted.
Statistical Analysis
In order to determine the pooled proportions of different outcomes
(recanalization, functional outcome, mortality, and sICH), we first
transformed individual proportions into a quantity using the
Freeman-Tukey variance stabilizing arcsine transformation.7 For all
outcomes, we quantified the between-study heterogeneity using a
homogeneity test based on Cochran Q statistics and by calculating
the I2 statistics. Because we anticipated a large heterogeneity,
considering the absence of recommendations for the use of bridging
therapy, the DerSimonian-Laird random-effects model8 was used to
Bridging Therapy Meta-Analysis
1303
pool the transformed proportions, followed by a back-transformation
to provide the pooled proportion in the original scale. For each
clinical outcome, we performed a sensitivity analysis by restricting
the meta-analysis to the studies using the same definition used in the
ongoing randomized controlled trial.6 To explore potential sources of
heterogeneity, we performed univariate meta-regression analyses
using logistic-normal random models.9 The following study-level
covariates were examined: indication for bridging therapy (direct
versus rescue); use of mechanical revascularization as adjunctive IA
treatment; mean time to IV treatment; IV dose (0.9 mg versus 0.6
mg); mean age; proportion of men; mean admission NIHSS score;
and rate of isolated MCA occlusion.
For studies using a case-control design, we calculated the OR of
clinical outcomes using the control group of patients treated with IV
treatment alone as the reference. Because the Interventional Management of Stroke (IMS) I and II studies10,11 used the same selected
historical group of National Institute of Neurological Disorders and
Stroke recombinant tissue plasminogen activator (alteplase)-treated
patients with baseline NIHSS score ⱖ10, we used the pooled
Interventional Management of Stroke I/II data to calculate the
individual OR. Individual OR were combined using the DerSimonian and Laird random-effect model. Sensitivity analyses were
performed by excluding studies using a control group with IV
responders.
Statistical testing was conducted at the 2-tailed ␣-level of 0.05,
except for tests for homogeneity in which ␣-level of 0.10 was
chosen. Data were analyzed using the SAS software version 9.1
(SAS Institute, Cary, NC) and Cochrane Collaboration’s Review
Manager software package (RevMan edition 4.2.7).
Results
The literature search identified 12 597 citations. After reviewing the titles and abstracts, 45 articles were read in full,
and 15 were judged eligible for inclusion (online-only Supplemental Figure I, http://stroke.ahajournals.org). The main
methodological and baseline characteristics of included studies are presented in Table 1.1,5,10 –22 Eleven (73%) of the
included studies were single-center studies. Three of the 4
multicenter studies were pivotal trials on a combined IV/IA
approach (1 using phase 1 design22 and 2 using single-arm
design10,11). The remaining multicenter study was an ancillary
analysis of pooled data from 2 single-arm trials and was
designed to assess the safety and efficacy of a mechanical
retrieval device.13 A prospective data collection was clearly
specified in 9 studies1,5,10,11,13,16,17,20,22 and an independent
determination of neurological outcomes was specified in 5
studies.11,14,17,21,22 Overall, the 15 studies included 559 stroke
patients treated with a combined IV/IA approach. Study
durations ranged from 10 months10 to 8 years.18 As shown in
Table 1, various bridging therapy protocols were used. Eight
of the studies had a direct protocol, whereas 7 used rescue
therapy. All but 1 of the studies used IV alteplase treatment at
a dose of 0.6 or 0.9 mg/kg. Eleven studies used IA lysis
(different agents and doses) as first-line adjunctive treatment,
5 of which used additional mechanical revascularization. In 2
of the remaining 4 studies, the choice of IA therapy was at the
discretion of the neurointerventionalist.5,15 Baseline patient
characteristics varied across the studies as shown in Table 1.
The mean time to IV treatment ranged from 110 minutes16 to
165 minutes.5
Among the 13 studies with available data on clot location,
the most frequent target vessel was the MCA (63% of cases),
with a rate range of 43% to 100%. The outcomes of the
individual studies are reported in Table 2. When studies were
16
Korea (single center)
2007–2008
France (single center)
2007–2008
United States (single center)
2003–2006
Japan (single center)
2005–2006
United States (single center)
1996–2003
North America (multicenter)
2003–2006
United States (single center)
1998–2005
United States (single center)
1998–2001
Korea (single center) 21 mo
North America (multicenter)
2001
United States (single center)
1996–2001
United States (multicenter)
1995–1996
Kim, 200914
Mazighi, 20091
Burns, 200815
Sugiura, 200816
Wolfe, 200817
IMS II, 200711
Shaltoni, 200718
Flaherty, 200519
Lee, 200420
IMS I, 200410
Suarez, 200221
EMS, 199922
559
11
24
62
69
55
41
16
33
50
18
48
Direct
Direct
Direct
Rescue
Direct
Rescue
Direct
Rescue
Direct
Direct
Direct
Rescue
Rescue
0.6
0.6
0.6
0.9
0.6
0.9
0.6
0.6
0.6
0.9
0.6
0.9
0.9 or 0.6
rtPA (0.3 mg/kg)
rtPA (0.3 mg/kg) or
urokinase (⬍7 500 000 U)
rtPA (0.3 mg/kg)
Urokinase (⬍1 000 000 U)
rtPA (0.3 mg/kg)
Reteplase (⬍6 U) or
alteplase or
urokinase⫾clot disruption
(n⫽52)
rtPA (0.3 mg/kg)
rtPA (0.3 mg/kg)⫾clot
disruption
rtPA (⬍10 mg) and clot
disruption
Reteplase (n⫽14) and/or
clot disruption and/or clot
retrieval (n⫽25)
rtPA (0.3 mg/kg)⫾clot
retrieval (n⫽20)
Clot disruption and
urokinase (⬍400 000 U)
Clot retrieval⫾rtPA
(n⫽17)
rtPA (⬇0.4 mg/kg)⫾clot
retrieval (n⫽8)
⬇0.5
IA Therapy
rtPA (⬍20 mg) and/or clot
disruption and/or clot
retrieval
0.9
66
66†
67
64†
63
69†
60
64†
67
70
67
68
63
68
65
78
Mean
Age,
Y
47
53†
29
40†
38
40†
55
46†
39
69
33
54
61
44
67
54
Men,
%
17
16*†
13*
18*†
19
18*†
18*
19†
17*
19
16
15*
15*
19
15
20*
Mean
Baseline
NIHSS
135
156*
121
136†
134
129*†
124
140†
151
110
118
132
124
...
148
165
Onset
to IV
223
198
203
183
219
...
262
...
...
...
240
...
...
...
...
225
Onset to
Arteriography
232
...
...
217
...
226
288
...
...
150
...
204
219
237
...
...
Onset
to IA
Treatment Interval Times, min
63
82
88
53
63
61
72
...
66
100
...
62
78
56
43
48
Occlusion,
Isolated
MCA, %
EMS indicates Emergency Management of Stroke; IA, intra-arterial thrombolysis; IMS, Interventional Management of Stroke; IV, intravenous thrombolysis; MCA, middle cerebral artery; NIHSS, National Institutes of Health Stroke
Scale; rtPA, recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase).
*Values are median.
†Data available for all eligible patients (n⫽81 for IMS II; n⫽62 for Flaherty; n⫽80 for IMS I; n⫽17 for EMS).
Total or weighted
mean
44
North America (multicenter)
2001–2006
Shi, 201013
Rescue
Rescue
Indication
IV Alteplase
Dose, mg
Bridging Therapy Protocol
Stroke
30
Switzerland (single center)
2004–2007
Bonvin, 201012
42
Spain (single center)
2009 –2010
Sample
Size
Rubiera, 20115
Source, Y
Country (Centers) and
Study Period
Design and Baseline Characteristics of Included Studies
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Table 1.
1304
May 2012
Mazighi et al
Table 2.
Bridging Therapy Meta-Analysis
1305
Rates of Recanalization and Clinical Outcomes in the Included Studies
Recanalization
Source, Y
Any
Complete
Favorable Outcome
Mortality
5
sICH
Rubiera, 2011
25 (59.5)
10 (23.8)
18 (42.9)*
19 (45.2)*
5 (11.9)*
Bonvin, 201012
17 (56.7)
8 (26.7)
13 (43.3)*
0*
1 (3.3)*
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Shi, 201013
35 (72.9)
...
18 (37.8)*
13 (27.1)*
5 (10.4)*
Kim, 200914
16 (88.9)
12 (66.7)
12 (66.7)
1 (5.6)
1 (5.6)*
Mazighi, 20091
43 (86.0)
34 (68.0)
27 (54.0)*
9 (18.0)*
5 (10.0)*
Burns, 200815
24 (72.7)
13 (39.4)
11 (33.3)
4 (12.1)*
4 (12.1)*
Sugiura, 200816
14 (87.5)
7 (43.8)
10 (62.5)
1 (6.3)*
0
Wolfe, 200817
27 (65.9)
12 (29.3)
19 (46.3)*
11 (26.8)*
5 (12.2)*
IMS II, 200711
33 (60.0)
2 (3.6)
21 (38.2)*
13 (16.0)*†
8 (9.9)*†
Shaltoni, 200718
50 (72.5)
...
38 (55.1)
12 (17.4)
4 (5.8)
Flaherty, 200519
26 (59.1)
10 (22.7)
20 (45.5)*
10 (22.7)*
5 (11.4)*
Lee, 200420
12 (75.0)
9 (56.3)
11 (68.8)*
1 (6.3)*
1 (6.3)*
IMS I, 2004
35 (56.5)
7 (11.3)
25 (40.3)*
11 (17.8)*
5 (6.3)*†
Suarez, 200221
18 (75.0)
9 (37.5)
19 (79.2)
4 (16.7)
0*
9 (81.8)
6 (54.5)
3 (27.3)*
2 (18.2)
10
EMS, 199922
5 (45.5)*
Values are n (%).
EMS indicates Emergency Management of Stroke; IMS, Interventional Management of Stroke; sICH,
symptomatic intracranial hemorrhage.
*Indicates that the clinical outcomes were defined by the same criteria applied in the ongoing randomized
controlled trial.6
†Data available for all eligible patients (n⫽81 for IMS II; n⫽80 for IMS I).
combined, the pooled estimate for recanalization rates (partial
or complete) was 69.6% (95% CI, 63.9%–75.0%; Table 3).
When only complete recanalization rates were considered (13
studies), this decreased to 35.1% (95% CI, 23.0%– 48.2%).
Results of the meta-analysis on clinical outcomes are shown
in Table 3. A large heterogeneity across studies was found for
recanalization, favorable, and fatal outcomes. Similar results
were found in sensitivity analyses restricted to studies that
used the same clinical outcome definition than Interventional
Management of Stroke III trial6 (Table 3); in this analysis, no
heterogeneity was found for favorable outcome.
In univariate meta-regression analyses (Table 4), the time
to IV treatment impacted significantly the recanalization and
Table 3.
mortality rates. The lower the mean time to IV treatment, the
greater the recanalization rate (OR per 10 minutes decrease,
1.24; 95% CI, 1.02–1.51) and lower the mortality rate (OR
per 10 minutes decrease, 0.75; 95% CI, 0.60 – 0.94). Recanalization was also positively related to the rate of patients
treated for isolated MCA occlusion (P⫽0.011). Mortality was
also positively impacted by higher mean study age (P⫽0.002)
and NIHSS score (P⫽0.063). In addition, rate of patients
treated for isolated MCA occlusion and baseline NIHSS score
were identified as source of heterogeneity for favorable
outcome. The rate of patients with favorable outcome increased with increasing rate of patients treated for isolated
MCA occlusion (OR per 10% increase, 1.29; 95% CI,
Pooled Rates of Recanalization and Clinical Outcomes
P Value*
I2 , %
69.6 (63.9–75.0)
0.011
51.3
35.1 (23.0–48.2)
⬍0.001
87.6
559
48.9 (42.9–54.9)
0.014
50.2
15
585†
17.9 (12.7–23.7)
⬍0.001
66.6
15
627†
8.6 (6.8–10.6)
0.65
0
Favorable outcome
10
399
44.3 (39.9–48.8)
0.54
0
Mortality
12
474†
18.6 (12.3–25.8)
⬍0.001
72.2
sICH
11
501†
9.7 (7.3–12.4)
0.96
0
Outcome
Studies, n
Patients, n
Pooled Rates (95% CI)
Partial or complete recanalization
15
559
Complete recanalization
13
442
Favorable outcome
15
Mortality
sICH
Main analysis
Sensitivity analysis‡
CI indicates confidence interval; sICH, symptomatic intracranial hemorrhage.
*P associated with ␹2 test for heterogeneity.
†Including patients eligible for bridging therapy not treated by intra-arterial therapy from Interventional
Management of Stroke trials.
‡Restricted to studies with clinical outcome closest to the Interventional Management of Stroke III definition.6
1306
Stroke
May 2012
Table 4. Impact of Study-Level Covariates* on Recanalization
and Clinical Outcomes in Univariate Meta-Regression Analyses
Outcome Study-Level
Covariates
Studies,
n
OR
(95% CI)
P
Value
Partial or complete
recanalization
Mean time to IV treatment†
14
1.24 (1.02–1.51)
0.035
Rate of isolated MCA
occlusion‡
13
1.32 (1.08–1.62)
0.011
Rate of isolated MCA
occlusion‡
13
1.29 (1.10–1.51)
0.005
Mean baseline NIHSS§
15
0.89 (0.79–1.00)
0.053
Mean age¶
15
2.55 (1.53–4.25)
0.002
Mean time to IV treatment†
14
0.75 (0.60–0.94)
0.016
Mean baseline NIHSS§
15
1.19 (0.99–1.43)
0.063
Favorable outcome
Mortality
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CI indicates confidence interval; IV, intravenous thrombolysis; MCA, middle
cerebral artery; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; OR, odds
ratio.
*Only sources of heterogeneity at P⬍0.10 are reported.
†OR calculated per 10-min decrease in mean time to IV treatment.
‡OR calculated per 10% increase in the rate of isolated MCA occlusion.
§OR calculated per 1-point increase in mean baseline NIHSS.
¶OR calculated per 10-y increase in mean age.
1.10 –1.51) and with decreasing NIHSS score (OR per 1-point
increase, 0.89; 95% CI, 0.79 –1.00).
Eight studies compared the clinical outcomes of patients
treated with IV/IA or IV treatment alone (online-only Supplemental Table I shows definitions and baseline characteristics of the control groups). Among them, the same selected
historical group of Neurological Disorders and Stroke
alteplase-treated patients was used in the 2 single-arm pivotal
trials.10,11 The combined analyses showed a significant crude
difference in favorable outcome between IV/IA-treated and
IV-treated patients (OR, 2.26; 95% CI, 1.16 – 4.40; Figure A),
with a high heterogeneity across studies (I2⫽74%) mainly
attributable to different control group definitions. After excluding the 2 studies using a control group with IV responders,12,14 the combined OR was unchanged (2.20; 95% CI,
1.12– 4.33; Figure 1A). No differences in mortality or sICH
outcomes were found (Figure 1B, 1C).
Discussion
In this meta-analysis, pooled estimates associated with bridging therapy were 69.6% for recanalization rates, 48.9% for
favorable outcome, 17.9% for mortality, and 8.6% for sICH.
Although these positive efficacy and safety findings favor the
bridging therapy approach, the heterogeneity of patient populations included in the studies and the variability in IA
techniques limit definitive conclusions. Heterogeneity is illustrated by IV recombinant tissue plasminogen activator
dose before endovascular therapy. This point is critical to
define the optimal recombinant tissue plasminogen activator
regimen for combined IV and IA thrombolysis (ie, 0.9 mg/kg
or 0.6 mg/kg). A previous meta-analysis suggested that 0.9
mg/kg IV recombinant tissue plasminogen activator before
IA thrombolysis is safe and may be associated with higher
recanalization rates and better functional outcome at 3
months.23 In the present meta-analysis, no difference was
found between the 2 dosages (ie, 0.9 mg/kg or 0.6 mg/kg) in
respect to recanalization, functional outcome, mortality, or
sICH (all P⬎0.50). The sICH rates were similar to those
observed in PROACT-II24 but superior to those in IV trial or
registries (such as Neurological Disorders and Stroke trial25
or SITS-ISTR registry26), in which sICH rates were reported,
respectively, 10%, 6%, and 2.5%. The population who
underwent bridging therapy included patients with documented large artery occlusions, which was not the case in the
Neurological Disorders and Stroke trial25 or SITS-ISTR
registry.26 Also, the stroke severity was different, as illustrated by the median baseline NIHSS score, which was 9 in
the Neurological Disorders and Stroke trial,25 11 in the
SITS-ISTR registry,26 and 17 in this meta-analysis.
As reported for IV alteplase studies,27 time to IV treatment
impacted significantly on recanalization and mortality rates.
Shorter time to IV treatment improved both the recanalization
rate (OR per 10-minute decrease, 1.24; 95% CI, 1.02–1.51)
and the mortality rate (OR per 10-minute decrease, 0.75; 95%
CI, 0.60 – 0.94). These findings are crucial with respect to the
variability of the time to IV alteplase therapy. In the studies
included in the meta-analysis, time to IV alteplase administration varied from 110 to 165 minutes, showing the need to
establish precise goals for time to treatment administration.
Although recanalization should be achieved as soon as
possible,1 the timing for endovascular therapy initiation after
IV therapy remains to be assessed. Clot lysis is a timeconsuming process and if patients are taken too early for IA,
they may not be given enough time to recanalize with IV
alone and may be potentially exposed to an excessive risk.
A recent meta-analysis on thrombectomy in acute ischemic
stroke patients4 showed that patients presenting with isolated
MCA occlusion and treated with thrombolysis achieved
higher recanalization rates and best clinical outcomes. In our
meta-analysis, the rate of favorable outcome increased with
an increasing rate of patients treated for isolated MCA
occlusion (OR per 10% increase, 1.29; 95% CI, 1.10 –1.51).
This suggests that patients with isolated MCA occlusion are
probably good candidates for bridging therapy, and not only
those who are IV alteplase nonresponders.5 The suspected
higher morbidity and mortality associated with bridging
therapy5 was not confirmed in this meta-analysis. In fact, no
differences in mortality or sICH were observed between
bridging therapy and IV alteplase-treated patients. Furthermore, in the analysis restricted to the 8 studies with IV
alteplase control groups, patients treated with bridging therapy experienced a better clinical outcome (OR, 2.26; 95% CI,
1.16 – 4.40).
Our study has several potential limitations. First, it is
possible that some relevant studies were not taken into
account because we limited the literature search to reports
published in English. In addition, we analyzed various small
observational studies in which heterogeneity in the quality of
data may be an issue. Because of the limitations of metaregression analysis on aggregated data,28 the impact of time to
IV treatment and occlusion site on outcomes should be
Mazighi et al
Bridging Therapy Meta-Analysis
1307
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Figure. Crude Odds Ratios of Favorable
(A), Mortality (B), and sICH (C) Outcomes
for Comparisons Between IV/IA- and
IV-Treated Patients in Individual and
Combined studies. *Excluding studies
using a control group with IV responders.12,14 †Including patients eligible for
bridging therapy not treated by IA therapy
from IMS trials. CI indicates confidence
interval; IA, intra-arterial thrombolysis;
IMS, Interventional Management of
Stroke; IV, intravenous thrombolysis;
sICH, symptomatic intracranial hemorrhage; OR, odds ratio.
interpreted with caution and should be replicated using
individual data. Similarly, the post hoc meta-analysis of
comparisons of efficacy and safety of bridging therapy with
IV alteplase alone should also be interpreted with caution.
The major limitations of this analysis were the use of
comparative case reports, the lack of adjustment on baseline
case-control differences, and the limited statistical power.
Finally, beyond time to recanalization, other factors may
influence clinical prognosis, such as ASPECTS score and
collateral flow. The lack of data on the latter parameters in the
majority of the analyzed studies is certainly a limit in the
evaluation process of combined IV/IA thrombolysis.
Conclusions
Pending the results of ongoing randomized trials, such as
Interventional Management of Stroke III, the results from this
meta-analysis support bridging therapy as a therapeutic approach in patients with documented arterial occlusion. Patients with isolated MCA occlusions are probably the best
candidates, but the present findings reinforce the need to
shorten the time to treatment and, in this context, the
additional IA approach probably should be started as soon as
possible and not considered only as a rescue strategy.
Acknowledgments
Sophie Rushton-Smith, PhD, provided editorial assistance on the
final version of this manuscript.
Sources of Funding
This study was supported by a grant from the SOS-ATTAQUE
CEREBRALE association.
Disclosures
None.
References
1. Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, Laissy JP, Meseguer E, Lavallee
PC, et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial
occlusion (RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet
Neurol. 2009;8:802– 809.
2. Khatri P, Abruzzo T, Yeatts SD, Nichols C, Broderick JP, Tomsick TA,
et al. Good clinical outcome after ischemic stroke with successful revascularization is time-dependent. Neurology. 2009;73:1066 –1072.
3. Mazighi M, Labreuche J. Bridging therapy in acute ischemic stroke: are
we ready for a new standard of care? Stroke. 2011;42:880 – 881.
4. Rouchaud A, Mazighi M, Labreuche J, Meseguer E, Serfaty JM, Laissy
JP, et al. Outcomes of mechanical endovascular therapy for acute ischemic stroke: a clinical registry study and systematic review. Stroke. 2011;
42:1289 –1294.
5. Rubiera M, Ribo M, Pagola J, Coscojuela P, Rodriguez-Luna D,
Maisterra O, et al. Bridging intravenous-intra-arterial rescue strategy
1308
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 19, 2016
13.
14.
15.
16.
17.
Stroke
May 2012
increases recanalization and the likelihood of a good outcome in nonresponder intravenous tissue plasminogen activator-treated patients: a casecontrol study. Stroke. 2011;42:993–997.
Khatri P, Hill MD, Palesch YY, Spilker J, Jauch EC, Carrozzella JA, et
al. Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial. Int
J Stroke. 2008;3:130 –137.
Freeman M, Tukey J. Transformations related to the angular and the
square root. Ann Math Statist. 1950;21:607– 611.
Deeks JJ, Altman DG, Bradburn MJ. Statistical methods for examining
heterogeneity and combining results from several studies in meta-analysis. In: Egger M, Davey Smith G, Altman DG, eds. Systematic Reviews in
Health Care: Meta-Analysis in Context. London, UK: BMJ Publication
Group; 2001.
Thompson SG, Sharp SJ. Explaining heterogeneity in meta-analysis: a
comparison of methods. Stat Med. 1999;18:2693–2708.
IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of
Stroke Study. Stroke. 2004;35:904 –911.
IMS II Trial Investigators. The Interventional Management of Stroke
(IMS) II Study. Stroke. 2007;38:2127–2135.
Bonvin C, Momjian-Mayor I, Sekoranja L, Lovblad KO, Altrichter S,
Yilmaz H, et al. Stroke severity and residual flow determined by transcranial colour-coded ultrasound (TCCD) predict recanalization and
clinical outcome during thrombolysis. J Neurol Sci. 2010;296:96 –100.
Shi ZS, Loh Y, Walker G, Duckwiler GR, MERCI and Multi MERCI
Investigators. Endovascular thrombectomy for acute ischemic stroke in
failed intravenous tissue plasminogen activator versus non-intravenous
tissue plasminogen activator patients: revascularization and outcomes
stratified by the site of arterial occlusions. Stroke. 2010;41:1185–1192.
Kim JT, Yoon W, Park MS, Nam TS, Choi SM, Lee SH, et al. Early
outcome of combined thrombolysis based on the mismatch on perfusion
CT. Cerebrovasc Dis. 2009;28:259 –265.
Burns TC, Rodriguez GJ, Patel S, Hussein HM, Georgiadis AL, Lakshminarayan K, et al. Endovascular interventions following intravenous
thrombolysis may improve survival and recovery in patients with acute
ischemic stroke: a case-control study. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29:
1918 –1924.
Sugiura S, Iwaisako K, Toyota S, Takimoto H. Simultaneous treatment
with intravenous recombinant tissue plasminogen activator and endovascular therapy for acute ischemic stroke within 3 hours of onset. AJNR
Am J Neuroradiol. 2008;29:1061–1066.
Wolfe T, Suarez JI, Tarr RW, Welter E, Landis D, Sunshine JL, et al.
Comparison of combined venous and arterial thrombolysis with primary
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
arterial therapy using recombinant tissue plasminogen activator in acute
ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17:121–128.
Shaltoni HM, Albright KC, Gonzales NR, Weir RU, Khaja AM, Sugg
RM, et al. Is intra-arterial thrombolysis safe after full-dose intravenous
recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke?
Stroke. 2007;38:80 – 84.
Flaherty ML, Woo D, Kissela B, Jauch E, Pancioli A, Carrozzella J, et al.
Combined IV and intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke.
Neurology. 2005;64:386 –388.
Lee KY, Kim DI, Kim SH, Lee SI, Chung HW, Shim YW, et al.
Sequential combination of intravenous recombinant tissue plasminogen
activator and intra-arterial urokinase in acute ischemic stroke. AJNR Am J
Neuroradiol. 2004;25:1470 –1475.
Suarez JI, Zaidat OO, Sunshine JL, Tarr R, Selman WR, Landis DM.
Endovascular administration after intravenous infusion of thrombolytic
agents for the treatment of patients with acute ischemic strokes.
Neurosurgery. 2002;50:251–259, discussion 259 –260.
Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderick J, Frey J, Clark
W, et al. Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of
Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke. 1999;30:2598 –2605.
Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA, Vazquez G, Suri MF, Lakshminarayan K, et al. Comparison of partial (.6 mg/kg) versus full-dose (.9
mg/kg) intravenous recombinant tissue plasminogen activator followed
by endovascular treatment for acute ischemic stroke: a meta-analysis.
J Neuroimaging. 2011;21:113–120.
Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al.
Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II
study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999;282:2003–2011.
Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.
Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, et al.
Thrombolysis with alteplase 3– 4.5 h after acute ischaemic stroke
(SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008;372:1303–1309.
Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al.
Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an
updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET
trials. Lancet. 2010;375:1695–1703.
Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be
undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21:1559 –1573.
Bridging Therapy in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis
Mikael Mazighi, Elena Meseguer, Julien Labreuche and Pierre Amarenco
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on November 19, 2016
Stroke. 2012;43:1302-1308
doi: 10.1161/STROKEAHA.111.635029
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Tratamiento puente en el ictus isquémico agudo
Una revisión sistemática y metanálisis
Mikael Mazighi, MD, PhD; Elena Meseguer, MD; Julien Labreuche, BS; Pierre Amarenco, MD
Antecedentes y objetivo—A la espera de los resultados de ensayos controlados y aleatorizados, está por determinar el efecto beneficioso y la seguridad de un tratamiento puente (trombolisis intravenosa e intraarterial combinada). El objetivo
del presente análisis fue obtener estimaciones fiables de los resultados de eficacia y seguridad del tratamiento puente.
Métodos—Llevamos a cabo una revisión sistemática de todos los estudios en los que se ha utilizado el tratamiento puente
publicados entre enero de 1966 y marzo de 2011.
Resultados—La búsqueda bibliográfica identificó 15 estudios. La estimación global de la tasa de recanalización fue del
69,6% (IC del 95%, 63,9%-75,0%). El metanálisis de los resultados clínicos mostró una estimación global del 48,9%
(IC del 95%, 42,9%-54,9%) para un resultado funcional favorable, del 17,9% (IC del 95%, 12,7%-23,7%) para la mortalidad, y del 8,6% (IC del 95%, 6,8%-10,6%) para la hemorragia intracraneal sintomática. En el análisis de metarregresión, cuanto menor era tiempo medio transcurrido hasta el tratamiento intravenoso, mayor era la tasa de recanalización
(por cada 10 minutos de reducción: OR, 1,24; IC del 95%, 1,02-1,51) y menor era la tasa de mortalidad (por 10 minutos
de reducción: OR, 0,75; IC del 95%, 0,60-0,94). En el análisis realizado con el empleo de grupos de control de pacientes
tratados con alteplasa intravenosa en 8 estudios, el tratamiento puente se asoció a un resultado funcional favorable (OR:,
2,26; IC del 95%, 1,16-4,40), pero no hubo diferencias en las variables de valoración de la mortalidad o la hemorragia
intracraneal sintomática.
Conclusiones—El tratamiento puente se asocia a una seguridad y eficacia aceptables en los pacientes con ictus. El tiempo
transcurrido hasta la administración del tratamiento intravenoso es crucial para mejorar las tasas de recanalización y los
resultados clínicos favorables. (Traducido del inglés: Bridging Therapy in Acute Ischemic Stroke. A Systematic
Review and Meta-Analysis. Stroke. 2012;43:1302-1308.)
Palabras clave: acute stroke n alteplase n combined thrombolysis n bridging therapy n endovascular therapy
n meta-analysis n recombinant tissue plasminogen activator
E
l tratamiento puente (la combinación de una trombolisis intravenosa [i.v.] e intraarterial [i.a.]) forma parte
del arsenal terapéutico en la práctica clínica diaria de varios
centros especializados en el ictus. Dado que el tiempo transcurrido hasta la recanalización ha pasado a ser un nuevo objetivo en la asistencia aguda del ictus1,2, la combinación de
la rapidez de la administración de alteplasa i.v. con las tasas
de recanalización más altas de la vía i.a.3,4 constituye un enfoque de gran interés. Los estudios controlados han descrito
la viabilidad y eficacia del tratamiento puente en cuanto a las
tasas de recanalización1, pero solamente se ha observado una
repercusión clínica positiva en una población seleccionada
de pacientes sin respuesta a la alteplasa i.v.5. Estos resultados
plantean la cuestión de cuál debe ser la población diana para
el uso del tratamiento puente. Por el momento no está claro
si este tratamiento debe contemplarse únicamente para los
pacientes que no responden a la alteplasa i.v., o si el pequeño
tamaño muestral de los demás estudios es la principal explicación de la ausencia de beneficios clínicos significativos. En
el estudio que muestra un resultado funcional favorable significativo a los 3 meses, el tratamiento puente se asoció a una
mayor morbilidad y mortalidad, con una mayor frecuencia de
hemorragias sintomáticas y de muertes5.
Aparte de las tasas de recanalización, es preciso evaluar
los resultados clínicos y la seguridad. A la espera de los resultados de un ensayo controlado aleatorizado que se está
llevando a cabo en la actualidad6 para comparar el enfoque
del tratamiento puente con la administración de alteplasa i.v.
(el único tratamiento recomendado para los pacientes con ictus isquémico agudo), el tratamiento puente se considera por
Recibido el 9 de agosto de 2011; aceptado el 9 de enero de 2012.
Louis Caplan, MD, fue el Editor Invitado para este artículo.
INSERM U-698 (M.M., J.L., P.A.), Clinical Research in Atherothrombosis, and Denis Diderot University (M.M., E.M., P.A.), Paris VII, Neurology
and Stroke Department, Hôpital Bichat, París, Francia.
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/
doi:10.1161/ STROKEAHA.111.635029/-/DC1.
Remitir la correspondencia a Mikael Mazighi, Department of Neurology and Stroke Centre, Bichat University Hospital, 46, rue Henri Huchard, 75018
Paris, Francia. Correo electrónico mikael.mazighi@bch.aphp.fr
© 2012 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a Stroke en http://stroke.ahajournals.org 61
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.635029
62 Stroke Septiembre 2012
el momento una técnica en fase de investigación. Así pues,
hemos llevado a cabo una revisión sistemática de todos los
estudios en los que se ha utilizado el tratamiento puente en
pacientes con ictus isquémico agudo, con objeto de describir
esta práctica y proporcionar estimaciones fiables de los resultados de eficacia y seguridad de este enfoque terapéutico.
Material y métodos
Estrategia de búsqueda y selección de los estudios
Identificamos todos los estudios observacionales y de intervención
publicados entre enero de 1996 y marzo de 2011 en los que se presentaron resultados de canalización o de evolución clínica en pacientes con ictus isquémico agudo tratados con una estrategia combinada
i.v./i.a. Realizamos una búsqueda en la base de datos PubMed con
los siguientes términos de búsqueda: thrombolysis; thrombolytic; fibrinolysis; tissue plasminogen activator; endovascular; intra-arterial;
and intravenous in combination with stroke. Limitamos las búsquedas a los estudios publicados en inglés y realizados en humanos.
Uno de los autores (J.L.) seleccionó los artículos de posible relevancia en función del título y el resumen, y obtuvo el texto completo
de los identificados para realizar una revisión detallada. Realizamos
también una búsqueda en las listas de bibliografía de los artículos
obtenidos y los artículos de revisión publicados, para identificar
otros estudios adicionales.
La selección de los estudios se realizó con el empleo de los siguientes criterios: (1) inclusión de pacientes con ictus isquémico
agudo de edad igual o superior a 18 años elegibles para un tratamiento i.v.; (2) presentación del número (o porcentaje) de casos de recanalización o de resultados clínicos en pacientes con ictus isquémico
agudo tratados con un enfoque combinado i.v./i.a.; y (3) estudios
retrospectivos o prospectivos con ≥ 10 pacientes tratados con un enfoque combinado i.v./i.a. No seleccionamos los estudios en función
de la estrategia de tratamiento, el protocolo del tratamiento puente
ni las definiciones de los parámetros de valoración clínicos utilizados. Detectamos también las publicaciones duplicadas basadas en
las mismas series de datos (es decir, los casos en los que los datos
se solapaban con los de otros estudios incluidos); en estos casos se
incluyeron solamente las publicaciones con datos más completos.
Extracción de los datos
Los datos fueron extraídos de manera independiente por 2 autores
(J.L. y M.M.) utilizando un formulario estandarizado, y los posibles
desacuerdos se resolvieron por consenso. No contactamos con los
autores de los estudios para solicitar datos incompletos o no publicados. Se recogieron los siguientes datos: características del artículo
(nombre del primer autor, revista, año de publicación); diseño del
estudio (país, periodo de estudio, número de centros, análisis retrospectivo/prospectivo, protocolo del tratamiento puente [indicación de
un tratamiento i.a., fármacos i.v., y dosis, tipo de abordaje i.a., incluido el número de pacientes tratados con trombolisis química y el
de pacientes tratados con revascularización mecánica]); muestra de
estudio (tamaño muestral, edad, sexo, National Institutes of Health
Stroke Scale [NIHSS] al ingreso, localización del coágulo, tiempo
transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento i.v.,
tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la angiografía convencional, tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento
i.a.); y datos y definiciones de los parámetros de valoración (recanalización, resultado funcional favorable, mortalidad, hemorragia
intracraneal sintomática [HICs]).
Diferenciamos 2 tipos de protocolos de tratamiento puente según la indicación para el empleo de un tratamiento i.a.: tratamiento
puente de rescate (definido como el uso de un tratamiento i.a. en
caso de fracaso del tratamiento i.v. según lo indicado por el em-
peoramiento del estado clínico o la ausencia de mejoría clínica) o
tratamiento puente directo (definido como un abordaje terapéutico
preespecificado, independiente del estado clínico después del inicio
del tratamiento i.v.). No tuvimos en cuenta en la muestra de estudio
a los pacientes que fueron considerados elegibles para el tratamiento
puente pero no recibieron tratamiento i.a.; se registraron las razones
para no utilizar el tratamiento i.a. Clasificamos los vasos diana en 2
grupos según la presencia o ausencia de oclusión aislada de la arteria
cerebral media (ACM).
En los estudios con un grupo control de pacientes a los que se
administró solamente tratamiento i.v., extrajimos también los datos
de resultados clínicos de los controles, con objeto de disponer de
información sobre la relación beneficio-riesgo del tratamiento con el
uso de la estrategia combinada i.v./i.a.
Definiciones de los parámetros de valoración clínicos
Las variables de valoración clínicas fueron el resultado funcional, la
mortalidad y la HICs. La definición preferida fue la de una puntuación de Rankin modificada de 0 a 2 a los 90 días para el resultado
funcional favorable, la muerte por cualquier causa hasta los 90 días
para el resultado de mortalidad, y la de una hemorragia en la TC/
RM de seguimiento asociada a un aumento de ≥ 4 puntos en la puntuación de la escala NIHSS para el resultado de HICs, tal como se
utiliza en el ensayo aleatorizado que se está realizando en la actualidad6. Cuando no se disponía de datos para la definición preferida, se
emplearon los de la definición adoptada por los autores.
Análisis estadístico
Con objeto de determinar las proporciones globales para las diferentes variables de valoración (recanalización, resultado funcional,
mortalidad y HICs), transformamos primero las proporciones individuales en una cantidad, con el empleo de la transformación de arcoseno de estabilización de la varianza de Freeman-Tukey7. Para todas
las variables de valoración, cuantificamos la heterogeneidad entre
los diversos estudios mediante una prueba de homogeneidad basada
en el estadístico Q de Cochran y mediante el cálculo del estadístico
I2. Dado que preveíamos una heterogeneidad elevada, teniendo en
cuenta la ausencia de recomendaciones para el uso del tratamiento
puente, se utilizó el modelo de efectos aleatorios de DerSimonianLaird8 para combinar las proporciones transformadas, seguido de
una retrotransformación para disponer de la proporción global en la
escala original. Para cada parámetro de valoración clínica, realizamos un análisis de sensibilidad mediante la restricción del metanálisis a los estudios que empleaban la misma definición utilizada en
el ensayo controlado aleatorizado actualmente en curso6. Con objeto
de explorar los posibles orígenes de heterogeneidad, realizamos un
análisis de metarregresión univariado, con el empleo de modelos
aleatorios normales logísticos9. Se examinaron las siguientes covariables a nivel de estudio: indicación para el tratamiento puente
(directo frente a rescate); uso de revascularización mecánica como
tratamiento i.a. adyuvante; media de tiempo hasta el tratamiento i.v.;
dosis i.v. (0,9 mg frente a 0,6 mg); media de edad; proporción de
varones; media de puntuación de NIHSS al ingreso; y tasa de oclusiones aisladas de la ACM.
Para los estudios que utilizaron un diseño de casos y controles,
calculamos la OR de los parámetros de valoración clínicos utilizando como referencia el grupo control de pacientes a los que se administró solamente el tratamiento i.v. Dado que los estudios Interventional Management of Stroke (IMS) I y II10,11 utilizaron el mismo
grupo de comparación histórico seleccionado de pacientes con una
puntuación basal de la NIHSS ≥ 10 tratados con activador de plasminógeno tisular recombinante (alteplasa) del National Institute of
Neurological Disorders and Stroke, nosotros empleamos los datos
combinados de los estudios Interventional Management of Stroke
Directo
Rescate
33
16
41
55
69
44
16
62
24
11
Estados Unidos (un solo centro)
2003-2006
Japón (un solo centro)
2005-2006
Estados Unidos (un solo centro)
1996-2003
Norteamérica (multicéntrico)
2003-2006
Estados Unidos (un solo centro)
1998-2005
Estados Unidos (un solo centro)
1998-2001
Corea (un solo centro) 21 meses
Norteamérica (multicéntrico)
2001
Estados Unidos (un solo centro)
1996-2001
Estados Unidos (multicéntrico)
1995-1996
Burns, 200815
Sugiura, 200816
Wolfe, 200817
IMS II, 200711
Shaltoni, 200718
Flaherty, 200519
Lee, 200420
Suarez, 200221
EMS, 199922
Directo
Directo
Directo
Rescate
Directo
Directo
Rescate
Rescate
0,6
0,6
0,6
0,9
0,6
0,9
0,6
0,6
0,6
0,9
0,6
0,9
0,9 y 0,6
rtPA (0,3 mg/kg)
rtPA (0,3 mg/kg) o
uroquinasa (< 7.500.000 U)
rtPA (0,3 mg/kg)
Uroquinasa (< 1.000.000 U)
rtPA (0,3 mg/kg)
Reteplasa (< 6 U) o
alteplasa o uroquinasa ± fragmentación
del coágulo (n = 52)
rtPA (0,3 mg/kg)
rtPA (0,3 mg/kg) ± fragmentación del coágulo
rtPA (< 10 mg) y fragmentación del coágulo
Reteplasa (n = 14) y/o fragmentación del coágulo y/o
extracción del coágulo (n = 25)
rtPA (0,3 mg/kg) ± extracción
del coágulo (n = 20)
Fragmentación del coágulo
y uroquinasa (< 400.000 U)
Extracción del coágulo ± rtPA
(n = 17)
rtPA (≈ 0,4 mg/kg) ± extracción del coágulo (n = 8)
≈ 0,5
Tratamiento i.a.
rtPA (< 20 mg) y/o fragmentación del coágulo y/o
extracción del coágulo
0,9
Dosis de alteplasa
i.v., mg
Protocolo del tratamiento puente
66
66†
67
64†
63
69†
60
64†
67
70
67
68
63
68
65
78
Media
Edad,
años
47
53†
29
40†
38
40†
55
46†
39
69
33
54
61
44
67
54
Varones,
%
17
16*†
13*
18*†
19
18*†
18*
19†
17*
19
16
15*
15*
19
15
20*
Media de
NIHSS
basal
135
156*
121
136†
134
129*†
124
140†
151
110
118
132
124
...
148
165
De inicio
a i.v.
223
198
203
183
219
...
262
...
...
...
240
...
...
...
...
225
De inicio a
arteriografía
232
...
...
217
...
226
288
...
...
150
...
204
219
237
...
...
De inicio
a i.a.
Intervalos de tiempo hasta el tratamiento, min
63
82
88
53
63
61
72
...
66
100
...
62
78
56
43
48
Oclusión
aislada de
ACM, %
EMS indica Emergency Management of Stroke; i.a., trombolisis intraarterial; IMS, Interventional Management of Stroke; i.v., trombolisis intravenosa; ACM, arteria cerebral media; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale;
rtPA, activador de plasminógeno de tipo tisular recombinante (alteplasa).
*Los valores corresponden a medianas.
†Datos disponibles para todos los pacientes elegibles (n = 81 para el IMS II; n = 62 para Flaherty; n = 80 para IMS I; n = 17 para EMS).
Media total
o ponderada
559
Rescate
50
Francia (un solo centro)
2007-2008
Mazighi, 20091
IMS I,
Directo
18
Corea (un solo centro)
2007-2008
Kim, 200914
200410
Directo
48
Norteamérica (multicéntrico)
2001-2006
Shi, 201013
Rescate
30
Suiza (un solo centro)
2004-2007
Rescate
Indicación
Bonvin, 201012
42
Tamaño
muestral
España (un solo centro)
2009-2010
País (centros) y periodo
de estudio
Diseño y características basales de los estudios incluidos
Rubiera, 20115
Fuente, año
Tabla 1.
Mazighi y cols. Tratamiento puente en el ictus isquémico agudo 63
64 Stroke Septiembre 2012
Tabla 2.
Tasas de recanalización y resultados clínicos en los estudios incluidos
Recanalización
Fuente, año
Resultado
clínico favorable
Alguna
Completa
Rubiera, 20115
25 (59,5)
10 (23,8)
18 (42,9)*
Bonvin, 201012
17 (56,7)
8 (26,7)
Shi, 201013
35 (72,9)
...
Kim, 200914
16 (88,9)
Mazighi, 20091
Mortalidad
HICs
19 (45,2)*
5 (11,9)*
13 (43,3)*
0*
1 (3,3)*
18 (37,8)*
13 (27,1)*
5 (10,4)*
12 (66,7)
12 (66,7)
1 (5,6)
1 (5,6)*
43 (86,0)
34 (68,0)
27 (54,0)*
9 (18,0)*
5 (10,0)*
Burns, 2008
24 (72,7)
13 (39,4)
11 (33,3)
4 (12,1)*
4 (12,1)*
Sugiura, 200816
14 (87,5)
7 (43,8)
10 (62,5)
1 (6,3)*
0
Wolfe, 200817
27 (65,9)
12 (29,3)
19 (46,3)*
11 (26,8)*
5 (12,2)*
33 (60,0)
2 (3,6)
21 (38,2)*
13 (16,0)*†
8 (9,9)*†
15
IMS II, 200711
18
Shaltoni, 2007
50 (72,5)
...
38 (55,1)
12 (17,4)
4 (5,8)
Flaherty, 200519
26 (59,1)
10 (22,7)
20 (45,5)*
10 (22,7)*
5 (11,4)*
Lee, 200420
12 (75,0)
9 (56,3)
11 (68,8)*
1 (6,3)*
1 (6,3)*
IMS I, 200410
35 (56,5)
7 (11,3)
25 (40,3)*
11 (17,8)*
5 (6,3)*†
Suarez, 200221
18 (75,0)
9 (37,5)
19 (79,2)
9 (81,8)
6 (54,5)
EMS, 199922
5 (45,5)*
4 (16,7)
0*
3 (27,3)*
2 (18,2)
Los valores corresponden a n (%).
EMS indica Emergency Management of Stroke; IMS, Interventional Management of Stroke; HICs, hemorragia intracraneal sintomática.
*Indica que los resultados clínicos se definieron con los mismos criterios que se aplican en el ensayo controlado y aleatorizado que se está llevando a cabo en la actualidad6.
†Datos disponibles para todos los pacientes elegibles (n = 81 para el IMS II; n = 80 para el IMS I).
I/II para el cálculo de la OR individual. Los valores de OR individuales se combinaron con el uso del modelo de efectos aleatorios de
DerSimonian y Laird. Se realizaron análisis de sensibilidad mediante la exclusión de los estudios en los que se utilizó un grupo control
formado por pacientes con respuesta al tratamiento i.v.
Las pruebas estadísticas se realizaron con un nivel de significación α bilateral de 0,05, excepto para las pruebas de homogeneidad,
en las que se optó por un nivel α de 0,10. Los datos se analizaron con
Tabla 3.
el programa SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC) y el paquete
Cochrane Collaboration’s Review Manager (RevMan edición 4.2.7).
Resultados
La búsqueda bibliográfica identificó 12.597 referencias.
Tras examinar los títulos y los resúmenes, se leyeron de
forma completa 45 artículos, y 15 de ellos se consideraron
elegibles para la inclusión (véase la Figura I del Suple-
Tasas combinadas globales de recanalización y de resultados clínicos
Estudios, n
Pacientes, n
Tasas combinadas
globales (IC del 95%)
Recanalización parcial o completa
15
559
69,6 (63,9–75,0)
0,011
Recanalización completa
13
442
35,1 (23,0–48,2)
0,001
87,6
Resultado clínico favorable
15
559
48,9 (42,9–54,9)
0,014
50,2
Mortalidad
15
585†
17,9 (12,7–23,7)
0,001
66,6
HICs
15
627†
8,6 (6,8–10,6)
0,65
0
Resultado clínico favorable
10
399
44,3 (39,9–48,8)
0,54
0
Mortalidad
12
474†
18,6 (12,3–25,8)
0,001
72,2
HICs
11
501†
9,7 (7,3–12,4)
0,96
0
Resultado
Valor de P* I2, %
Análisis principal
51,3
Análisis de sensibilidad‡
IC indica intervalo de confianza; HICs, hemorragia intracraneal sintomática.
*p asociada a prueba de x2 para la heterogeneidad.
†Incluidos los pacientes elegibles para el tratamiento puente no tratados con medicación intraarterial de los ensayos Interventional Management of Stroke.
‡Limitado a los estudios con parámetros de valoración clínica más parecidos a la definición del Interventional
Management of Stroke III6.
Mazighi y cols. Tratamiento puente en el ictus isquémico agudo 65
Tabla 4. Influencia de las variables a nivel de estudio* sobre la
recanalización y los resultados clínicos en el análisis de metarregresión univariado
Resultado y covariables
a nivel de estudio
Estudios,
n
OR
(IC del 95%)
Valor
de p
Tiempo medio hasta el tratamiento i.v.†
14
1,24 (1,02–1,51)
0,035
Porcentaje de oclusión aislada
de la ACM‡
13
1,32 (1,08–1,62)
0,011
Porcentaje de oclusión
aislada de la ACM‡
13
1,29 (1,10–1,51)
0,005
Media de NIHSS basal§
15
0,89 (0,79–1,00)
0,053
Recanalización parcial
o completa
Resultado clínico favorable
Mortalidad
Media de edad¶
15
2,55 (1,53–4,25)
0,002
Tiempo medio hasta el tratamiento i.v.† 14
0,75 (0,60–0,94)
0,016
Media de NIHSS basal§
1,19 (0,99–1,43)
0,063
15
IC indica intervalo de confianza; i.v., trombolisis intravenosa; ACM, arteria cerebral media; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; OR, odds ratio.
*Solamente se indican los orígenes de heterogeneidad con un valor de p < 0,10.
†OR calculada por cada 10 min de disminución del tiempo medio hasta el tratamiento i.v.
‡OR calculada por cada 10% de aumento en el porcentaje de casos de oclusión aislada de la ACM.
§OR calculada por cada 1 punto de aumento de la media de NIHSS basal.
¶OR calculada por cada 10 años de aumento de la media de edad.
mento online, http://stroke.ahajournals.org). Las principales características metodológicas y basales de los estudios
incluidos se presentan en la Tabla 11,5,10–22. Once (73%)
de los estudios incluidos eran estudios de un solo centro.
Tres de los 4 estudios multicéntricos eran ensayos fundamentales de registro realizados con un enfoque combinado i.v./i.a. (1 con un diseño de fase 122 y 2 con un diseño
de un solo grupo10,11). El otro estudio multicéntrico era un
análisis complementario de datos combinados de 2 ensayos
de un solo grupo, y se diseñó para evaluar la seguridad y
la eficacia de un dispositivo de extracción mecánico13. Se
especificaba claramente una obtención prospectiva de los
datos en 9 estudios1,5,10,11,13,16,17,20,22 y se especificaba una
evaluación independiente de los resultados neurológicos en
5 estudios11,14,17,21,22. Globalmente, los 15 estudios incluían
un total de 559 pacientes con ictus tratados con un enfoque
combinado i.v./i.a. La duración de los estudios osciló entre
10 meses10 y 8 años18. Tal como se indica en la Tabla 1, se
utilizaron diversos protocolos de tratamiento puente. Ocho
de los estudios emplearon un protocolo directo, y en 7 se
usó un tratamiento de rescate. Todos los estudios excepto 1 utilizaron un tratamiento de alteplasa i.v. a una dosis
de 0,6 o 0,9 mg/kg. Once estudios emplearon una lisis i.a.
(diferentes fármacos y dosis) como tratamiento adyuvante
de primera línea, y 5 de ellos utilizaron una revascularización mecánica adicional. En 2 de los 4 estudios restantes, la
elección del tratamiento i.a. quedó a criterio del especialista
de neurointervención5,15. Las características basales de los
pacientes diferían en los diversos estudios, tal como se in-
dica en la Tabla 1. La media de tiempo transcurrido hasta el
tratamiento i.v. osciló entre 110 minutos16 y 165 minutos5.
En los 13 estudios para los que se dispuso de datos sobre
la localización del coágulo, el vaso afectado con más frecuencia fue la ACM (63% de los casos), con un rango del
43% al 100%. En la Tabla 2 se presentan los resultados de
los diversos estudios individuales. Al combinar los estudios,
la estimación global de las tasas de recanalización (parcial
o completa) fue del 69,6% (IC del 95%, 63,9%-75,0%; Tabla 3). Al considerar solamente las tasas de recanalización
completa (13 estudios), esta cifra se reducía al 35,1% (IC del
95%, 23,0%-48,2%). Los resultados del metanálisis respecto a los parámetros de valoración clínicos se muestran en la
Tabla 3. Se observó una gran heterogeneidad de los diversos
estudios en cuanto a la recanalización, los resultados clínicos
favorables y la evolución mortal. Se observaron resultados
similares en el análisis de sensibilidad limitado a los estudios
en los que se utilizó la misma definición del resultado clínico
que en el ensayo Interventional Management of Stroke III6
(Tabla 3); en dicho análisis, no se observó heterogeneidad
para el resultado funcional favorable.
En los análisis de metarregresión univariados (Tabla 4), el
tiempo hasta el tratamiento i.v. influía significativamente en
las tasas de recanalización y de mortalidad. Cuanto menor
era la media de tiempo hasta el tratamiento i.v., mayor era
la tasa de recanalización (OR por 10 minutos de reducción,
1,24; IC del 95%, 1,02-1,51) y menor era la tasa de mortalidad (OR por 10 minutos de reducción, 0,75; IC del 95%,
0,60-0,94). La recanalización mostró también una relación
positiva con el porcentaje de pacientes tratados por una oclusión aislada de la ACM (p = 0,011). La mortalidad se veía
influida también positivamente por la mayor edad media del
estudio (p = 0,002) y la mayor puntuación de la escala NIHSS (p = 0,063). Además, el porcentaje de pacientes tratados
por una oclusión aislada de la ACM y la puntuación basal de
la NIHSS se identificaron como orígenes de heterogeneidad
para el resultado funcional favorable. La tasa de pacientes
con un resultado funcional favorable aumentaba con el incremento del porcentaje de pacientes tratados por una oclusión
aislada de la ACM (OR por 10% de aumento, 1,29; IC del
95%, 1,10-1,51) y con la disminución de la puntuación de
la NIHSS (OR por 1 punto de aumento, 0,89; IC del 95%,
0,79-1,00).
Ocho estudios compararon los resultados clínicos de los
pacientes en los que se utilizó un tratamiento i.v./i.a. o un
tratamiento i.v. solo (en la Tabla I del Suplemento online se
presentan las definiciones y las características basales de los
grupos de control). De entre estos estudios, en los 2 ensayos
fundamentales de registro con un solo grupo se utilizó el mismo grupo de control histórico de pacientes tratados con alteplasa del Neurological Disorders and Stroke10,11. Los análisis
combinados mostraron una diferencia bruta en el resultado
funcional favorable entre los pacientes tratados con medicación i.v./i.a. y los tratados por vía i.v. sola (OR:, 2,26; IC del
95%, 1,16-4,40; Figura A), con una heterogeneidad elevada entre los estudios (I2 = 74%) que era atribuible principalmente a las diferentes definiciones del grupo control. Tras la
exclusión de los 2 estudios que utilizaron un grupo control
de pacientes con respuesta al tratamiento i.v.12,14, la OR com-
66 Stroke Septiembre 2012
Figura. Valores brutos de odds ratio para
el resultado funcional favorable (A), la mortalidad (B) y la HICs (C) para las comparaciones entre los pacientes tratados por vía
i.v./i.a. y los tratados por vía i.v. en los estudios individuales y combinados. *Excluyendo
los estudios en los que se utilizó un grupo
control de pacientes con respuesta al tratamiento i.v.12,14. †Incluidos los pacientes elegibles para un tratamiento puente y no tratados por vía i.a. en los ensayos IMS. IC indica
intervalo de confianza; i.a., trombolisis intraarterial; IMS, Interventional Management of
Stroke; i.v., trombolisis intravenosa; HICs,
hemorragia intracraneal sintomática;
OR, odds ratio.
binada se mantuvo inalterada (2,20; IC del 95%, 1,12-4,33;
Figura 1A). No se observaron diferencias en los resultados de
mortalidad o de HICs (Figura 1B, 1C).
Discusión
En este metanálisis, las estimaciones globales asociadas al
tratamiento puente fueron del 69,6% para las tasas de recanalización, del 48,9% para el resultado funcional favorable, del
17,9% para la mortalidad y del 8,6% para la HICs. Aunque
estos resultados de eficacia y seguridad positivos son favorables al método del tratamiento puente, la heterogeneidad
de las poblaciones de pacientes incluidas en los estudios y la
variabilidad de las técnicas i.a. limitan las conclusiones definitivas que pueden extraerse. La heterogeneidad puede apreciarse en la dosis de activador de plasminógeno tisular recombinante i.v. utilizada antes del tratamiento endovascular.
Esta cuestión es crucial para definir la pauta de tratamiento
óptima de activador de plasminógeno tisular recombinante
para la trombolisis combinada i.v. e i.a. (es decir, 0,9 mg/
kg o 0,6 mg/kg). Un metanálisis previo ha sugerido que el
empleo de 0,9 mg/kg de activador de plasminógeno tisular
recombinante i.v. antes de la trombolisis i.a. es seguro y puede asociarse a unas tasas de recanalización superiores y a
un mejor resultado funcional a los 3 meses23. En el presente
metanálisis, se observó una ausencia de diferencias entre las
2 posologías (es decir, 0,9 mg/kg o 0,6 mg/kg) en cuanto a
la recanalización, el resultado funcional, la mortalidad o la
HICs (p > 0,50 en todos los casos). Las tasas de HICs fueron similares a las observadas en el estudio PROACT-II24
pero superiores a las del ensayo i.v. o los estudios de registro
(como el ensayo Neurological Disorders and Stroke 25 o el
registro SITS-ISTR26), en los que las tasas de HICs descritas
fueron, respectivamente, del 10%, 6% y 2,5%. La población
a la que se aplicó el tratamiento puente incluía a pacientes
con oclusiones documentadas de arterias grandes, mientras
que esto no fue así en el caso del ensayo Neurological Disorders and Stroke25 o en el del registro SITS-ISTR26. Además,
la gravedad del ictus fue diferente, tal como muestra la mediana basal de la puntuación de la NIHSS, que fue de 9 en
el ensayo Neurological Disorders and Stroke25, de 11 en el
registro SITS-ISTR26 y de 17 en este metanálisis.
Al igual que se ha descrito en los estudios de alteplasa
i.v.27, el tiempo transcurrido hasta la aplicación del tratamiento i.v. influía significativamente en las tasas de recanalización y de mortalidad. Un menor tiempo hasta el tratamiento i.v. mejoraba tanto la tasa de recanalización (OR por 10
minutos de reducción, 1,24; IC del 95%, 1,02-1,51) como la
tasa de mortalidad (OR por 10 minutos de reducción, 0,75;
Mazighi y cols. Tratamiento puente en el ictus isquémico agudo 67
IC del 95%, 0,60-0,94). Estos resultados son cruciales por lo
que respecta a la variabilidad del tiempo hasta el tratamiento
con alteplasa i.v. En los estudios incluidos en el metanálisis,
el tiempo hasta la administración de alteplasa i.v. osciló entre
110 y 165 minutos, y ello puso de manifiesto la necesidad de
establecer unos objetivos precisos en cuanto al tiempo hasta
la administración del tratamiento.
Aunque la recanalización debe alcanzarse lo antes posible1,
no se ha determinado aún cuál es el momento adecuado para
iniciar el tratamiento endovascular después del tratamiento
i.v. La lisis del coágulo es un proceso que requiere tiempo, y
si los pacientes son remitidos demasiado pronto al tratamiento i.a., es posible que no haya habido tiempo suficiente para
la recanalización con tratamiento i.v. solo, y se les podría exponer a un riesgo excesivo.
Un reciente metanálisis de la trombectomía en pacientes
con ictus isquémico agudo4 ha puesto de manifiesto que los
pacientes que presentan una oclusión aislada de la ACM y
son tratados con trombolisis alcanzan unas tasas de recanalización más altas y un mejor resultado clínico. En nuestro
metanálisis, la tasa de resultados funcionales favorables aumentó con el incremento del porcentaje de pacientes tratados por una oclusión aislada de la ACM (OR cada 10% de
aumento, 1,29; IC del 95%, 1,10-1,51). Esto sugiere que los
pacientes con una oclusión aislada de la ACM son probablemente candidatos adecuados para el tratamiento puente, y no
solamente lo son los que no responden a la alteplasa i.v.5.
La sospecha de una mayor morbilidad y mortalidad asociadas al tratamiento puente5 no se confirmó en este metanálisis.
De hecho, no se observaron diferencias de mortalidad ni de
HICs entre los pacientes en los que se utilizó el tratamiento
puente y los tratados con alteplasa i.v. Además, en el análisis limitado a los 8 estudios realizados con grupos de control
de alteplasa i.v., los pacientes tratados con tratamiento puente presentaron un mejor resultado clínico (OR, 2,26; IC del
95%, 1,16-4,40).
Nuestro estudio tiene varias posibles limitaciones. En primer lugar, es posible que algunos estudios relevantes no fueran tenidos en cuenta, debido a que limitamos la búsqueda
bibliográfica a los artículos publicados en inglés. Además,
analizamos diversos estudios observacionales pequeños en
los que la heterogeneidad en la calidad de los datos puede
ser un problema. Dadas las limitaciones del análisis de metarregresión sobre datos agregados28, la influencia del tiempo transcurrido hasta el tratamiento i.v. y la del lugar de la
oclusión sobre los resultados evaluados debe interpretarse
con precaución y deberá reproducirse con el empleo de datos de pacientes individuales. De igual modo, el metanálisis
post hoc de las comparaciones de la eficacia y la seguridad
del tratamiento puente con las de alteplasa i.v. sola deben
interpretarse también con precaución. Las principales limitaciones de este análisis fueron el uso de presentaciones de
casos comparativas, la falta de un ajuste respecto a las diferencias basales de casos y controles y la potencia estadística
limitada. Por último, aparte del tiempo transcurrido hasta la
recanalización, hay otros factores que pueden influir en el
pronóstico clínico, como la puntuación ASPECTS y el flujo
colateral. La falta de datos sobre estos últimos parámetros en
la mayoría de los estudios analizados constituye, ciertamente,
una limitación para la evaluación del proceso de trombolisis
combinada i.v./i.a.
Conclusiones
A la espera de los resultados de los ensayos aleatorizados que
se están realizando, como el Interventional Management of
Stroke III, los resultados del presente metanálisis respaldan el
uso del tratamiento puente como enfoque terapéutico en los
pacientes con una oclusión arterial documentada. Los pacientes con oclusiones aisladas de la ACM son probablemente
los mejores candidatos, pero los resultados actualmente existentes resaltan la necesidad de reducir el tiempo transcurrido hasta el tratamiento y, en este contexto, el tratamiento i.a.
adicional debería iniciarse probablemente en cuanto sea posible y no contemplarse tan solo como estrategia terapéutica
de rescate.
Agradecimientos
Sophie Rushton-Smith, PhD, aportó una ayuda editorial en la versión final de este manuscrito.
Fuentes de financiación
Este estudio fue financiado con una subvención de la asociación
SOS-ATTAQUE CEREBRALE.
Ninguna.
Declaraciones de intereses
Bibliografía
1. Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, Laissy JP, Meseguer E, Lavallee
PC, et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial
occlusion (RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet
Neurol. 2009;8:802– 809.
2. Khatri P, Abruzzo T, Yeatts SD, Nichols C, Broderick JP, Tomsick TA,
et al. Good clinical outcome after ischemic stroke with successful revascularization is time-dependent. Neurology. 2009;73:1066 –1072.
3. Mazighi M, Labreuche J. Bridging therapy in acute ischemic stroke: are
we ready for a new standard of care? Stroke. 2011;42:880 – 881.
4. Rouchaud A, Mazighi M, Labreuche J, Meseguer E, Serfaty JM, Laissy
JP, et al. Outcomes of mechanical endovascular therapy for acute ischemic stroke: a clinical registry study and systematic review. Stroke. 2011;
42:1289 –1294.
5. Rubiera M, Ribo M, Pagola J, Coscojuela P, Rodriguez-Luna D,
Maisterra O, et al. Bridging intravenous-intra-arterial rescue strategy
increases recanalization and the likelihood of a good outcome in nonresponder intravenous tissue plasminogen activator-treated patients: a casecontrol study. Stroke. 2011;42:993–997.
6. Khatri P, Hill MD, Palesch YY, Spilker J, Jauch EC, Carrozzella JA, et
al. Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial. Int
J Stroke. 2008;3:130 –137.
7. Freeman M, Tukey J. Transformations related to the angular and the
square root. Ann Math Statist. 1950;21:607– 611.
8. Deeks JJ, Altman DG, Bradburn MJ. Statistical methods for examining
heterogeneity and combining results from several studies in meta-analysis. In: Egger M, Davey Smith G, Altman DG, eds. Systematic Reviews in
Health Care: Meta-Analysis in Context. London, UK: BMJ Publication
Group; 2001.
9. Thompson SG, Sharp SJ. Explaining heterogeneity in meta-analysis: a
comparison of methods. Stat Med. 1999;18:2693–2708.
10. IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of
Stroke Study. Stroke. 2004;35:904 –911.
11. IMS II Trial Investigators. The Interventional Management of Stroke
(IMS) II Study. Stroke. 2007;38:2127–2135.
12. Bonvin C, Momjian-Mayor I, Sekoranja L, Lovblad KO, Altrichter S,
Yilmaz H, et al. Stroke severity and residual flow determined by transcranial colour-coded ultrasound (TCCD) predict recanalization and
clinical outcome during thrombolysis. J Neurol Sci. 2010;296:96 –100.
13. Shi ZS, Loh Y, Walker G, Duckwiler GR, MERCI and Multi MERCI
Investigators. Endovascular thrombectomy for acute ischemic stroke in
failed intravenous tissue plasminogen activator versus non-intravenous
tissue plasminogen activator patients: revascularization and outcomes
alization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of
Stroke Study. Stroke. 2004;35:904 –911.
11.
IMS II
Trial Investigators.
The Interventional
68 Stroke Septiembre
2012 Management of Stroke
(IMS) II Study. Stroke. 2007;38:2127–2135.
12. Bonvin C, Momjian-Mayor I, Sekoranja L, Lovblad KO, Altrichter S,
Yilmaz H, et al. Stroke severity and residual flow determined by transcranial colour-coded ultrasound (TCCD) predict recanalization and
clinical outcome during thrombolysis. J Neurol Sci. 2010;296:96 –100.
13. Shi ZS, Loh Y, Walker G, Duckwiler GR, MERCI and Multi MERCI
Investigators. Endovascular thrombectomy for acute ischemic stroke in
failed intravenous tissue plasminogen activator versus non-intravenous
tissue plasminogen activator patients: revascularization and outcomes
stratified by the site of arterial occlusions. Stroke. 2010;41:1185–1192.
14. Kim JT, Yoon W, Park MS, Nam TS, Choi SM, Lee SH, et al. Early
outcome of combined thrombolysis based on the mismatch on perfusion
CT. Cerebrovasc Dis. 2009;28:259 –265.
15. Burns TC, Rodriguez GJ, Patel S, Hussein HM, Georgiadis AL, Lakshminarayan K, et al. Endovascular interventions following intravenous
thrombolysis may improve survival and recovery in patients with acute
ischemic stroke: a case-control study. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29:
1918 –1924.
16. Sugiura S, Iwaisako K, Toyota S, Takimoto H. Simultaneous treatment
with intravenous recombinant tissue plasminogen activator and endovascular therapy for acute ischemic stroke within 3 hours of onset. AJNR
Am J Neuroradiol. 2008;29:1061–1066.
17. Wolfe T, Suarez JI, Tarr RW, Welter E, Landis D, Sunshine JL, et al.
Comparison of combined venous and arterial thrombolysis with primary
arterial therapy using recombinant tissue plasminogen activator in acute
ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17:121–128.
18. Shaltoni HM, Albright KC, Gonzales NR, Weir RU, Khaja AM, Sugg
RM, et al. Is intra-arterial thrombolysis safe after full-dose intravenous
recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke?
Stroke. 2007;38:80 – 84.
19. Flaherty ML, Woo D, Kissela B, Jauch E, Pancioli A, Carrozzella J, et al.
Combined IV and intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke.
Neurology. 2005;64:386 –388.
20. Lee KY, Kim DI, Kim SH, Lee SI, Chung HW, Shim YW, et al.
Sequential combination of intravenous recombinant tissue plasminogen
activator and intra-arterial urokinase in acute ischemic stroke. AJNR Am J
Neuroradiol. 2004;25:1470 –1475.
21. Suarez JI, Zaidat OO, Sunshine JL, Tarr R, Selman WR, Landis DM.
Endovascular administration after intravenous infusion of thrombolytic
agents for the treatment of patients with acute ischemic strokes.
Neurosurgery. 2002;50:251–259, discussion 259 –260.
22. Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderick J, Frey J, Clark
W, et al. Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of
Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke. 1999;30:2598 –2605.
23. Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA, Vazquez G, Suri MF, Lakshminarayan K, et al. Comparison of partial (.6 mg/kg) versus full-dose (.9
mg/kg) intravenous recombinant tissue plasminogen activator followed
by endovascular treatment for acute ischemic stroke: a meta-analysis.
J Neuroimaging. 2011;21:113–120.
24. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al.
Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II
study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999;282:2003–2011.
25. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.
26. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, et al.
Thrombolysis with alteplase 3– 4.5 h after acute ischaemic stroke
(SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008;372:1303–1309.
27. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al.
Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an
updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET
trials. Lancet. 2010;375:1695–1703.
28. Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be
undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21:1559 –1573.
Stroke. 2007;38:80 – 84.
19. Flaherty ML, Woo D, Kissela B, Jauch E, Pancioli A, Carrozzella J, et al.
Combined IV and intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke.
Neurology. 2005;64:386 –388.
20. Lee KY, Kim DI, Kim SH, Lee SI, Chung HW, Shim YW, et al.
Sequential combination of intravenous recombinant tissue plasminogen
activator and intra-arterial urokinase in acute ischemic stroke. AJNR Am J
Neuroradiol. 2004;25:1470 –1475.
21. Suarez JI, Zaidat OO, Sunshine JL, Tarr R, Selman WR, Landis DM.
Endovascular administration after intravenous infusion of thrombolytic
agents for the treatment of patients with acute ischemic strokes.
Neurosurgery. 2002;50:251–259, discussion 259 –260.
22. Lewandowski CA, Frankel M, Tomsick TA, Broderick J, Frey J, Clark
W, et al. Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of
Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke. 1999;30:2598 –2605.
23. Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA, Vazquez G, Suri MF, Lakshminarayan K, et al. Comparison of partial (.6 mg/kg) versus full-dose (.9
mg/kg) intravenous recombinant tissue plasminogen activator followed
by endovascular treatment for acute ischemic stroke: a meta-analysis.
J Neuroimaging. 2011;21:113–120.
24. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al.
Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II
study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999;282:2003–2011.
25. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.
26. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, et al.
Thrombolysis with alteplase 3– 4.5 h after acute ischaemic stroke
(SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008;372:1303–1309.
27. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al.
Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an
updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET
trials. Lancet. 2010;375:1695–1703.
28. Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be
undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21:1559 –1573.
9
Full Article
急性虚血性脳卒中におけるブリッジング療法
— 系統的レビューおよびメタ解析
Bridging Therapy in Acute Ischemic Stroke ― A Systematic Review and Meta-Analysis
Mikael Mazighi, MD, PhD1,2; Elena Meseguer, MD2; Julien Labreuche, BS1; Pierre Amarenco, MD1,2
1
INSERM U-698, Clinical Research in Atherothrombosis; 2 Denis Diderot University, Paris VII, Neurology and Stroke Department,
Hôpital Bichat, Paris, France.
背景および目的：無作為比較試験の結果は審査中であり，
ブリッジング療法（ 静脈内および動脈内血栓溶解療法の併
用 ）の有益性と安全性はまだ明らかになっていない。本解
析の目的は，ブリッジング療法の有効性および安全性に
関する転帰について，信頼性の高い推定値を提示するこ
とであった。
方法：1966 年 1 月～ 2011 年 3 月の間に公表された，ブ
リッジング療法を用いたすべての試験について系統的レ
ビューを実施した。
結果：文献検索の結果，15 試験が同定された。再開通率
の統合推定値は 69.6％（ 95％ CI：63.9 ～ 75.0％）
であった。
臨床転帰についてのメタ解析の統合推定値は，好ましい
転帰が 48.9％（ 95％ CI：42.9 ～ 54.9％）
，死亡が 17.9％（ 95％
CI：12.7 ～ 23.7％），また症候性頭蓋内出血が 8.6％（ 95％
CI：6.8 ～ 10.6％）であった。メタ回帰分析では，静脈内
治療までの平均時間が短いほど，再開通率が高く（10 分短
縮あたりの OR ＝ 1.24，95％ CI：1.02 ～ 1.51 ），また死亡
率が低かった
（ 10 分短縮あたりの OR ＝ 0.75，95％ CI：0.60
～ 0.94 ）
。8 試験における静脈内アルテプラーゼを投与し
た患者を対照群として用いた解析では，ブリッジング療
法は好ましい転帰をもたらしたが（ OR ＝ 2.26，95％ CI：
1.16 ～ 4.40 ）
，死亡率または症候性頭蓋内出血の転帰につ
いては差が認められなかった。
結論：ブリッジング療法は，脳卒中患者において容認で
きる安全性および有効性と関連している。静脈内治療ま
での時間が，再開通率の改善と好ましい転帰のために極
めて重要である。
Stroke 2012; 43: 1302-1308
KEYWORDS
急性脳卒中，アルテプラーゼ，併用血栓溶解療法，ブリッジング療法，血管内治療，メタ解析，組換え型組織プラ
スミノゲン活性化因子
ブリッジング療法［静脈内（IV）
および動脈内（IA）血栓
再開通率にとどまらず，好ましい臨床転帰と安全性を
溶解療法の組み合わせ］
は，複数の脳卒中センターにおい
評価する必要がある。
ブリッジング療法とIVアルテプラー
て，日常診療の治療手段の一部となっている。再開通ま
ゼ療法（急性虚血性脳卒中患者の唯一の推奨治療法）
を比
での時間が急性脳卒中のケアにおける新たな目標とされ
較した現在進行中の無作為比較試験 6, 注）の結果は審査中
るようになってきており
であるため，ブリッジング療法は試験的な手法とみなさ
，IV アルテプラーゼ投与のス
1,2
の組み合わせは
れる。したがって，我々はこの治療法を詳述し，その有
適切なアプローチである。比較試験では，再開通率に関
効性および安全性の転帰について信頼性の高い推定値を
してブリッジング療法の実行可能性と有効性が報告され
提示するため，急性虚血性脳卒中患者にブリッジング療
ているが ，好ましい臨床的な影響が認められたのは特定
法を用いたすべての試験の系統的レビューを実施した。
ピードと IA 経路のより高い再開通率
3.4
1
の IV アルテプラーゼ療法のノンレスポンダー群のみで
あった 5。これらの結果から，ブリッジング療法の対象と
なる集団が問題となっている。ブリッジング療法は IV ア
ルテプラーゼのノンレスポンダーのみで考慮するべきか
否か，あるいは他の試験の症例数が少ないことが，有意
材料および方法
検索方法および試験の選出
我々は，1996 年 1 月～ 2011 年 3 月の間に公表され，
な臨床的有益性が得られなかった主因であるのか否かは
IV/IA 併用療法による治療を受けた急性虚血性脳卒中患
明らかになっていない。3 カ月時に有意な好ましい転帰が
者において，再開通率または臨床転帰が報告されている
得られた試験では，合併症発生率と死亡率がブリッジン
すべての観察試験および介入試験を特定した。次の検索
グ療法に伴ってより高くなっており，症候性出血と死亡
語を用いて PubMed データベースを検索した：血栓溶解
の割合も高かった 。
療法，血栓溶解，線維素溶解，組織型プラスミノゲン活
5
注：Interventional Management of Stroke III Trial（IMS III）は 2012 年 5 月に新たな患者の登録を中止した。データ安全性モニタリング
委員会の中間解析審査で，規定の有効性がみられなかったためであり，重大な安全性の懸念は認められていない。
10
Stroke 日本語版 Vol. 7, No. 2
性化因子，血管内，動脈内，静脈内と脳卒中の組み合わ
的血管は，中大脳動脈（MCA）単独閉塞の有無によって 2
せ。検索は英語で出版された試験およびヒトにおける試
群に分類した。
験に限定した。執筆者の 1 人（ J.L. ）が表題と抄録を基に
IV 療法のみで治療した患者を対照群とした試験につい
関連があると思われる論文を選出し，詳細な検討のため
ては，対照群の患者の臨床転帰を抽出し，IV/IA 併用療法
に全文を入手した。我々は抽出した論文の参考文献一覧
のベネフィット対リスク比に関する情報を得た。
と公表された総説も検索し，追加すべき試験がないかを
調べた。
臨床転帰の定義
試験は次の基準を用いて選出した：
（ 1 ）年齢が 18 歳以
臨床転帰には，好ましい機能的転帰，死亡および sICH
上で IV 療法の適応がある急性虚血性脳卒中患者を対象と
を含めた。進行中の無作為試験 6 と同様に，好ましい機能
している，（2）IV/IA 併用療法で治療した急性虚血性脳卒
的転帰について優先した定義は 90 日時の改変 Rankin ス
中患者の再開通の例数（または割合）
もしくは臨床転帰を
コアが 0 ～ 2，死亡の転帰については 90 日時の全死亡，
報告している，
（ 3）IV/IA 併用療法で治療した患者が 10
sICH 転帰については追跡調査のための CT/MRI スキャン
例以上の前向きまたは後向き試験である。我々は治療法，
において NIHSS ≧ 4 ポイントの上昇であった。優先的
ブリッジング療法のプロトコルまたは報告された臨床転
な定義が用いられていない場合は，執筆者の定義を採用
帰の定義を，選出の基準としなかった。データセットが
した。
同じであること（すなわち，データが抽出した他の試験中
のデータと重複していること）
を基準として，重複した論
文を抽出した。最も完全なデータが記載された公表文献
のみをレビューに含めた。
統計解析
様々な転帰（再開通率，機能的転帰，死亡および sICH）
の統合された比率を明らかにするために，まず各比率を
Freeman-Tukey 分散安定化逆正弦変換を用いて数量に変
データの抽出
換した 7。すべての転帰について，試験間の不均一性を，
データは 2 名の執筆者（J.L. および M.M.）
が標準化され
コクラン Q 統計値に基づく不均一性検定を用い，I2 統計
た書式を用いて別々に抽出し，不一致があれば合意によっ
値を算出することによって定量した。我々は，ブリッジ
て解決した。不完全または未公表のデータを要請するた
ング療法の使用についての推奨がないために不均一性は
めに個々の試験の執筆者への連絡は行わなかった。次の
高いと予測していたことから，DerSimonian-Laird 変量効
データを収集した：報告書の特定（筆頭執筆者の氏名，雑
果モデル 8 を用いて変換された比率を統合し，次いで逆変
誌，発行年）
，試験デザイン［実施国，試験期間，施設数，
換によって元の尺度における統合比率を得た。我々はメ
前向き / 後向き解析，ブリッジング療法のプロトコル（IA
タ解析の対象を進行中の無作為比較試験 6 と同じ定義を用
療法の適応，IV 薬，用量，血栓溶解薬によって治療され
いている試験に限定して，各臨床転帰についての感度解
た患者数および機械的再開通療法を受けた患者数も含め
析を実施した。不均一性の潜在的な原因を検討するため，
た IA アプローチのタイプ）］
，試験対象集団［症例数，年
ロジスティック・正規変量モデルを用いた単変量メタ回
齢，性別，入院時の米国国立衛生研究所脳卒中スケール
帰分析を実施した 9。次の試験レベル共変量を評価した：
（ NIHSS）スコア，血栓の位置，症状発現から IV 治療ま
ブリッジング療法の適応（直接 対 救済）
，補助的 IA 療法
での時間，症状発現から従来の血管造影までの時間，症
としての機械的再開通術の使用，IV 治療までの平均時間，
状発現から IA 治療までの時間］
，転帰［再開通，好ましい
IV 用量（0.9 mg 対 0.6 mg ）
，平均年齢，男性の比率，入院
機能的転帰，死亡，症候性頭蓋内出血（sICH）］に関する
時の平均 NIHSS スコア，および MCA 単独閉塞の比率。
データおよび転帰の定義。
症例対照デザインを用いた試験については，我々は参
我々は，IA 療法を用いる適応によって，ブリッジング
照基準として IV 療法のみで治療した患者の対照群を用い
療法プロトコルを 2 タイプに分類した：救済ブリッジン
て臨床転帰の OR を算出した。Interventional Management
グ療法（ IV 療法が失敗した症例において，臨床状態の悪
of Stroke（ IMS ）I および II 試験 10,11 が同様に，国立神経
化または臨床的改善がみられないことを理由に用いられ
疾患・脳卒中研究所の組換え型組織プラスミノゲン活性
た IA 療法として定義）または直接ブリッジング療法（ IV
化因子（アルテプラーゼ）を投与した，ベースラインの
療法開始後の臨床状態と関係なく事前に指定された治療
NIHSS スコアが≧ 10 の特定の歴史的患者群を用いてい
法として定義）
。我々は，ブリッジング療法に適格であり
たことから，我々は IMS I/II のデータを統合して，各
ながら，IA 治療が行われなかった患者は試験の対象とし
OR を算出した。各 OR は DerSimonian and Laird 変量効
なかったが，IA 治療を受けなかった理由は記録した。標
果モデルを用いて統合した。感度解析は，
IV レスポンダー
48
18
50
33
16
41
55
69
44
16
62
24
11
北米（ 多施設共同）
2001 ～ 2006 年
韓国（ 単一施設）
2007 ～ 2008 年
フランス（ 単一施設）
2007 ～ 2008 年
米国（ 単一施設）
2003 ～ 2006 年
日本（ 単一施設）
2005 ～ 2006 年
米国（ 単一施設）
1996 ～ 2003 年
北米（ 多施設共同）
2003 ～ 2006 年
米国（ 単一施設）
1998 ～ 2005 年
米国（ 単一施設）
1998 ～ 2001 年
韓国（ 単一施設）
21 カ月
北米（ 多施設共同）
2001 年
米国（ 単一施設）
1996 ～ 2001 年
米国（ 多施設共同）
1995 ～ 1996 年
Shi, 201013
Kim, 200914
Mazighi, 20091
Burns, 200815
Sugiura, 200816
Wolfe, 200817
IMS II, 200711
Shaltoni, 200718
Flaherty, 200519
Lee, 200420
IMS I, 200410
Suarez, 200221
EMS, 199922
直接
直接
直接
救済
直接
救済
直接
救済
直接
直接
直接
救済
救済
救済
救済
適応
0.6
0.6
0.6
0.9
0.6
0.9
0.6
0.6
0.6
0.9
0.6
0.9
0.9 or 0.6
≒ 0.5
0.9
rt-PA（0.3 mg/kg）
rt-PA（0.3 mg/kg）または
ウロキナーゼ（＜ 7,500,000 U）
rt-PA（0.3 mg/kg）
ウロキナーゼ（＜ 1,000,000 U）
rt-PA（0.3 mg/kg）
レテプラーゼ（＜ 6 U）またはア
ルテプラーゼまたはウロキナー
ゼ±血栓破壊（52 例）
rt-PA（0.3 mg/kg）
rt-PA（0.3 mg/kg）±血栓破壊
rt-PA（＜ 10 mg）および血栓破壊
レテプラーゼ（14 例）および /
または血栓破壊および / または血
栓回収（25 例）
rt-PA（0.3 mg/kg）±血栓回収
（20 例）
血栓破壊およびウロキナーゼ
（＜ 400,000 U）
血栓回収± rt-PA（17 例）
rt-PA（≒ 0.4 mg/kg）±血栓回収
（8 例）
rt-PA（＜ 20 mg）および / または
血栓破壊および / または血栓回収
IA 療法
ブリッジング療法プロトコル
IV アルテプ
ラーゼ用量，
mg
66
66 †
67
64 †
63
69 †
60
64 †
67
70
67
68
63
68
65
78
平均年齢，
歳
47
53 †
29
40 †
38
40 †
55
46 †
39
69
33
54
61
44
67
54
男性，
％
17
16* †
13*
18* †
19
18* †
18*
19 †
17*
19
16
15*
15*
19
15
20*
平均ベースラ
イン NIHSS
スコア
135
156*
121
136 †
134
129* †
124
140 †
151
110
118
132
124
…
148
165
発症から
IV まで
223
198
203
183
219
…
262
…
…
…
240
…
…
…
…
225
発症から
血管造影まで
232
…
…
217
…
226
288
…
…
150
…
204
219
237
…
…
発症から
IA まで
治療までの時間，分
63
82
88
53
63
61
72
…
66
100
…
62
78
56
43
48
単独 MCA
閉塞，％
EMS：Emergency Management of Stroke 試験，IA：動脈内血栓溶解療法，IMS：Interventional Management of Stroke 試験，IV：静脈内血栓溶解療法，MCA：中大脳動脈，NIHSS：米国国立衛生研究所脳卒中スケー
ル，rt-PA：組換え型組織プラスミノゲン活性化因子（アルテプラーゼ）。
* 数値は中央値。
†
すべての適格患者について得られたデータ（IMS II：81 例，Flaherty：62 例，IMS I：80 例，EMS：17 例）。
559
30
スイス（ 単一施設）
2004 ～ 2007 年
Bonvin, 201012
合計または
加重平均
42
症例数
スペイン（ 単一施設）
2009 ～ 2010 年
国（施設 ）および
試験期間
Rubiera, 20115
出典，年
表 1 組み入れた試験のデザインおよびベースライン特性
急性虚血性脳卒中におけるブリッジング療法
11
12
Stroke 日本語版 Vol. 7, No. 2
表 2 組み入れた試験における再開通率および臨床転帰
再開通
出典，年
すべて
完全
好ましい転帰
死亡
sICH
Rubiera, 20115
25（59.5）
10（23.8）
18（42.9）*
19（45.2）*
5（11.9）*
Bonvin, 201012
17（56.7）
8（26.7）
13（43.3）*
0*
Shi, 201013
35（72.9）
…
18（37.8）*
13（27.1）*
Kim, 200914
16（88.9）
12（66.7）
12（66.7）
1（5.6）
1（5.6）*
Mazighi, 20091
43（86.0）
34（68.0）
27（54.0）*
9（18.0）*
5（10.0）*
Burns, 200815
24（72.7）
13（39.4）
11（33.3）
4（12.1）*
4（12.1）*
Sugiura, 200816
14（87.5）
7（43.8）
10（62.5）
1（6.3）*
0
Wolfe, 200817
27（65.9）
12（29.3）
19（46.3）*
11（26.8）*
5（12.2）*
33（60.0）
2（3.6）
21（38.2）*
13（16.0）* †
8（9.9）* †
IMS II, 200711
1（3.3）*
5（10.4）*
18
Shaltoni, 2007
50（72.5）
…
38（55.1）
12（17.4）
4（5.8）
Flaherty, 200519
26（59.1）
10（22.7）
20（45.5）*
10（22.7）*
5（11.4）*
Lee, 200420
12（75.0）
9（56.3）
11（68.8）*
1（6.3）*
IMS I, 200410
35（56.5）
7（11.3）
25（40.3）*
11（17.8）*
Suarez, 200221
18（75.0）
9（37.5）
19（79.2）
4（16.7）
0*
9（81.8）
6（54.5）
5（45.5）*
3（27.3）*
2（18.2）
EMS, 199922
1（6.3）*
5（6.3）* †
数値は例数（％）。
EMS：Emergency Management of Stroke 試験，IMS：Interventional Management of Stroke 試験，sICH：症候性頭蓋内出血。
* 臨床転帰が現在進行中の無作為比較試験 6 と同じ基準によって定義されている。
†
すべての適格患者について得られたデータ（IMS II：81 例，IMS I：80 例）。
が含まれる対照群を用いた試験を除外して実施した。
統計検定は，α 水準を 0.10 とした不均一性の検定を除
録を審査後，45 編の論文について全文を読み，15 編を組
み入れに適格と判断した（オンラインのみの補足の図 I，
き，両側かつ α 水準 0.05 で実施した。データは SAS ソ
http://stroke.ahajournals.org ）
。組み入れた試験の主な方
フトウェア，バージョン 9.1（SAS Institute, Cary, NC）
お
法論とベースライン特性を，表 1 に示す 1,5,10-22。組み入
よび Cochrane Collaboration’
s Review Manager ソフトウェ
れた試験のうち 11 試験
（73％）
は，単一施設試験であった。
アパッケージ
（RevMan edition 4.2.7）
を用いて解析した。
4 つの多施設共同試験のうち 3 試験は IV/IA 併用療法に
関する主要試験であった（ 1 試験 22 では第 I 相デザイン，
結　果
2 試験 10,11 では単一群デザインを用いていた）
。残りの多
施設共同試験は，2 つの単一群試験から統合したデータの
文献検索で，12,597 編の文献が特定された。表題と抄
補助解析であり，機械的回収デバイスの安全性と有効性
表 3 統合再開通率および臨床転帰
転帰
試験，例数
患者，例数
統合比率（95％ CI）
p 値*
I2，％
主解析
部分および完全再開通
15
559
69.6（63.9 〜 75.0）
0.011
51.3
完全再開通
13
442
35.1（23.0 〜 48.2）
＜ 0.001
87.6
好ましい転帰
15
559
48.9（42.9 〜 54.9）
0.014
50.2
死亡
15
585 †
17.9（12.7 〜 23.7）
＜ 0.001
66.6
15
627 †
8.6（6.8 〜 10.6）
好ましい転帰
10
399
44.3（39.9 〜 48.8）
死亡
12
474 †
18.6（12.3 〜 25.8）
sICH
11
501 †
9.7（7.3 〜 12.4）
sICH
0.65
0
感度解析
‡
0.54
＜ 0.001
0.96
0
72.2
0
CI：信頼区間，sICH：症候性頭蓋内出血。
* 不均一性の χ 2 検定に関する p 。
†
Interventional Management of Storke 試験における動脈内療法による治療を受けていない，ブリッジング療法に適格の患
者を含む。
‡
Interventional Management of Storke III 試験の定義 6 に極めて近い臨床転帰を用いた試験に限定。
急性虚血性脳卒中におけるブリッジング療法
表4
単変量メタ回帰分析において試験レベル共変量 * が再開通
率および臨床転帰に及ぼす影響
転帰の試験レベル共変量
試験数
OR（95％ CI）
13
析においても，同様の結果が得られた
（表 3）
。この解析で
は，
好ましい転帰については不均一性が認められなかった。
単変量メタ回帰分析では（表 4）
，IV 治療までの時間が
p値
再開通率と死亡率に有意な影響を及ぼしていた。IV 治療
部分または完全再開通
14
1.24（1.02 〜 1.51） 0.035
までの平均時間が短いほど，再開通率は高く
（10 分短縮あ
‡
13
1.32（1.08 〜 1.62） 0.011
たりの OR ＝ 1.24，95％ CI：1.02 ～ 1.51）
，死亡率は低かっ
MCA 単独閉塞の発生率‡
13
1.29（1.10 〜 1.51） 0.005
平均ベースライン NIHSS スコア§
15
0.89（0.79 〜 1.00） 0.053
15
2.55（1.53 〜 4.25） 0.002
（p ＝ 0.002）および NIHSS スコア（p ＝ 0.063）が高いこ
IV 治療までの平均時間
14
0.75（0.60 〜 0.94） 0.016
とも，死亡率に正の影響を及ぼした。さらに，MCA 単独
平均ベースライン NIHSS スコア§
15
1.19（0.99 〜 1.43） 0.063
閉塞の治療を受けた患者の割合とベースラインの NIHSS
IV 治療までの平均時間
†
MCA 単独閉塞の発生率
好ましい転帰
死亡
平均年齢¶
†
CI：信頼区間，IV：静脈内血栓溶解療法，MCA：中大脳動脈，NIHSS：
米国国立衛生研究所脳卒中スケール，OR：オッズ比。
*p ＜ 0.10 での不均一性の原因のみが報告されている。
†
IV 治療までの平均時間が 10 分短縮するごとに算出された OR。
‡
MCA 単独閉塞の発生率が 10％上昇するごとに算出された OR。
§
平均ベースライン NIHSS が 1 ポイント上昇するごとに算出された OR。
¶
平均年齢が 10 歳上昇するごとに算出された OR。
た
（10 分短縮あたりの OR ＝ 0.75，95％ CI：0.60 ～ 0.94）
。
再開通率はまた，MCA 単独閉塞の治療を受ける患者の割
合とも正の関係を示した（p ＝ 0.011）
。被験者の平均年齢
スコアが，好ましい転帰の不均一性の原因として確認さ
れた。好ましい転帰が得られた患者の割合は，MCA 単独
閉塞の治療を受けた患者の割合の上昇（ 10％上昇あたりの
OR ＝ 1.29，95％ CI：1.10 ～ 1.51）および，NIHSS スコ
アの低下（1 ポイント上昇あたりの OR ＝ 0.89，95％ CI：
0.79 ～ 1.00）
とともに上昇とした。
を評価するためにデザインされていた 13。前向きデータ
の収集は，9 試験で明確に詳述されており
，
1,5,10,11,13,16,17,20,22
8 試験が，IV/IA または IV 療法のみで治療した患者の
臨床転帰を比較していた
（オンラインのみの補足の表 I に，
神経学的転帰の独立した測定は 5 試験で詳述されていた
対照群の定義とベースライン特性を示す）
。これらの試験
11,14,17,21,22
。全体として，15 試験に IV/IA 併用療法で治療
のうち，2 つの単一群主要試験 10,11 では，米国国立神経疾
した脳卒中患者 559 例が含まれていた。試験期間は 10カ月 10
患・脳卒中研究所のアルテプラーゼを投与した同じ特定
～8年
の範囲であった。表 1 に示すように，様々なブ
の歴史的患者群が用いられていた。複合解析では，IV/IA
リッジング療法のプロトコルが用いられていた。8 試験は
療法患者と IV 療法患者との間に好ましい転帰の有意な粗
直接的プロトコルであったのに対し，7 試験は救済療法を
差が（OR ＝ 2.26，95％ CI：1.16 ～ 4.40，図 A）
，主に対
用いていた。1 試験を除き，すべての試験が 0.6 または 0.9
照群の定義の違いに起因する試験間の高い不均一性（I2 ＝
mg/kg の用量で IV アルテプラーゼ療法を用いていた。11
74％）
とともに認められた。IV レスポンダーを対照群とし
試験は第 1 選択の補助療法として IA 血栓溶解療法（様々
て用いている 2 試験 12,14 を除外後も，全体の OR は変わら
な薬物と用量）
を用いており，うち 5 試験では補助的に機
なかった
（2.20，95％ CI：1.12 ～ 4.33，図 1A）
。死亡また
械的再開通術が用いられていた。残り 4 試験中 2 試験では，
は sICH の転帰に差は認められなかった
（図 1B，1C）
。
18
IA 療法の選択は血管内治療専門医の判断に委ねられてい
た 5,15。表 1 に示すように，患者のベースライン特性には
試験間でばらつきが認められた。IV 治療までの平均時間
は 110 分 16 ～ 165 分 5 の範囲であった。
考　察
このメタ解析では，ブリッジング療法に関連した統合
血栓の位置に関するデータが得られた 13 試験では，標
推定値は再開通率が 69.6％。好ましい転帰が 48.9％，死
的血管として最も多かったのは MCA（症例の 63％）であ
亡が 17.9％，sICH が 8.6％であった。有効性および安全
り，その比率は 43 ～ 100％の範囲であった。各試験の
性に関するこのような好ましい結果はブリッジング療法
転帰を表 2 に示す。試験を統合した場合，再開通率（部
を支持するものであるが，試験の対象となった患者群の
分または完全）の統合推定値は 69.6％（95％ CI：63.9 ～
不均一性および IA 技術の多様性が，確定的な結論の妨げ
75.0％，表 3 ）であった。完全再開通率のみを考慮した場
となっている。不均一性は，血管内療法前の IV 組換え
合（ 13 試験）
，この値は 35.1％（95％ CI：23.0 ～ 48.2％）
型組織プラスミノゲン活性化因子の用量に良く示されて
に低下した。臨床転帰に関するメタ解析の結果を表 3 に
いる。このことは，IV および IA 併用の血栓溶解療法に
示す。再開通，好ましい転帰，および死亡の転帰につい
最適の組換え型組織プラスミノゲン活性化因子レジメン
ては，試験間に大きな不均一性が認められた。IMS III 試
（すなわち 0.9 mg/kg または 0.6 mg/kg ）
を決定するために
験 と同じ臨床転帰の定義を用いた試験に限定した感度解
極めて重要である。過去のメタ解析では，IA 血栓溶解療
6
14
A
Stroke 日本語版 Vol. 7, No. 2
IV/IA 療法を受けた IV 療法を受けた
試験
Rubiera 2011
Bonvin 2011
Kim 2009
Mazighi 2009
Burns 2008
Sugiura 2008
IMS I，II
患者，n/N
患者，n/N
18/42
13/30
12/18
27/50
11/33
10/16
46/117
14/84
22/41
11/57
47/107
4/30
2/13
71/182
合計（ ＝0.02）
137/306
不均一性：I2＝74.1％（ ＜0.001）
OR
OR
95％CI
95％CI
3.75［1.62∼8.67］
0.66［0.26∼1.70］
8.36［2.57∼27.23］
1.50［0.76∼2.94］
3.25［0.91∼11.66］
9.17［1.49∼56.30］
1.01［0.63∼1.63］
171/514
2.26［1.16∼4.40］
感度解析（ ＝0.02）
2.20［1.12∼4.33］
0.1
0.2
0.5
1
2
5
10
対数スケール
B
試験
IV/IA 療法を受けた IV 療法を受けた
患者，n/N
患者，n/N
Rubiera 2011
Bonvin 2011
Kim 2009
Mazighi 2009
Burns 2008
Sugiura 2008
IMS I，II
19/42
0/30
1/18
9/50
4/33
1/16
24/143
58/332
合計（ ＝0.02）
不均一性：I2＝74.1％（ ＜0.001）
OR
95％CI
OR
95％CI
30/84
1/41
11/57
18/107
12/30
0/13
39/182
1.49［0.70∼3.16］
0.44［0.02∼11.24］
0.25［0.03∼2.05］
1.09［0.45∼2.62］
0.21［0.06∼0.74］
2.61［0.10∼69.63］
0.74［0.42∼1.30］
111/514
0.77［0.45∼1.33］
感度解析（ ＝0.02）
0.84［0.46∼1.53］
0.1
0.2
0.5
1
2
5
10
対数スケール
C
試験
IV/IA 療法を受けた IV 療法を受けた
患者，n/N
患者，n/N
Rubiera 2011
Bonvin 2011
Kim 2009
Mazighi 2009
Burns 2008
Sugiura 2008
IMS I，II
5/42
1/30
1/18
5/50
4/33
0/16
13/161
合計（ ＝0.02）
29/350
不均一性：I2＝74.1％（ ＜0.001）
OR
95％CI
OR
95％CI
5/84
1/41
4/57
12/107
1/30
1/13
12/182
2.14［0.58∼7.83］
1.38［0.08∼22.97］
0.78［0.08∼7.46］
0.88［0.29∼2.65］
4.00［0.42∼37.99］
0.25［0.01∼6.74］
1.24［0.55∼2.81］
36/514
1.26［0.74∼2.14］
1.29［0.75∼2.22］
感度解析（ ＝0.02）
0.1
0.2
0.5
1
2
5
10
対数スケール
図
各試験および組み合わせた試験にお
いて（A ）好ましい転帰，
（ B）死亡，お
よ び（ C ）sICH の 転 帰 を IV/IA 療 法
と IV 療法を受けた患者の間で比較し
た 粗 オ ッ ズ 比。*IV レ ス ポ ン ダ ー が
含まれた対照群を用いた試験 12，14
を 除 外。 † IMS 試 験 に お け る IA 療
法を受けていない，ブリッジング療
法に適格の患者を含む。CI：信頼区
間，IA：動脈内血栓溶解療法，IMS：
Interventional Management of
Storke 試験，IV：静脈内血栓溶解療
法，sICH：症候性頭蓋内出血，OR：
オッズ比。
法前の 0.9 mg/kg の IV 組換え型組織プラスミノゲン活性
IV アルテプラーゼの試験での報告のように 27，IV 治療
化因子は安全であり，また再開通率が高く，3 カ月時点
までの時間は再開通率および死亡率に有意な影響を及ぼし
での機能的転帰が良好である可能性が示唆されている 。
た。IV 治療までの時間が短いほど，再開通率（10 分短縮
今回のメタ解析では，再開通率，機能的転帰，死亡また
あたりの OR ＝ 1.24，
95％ CI：1.02 ～ 1.51）
および死亡率
（10
は sICH に関しては，
2 用量
（すなわち 0.9 mg/kg または 0.6
分短縮あたりの OR ＝ 0.75，95％ CI：0.60 ～ 0.94）
の両方
mg/kg ）間に差が認められなかった（いずれも p ＞ 0.50）
。
が改善された。これらは，IV アルテプラーゼ療法までの
sICH 発生率は PROACT-II での発生率（ 10％）と同程
時間のばらつきに関して極めて重要な知見である。メタ解
度であったが，sICH 発生率が報告された IV 試験または
析に含めた試験では，IV アルテプラーゼ投与までの時間
登録研究［例えば Neurological Disorders Stroke 試験 25
に 110 ～ 165 分のばらつきがあり，治療開始までの時間
（ 6％）または SITS-ISTR 登録研究 （2.5％）］よりも高
について，正確な目標を確立する必要性が示されている。
23
24
26
かった。ブリッジング療法を受けた患者集団には大動脈
再開通は可及的早期に達成されなければならないが 1，
の閉塞が報告された患者が含まれていたが，Neurological
IV 療法後の血管内療法開始のタイミングはまだ検討され
Disorders Stroke 試験 25 または SITS-ISTR 登録研究 26
ていない。血栓溶解は時間を要するプロセスであり，時
の患者ではなかった。また，ベースラインの NIHSS スコ
期尚早に患者へ IA 治療を実施すると，IV 単独での再開
アの中央値に示されているように，脳卒中の重症度は様々
通のための十分な時間がなく，患者を過度の危険にさら
であり，Neurological Disorders Stroke 試験 25 のスコア中
す可能性がある。
央値は 9，SITS-ISTR 登録研究
は 17 であった。
26
が 11，このメタ解析で
急性虚血性脳卒中患者における血栓除去術に関する最
近のメタ解析 4 では，MCA 単独閉塞をきたし，血栓溶解
急性虚血性脳卒中におけるブリッジング療法
療法を受けた患者は再開通率が高く，臨床転帰が極めて
良好であることが示された。今回のメタ解析では，MCA
単独閉塞の治療を受けた患者の割合の上昇に伴って，好
ましい転帰の割合が上昇した
＝
interpreted with caution and （10％上昇あたりの
should be replicatedOR
using
individual
data.
the post hoc IV
meta-analysis
of
1.29，
95％ CI
：1.10Similarly,
～ 1.51）
。このことは，
アルテプラー
comparisons of efficacy and safety of bridging therapy with
ゼのノンレスポンダーのみならず，MCA 単独閉塞患者も
IV alteplase alone should also be interpreted with caution.
ブリッジング療法の良い候補となりうることを示唆して
The major limitations of this analysis were the use of
5
いる
。ブリッジング療法に起こることが予測された高い
comparative
case reports, the lack of adjustment on baseline
5
case-control differences, and
the limited statistical power.
合併症発生率と死亡率は
，今回のメタ解析では確認され
Finally,
beyond
time
to
recanalization,
other factorsIVmay
なかった。実際，ブリッジング療法を受けた患者と
ア
influence clinical prognosis, such as ASPECTS score and
ルテプラーゼ療法を受けた患者との間には，死亡または
collateral flow. The lack of data on the latter parameters in the
sICH
に差が認められなかった。さらに，IV
majority
of the analyzed studies is certainly アルテプラー
a limit in the
evaluation process of
combined IV/IA thrombolysis.
ゼを対照群とした
8 試験のみの解析では，ブリッジング
療法を施した患者の臨床転帰がより良好であった（ OR ＝
Conclusions
2.26，95％ CI：1.16 ～ 4.40）
。
Pending the results of ongoing randomized trials, such as
我々の研究には，
いくつかの欠点が考えられる。第
1 に，
Interventional Management of Stroke III, the results from
this
文献検索を英語で発表された論文に限定したため，いく
meta-analysis support bridging therapy as a therapeutic approach in patients with documented arterial occlusion. Paつかの適切な試験が考慮されなかった可能性がある。さ
tients with isolated MCA occlusions are probably the best
らに，我々は様々な小規模観察研究を解析したが，その
candidates, but the present findings reinforce the need to
データの品質が不均一であったことは問題であるかも知
shorten the time to treatment and, in this context, the
れない。集積されたデータのメタ回帰分析には限界があ
additional IA approach probably should be started as soon as
possible28and
considered only as a rescue strategy.
るため
，IVnot
治療までの時間および閉塞部位が転帰に及
ぼす影響は慎重に解釈しなければならず，また個々のデー
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/
タを用いて再検討すべきである。同様に，ブリッジング
療法と IV アルテプラーゼ療法のみとで安全性と有効性を
比較した事後メタ解析も，慎重に解釈しなければならな
い。この解析の重大な欠点は，比較症例報告を使用した
こと，ベースラインにおける症例対照の差について補正
しなかったこと，および統計検出力が弱かったことであ
る。最後に，再開通までの時間以外の，ASPECT スコア
や側副血流といった他の要因が，臨床予後に影響を及ぼ
す可能性がある。解析した試験のほとんどで後者のパラ
メータについてのデータがないことは，明らかに IV/IA
併用血栓溶解療法の評価プロセスの欠点である。
結　論
IMS III など，現在進行中の無作為試験の結果は審理中
であるが，本メタ解析で得られた結果は，ブリッジング
療法が動脈閉塞の確認された患者の治療法となることを
支持している。MCA 単独閉塞の患者が最も良い候補であ
ると考えられるが，今回の解析の結果は治療までの時間
を短縮する必要性を強く示しており，その意味では補足
的な IA 療法は可及的早期に開始すべきであり，また救済
療法に限定して考えるべきではない。
15
謝　辞
本稿の最終版について，編集補助をしていただいた
Sophie Rushton-Smith, PhD に感謝の意を表する。
Acknowledgments
Sophie
Rushton-Smith, PhD, provided editorial assistance on the
研究費財源
final version of this manuscript.
本研究は，SOS-ATTAQUE CEREBRALE 協会からの
Sources of Funding
助成金の支援を受けて実施した。
This study was supported by a grant from the SOS-ATTAQUE
CEREBRALE association.
情報開示
なし。
Disclosures
None.
References
1. Mazighi M, Serfaty JM, Labreuche J, Laissy JP, Meseguer E, Lavallee
PC, et al. Comparison of intravenous alteplase with a combined intravenous-endovascular approach in patients with stroke and confirmed arterial
occlusion (RECANALISE study): a prospective cohort study. Lancet
Neurol. 2009;8:802– 809.
2. Khatri P, Abruzzo T, Yeatts SD, Nichols C, Broderick JP, Tomsick TA,
et al. Good clinical outcome after ischemic stroke with successful revascularization is time-dependent. Neurology. 2009;73:1066 –1072.
3. Mazighi M, Labreuche J. Bridging therapy in acute ischemic stroke: are
we ready for a new standard of care? Stroke. 2011;42:880 – 881.
4. Rouchaud A, Mazighi M, Labreuche J, Meseguer E, Serfaty JM, Laissy
JP, et al. Outcomes of mechanical endovascular therapy for acute ischemic stroke: a clinical registry study and systematic review. Stroke. 2011;
1308
Stroke
1308
Stroke
May 2012
42:1289 –1294.
5. Rubiera M, Ribo M, Pagola J, Coscojuela P, Rodriguez-Luna D,
Maisterra O, et al. Bridging intravenous-intra-arterial rescue strategy
increases recanalization and the likelihood of a good outcome in nonreby MICHAEL
BRUNKE
July 25, 2012
sponder intravenous
tissueon
plasminogen
activator-treated patients: a casecontrol study. Stroke. 2011;42:993–997.
6. Khatri P, Hill MD, Palesch YY, Spilker J, Jauch EC, Carrozzella JA, et
al. Methodology of the Interventional Management of Stroke III Trial. Int
J Stroke. 2008;3:130 –137.
7. Freeman M, Tukey J. Transformations related to the angular and the
square root. Ann Math Statist. 1950;21:607– 611.
8. Deeks JJ, Altman DG, Bradburn MJ. Statistical methods for examining
heterogeneity and combining results from several studies in meta-analysis. In: Egger M, Davey Smith G, Altman DG, eds. Systematic Reviews in
Health Care: Meta-Analysis in Context. London, UK: BMJ Publication
Group; 2001.
9. Thompson SG, Sharp SJ. Explaining heterogeneity in meta-analysis: a
comparison of methods. Stat Med. 1999;18:2693–2708.
10. IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of
Stroke Study. Stroke. 2004;35:904 –911.
11. IMS II Trial Investigators. The Interventional Management of Stroke
(IMS) II Study. Stroke. 2007;38:2127–2135.
12. Bonvin C, Momjian-Mayor I, Sekoranja L, Lovblad KO, Altrichter S,
Yilmaz H, et al. Stroke severity and residual flow determined by transcranial colour-coded ultrasound (TCCD) predict recanalization and
clinical outcome during thrombolysis. J Neurol Sci. 2010;296:96 –100.
13. Shi ZS, Loh Y, Walker G, Duckwiler GR, MERCI and Multi MERCI
Investigators. Endovascular thrombectomy for acute ischemic stroke in
failed intravenous tissue plasminogen activator versus non-intravenous
tissue plasminogen activator patients: revascularization and outcomes
stratified by the site of arterial occlusions. Stroke. 2010;41:1185–1192.
14. Kim JT, Yoon W, Park MS, Nam TS, Choi SM, Lee SH, et al. Early
outcome of combined thrombolysis based on the mismatch on perfusion
CT. Cerebrovasc Dis. 2009;28:259 –265.
15. Burns TC, Rodriguez GJ, Patel S, Hussein HM, Georgiadis AL, Lakshminarayan K, et al. Endovascular interventions following intravenous
thrombolysis may improve survival and recovery in patients with acute
ischemic stroke: a case-control study. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29:
1918 –1924.
16. Sugiura S, Iwaisako K, Toyota S, Takimoto H. Simultaneous treatment
with intravenous recombinant tissue plasminogen activator and endovascular therapy for acute ischemic stroke within 3 hours of onset. AJNR
Am J Neuroradiol. 2008;29:1061–1066.
17. Wolfe T, Suarez JI, Tarr RW, Welter E, Landis D, Sunshine JL, et al.
Comparison of combined venous and arterial thrombolysis with primary
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
arterial therapy
ischemic stroke
Shaltoni HM, A
RM, et al. Is in
recombinant ti
Stroke. 2007;38
Flaherty ML, W
Combined IV a
Neurology. 200
Lee KY, Kim
Sequential com
activator and in
Neuroradiol. 2
Suarez JI, Zaid
Endovascular a
agents for the
Neurosurgery.
Lewandowski C
W, et al. Comb
terial therapy
Stroke (EMS) B
Georgiadis AL
narayan K, et a
mg/kg) intrave
by endovascula
J Neuroimagin
Furlan A, Higa
Intra-arterial pr
study: a random
boembolism. JA
Tissue plasmin
Institute of Neu
N Engl J Med.
Wahlgren N, A
Thrombolysis
(SITS-ISTR): a
Lees KR, Bluhm
Time to treatm
updated pooled
trials. Lancet. 2
Thompson SG
undertaken and
outcome in nonreed patients: a case-
Carrozzella JA, et
Stroke III Trial. Int
he angular and the
hods for examining
dies in meta-analystematic Reviews in
K: BMJ Publication
in meta-analysis: a
08.
intra-arterial recanal Management of
agement of Stroke
KO, Altrichter S,
etermined by transrecanalization and
2010;296:96 –100.
and Multi MERCI
ischemic stroke in
us non-intravenous
ion and outcomes
10;41:1185–1192.
ee SH, et al. Early
match on perfusion
rgiadis AL, Lakshowing intravenous
patients with acute
uroradiol. 2008;29:
ultaneous treatment
ctivator and endours of onset. AJNR
Sunshine JL, et al.
olysis with primary
outcome of combined thrombolysis based on the mismatch on perfusion
Health Care: Meta-Analysis in Context. London, UK: BMJ Publication
CT. Cerebrovasc Dis. 2009;28:259 –265.
Group; 2001.
15. Burns TC, Rodriguez GJ, Patel S, Hussein HM, Georgiadis AL, Laksh9. Thompson SG, Sharp SJ. Explaining heterogeneity in meta-analysis: a
minarayan K, et al. Endovascular interventions following intravenous
comparison of methods. Stat Med. 1999;18:2693–2708.
thrombolysis may improve survival and recovery in patients with acute
10. IMS Study Investigators. Combined intravenous and intra-arterial recanischemic stroke: a case-control study. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29:
alization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of
1918 –1924.
Stroke Study. Stroke. 2004;35:904 –911.
16.
Sugiura
S, 日本語版
Iwaisako K,
S, Takimoto H. Simultaneous treatment
16 IMSStroke
Vol.Toyota
7, No.
11.
II Trial
Investigators.
The2 Interventional Management of Stroke
with intravenous recombinant tissue plasminogen activator and endo(IMS) II Study. Stroke. 2007;38:2127–2135.
vascular therapy for acute ischemic stroke within 3 hours of onset. AJNR
12. Bonvin C, Momjian-Mayor I, Sekoranja L, Lovblad KO, Altrichter S,
Am J Neuroradiol. 2008;29:1061–1066.
Yilmaz H, et al. Stroke severity and residual flow determined by trans17. Wolfe T, Suarez JI, Tarr RW, Welter E, Landis D, Sunshine JL, et al.
cranial colour-coded ultrasound (TCCD) predict recanalization and
Comparison of combined venous and arterial thrombolysis with primary
clinical outcome during thrombolysis. J Neurol Sci. 2010;296:96 –100.
arterial therapy using recombinant tissue plasminogen activator in acute
13. Shi ZS, Loh Y, Walker G, Duckwiler GR, MERCI and Multi MERCI
ischemic
stroke.Endovascular
J Stroke Cerebrovasc
Dis. 2008;17:121–128.
Investigators.
thrombectomy
for acute ischemic stroke in
18. Shaltoni
HM, Albright
KC,
Gonzales NR,
Weir RU,
Khaja
AM, Sugg
failed intravenous
tissue
plasminogen
activator
versus
non-intravenous
RM,
al. Is intra-arterial
thrombolysis
after full-doseand
intravenous
tissueet plasminogen
activator
patients: safe
revascularization
outcomes
recombinant
activator Stroke.
for acute
ischemic stroke?
stratified by tissue
the siteplasminogen
of arterial occlusions.
2010;41:1185–1192.
2007;38:80
84. MS, Nam TS, Choi SM, Lee SH, et al. Early
14. Stroke.
Kim JT,
Yoon W,– Park
19. Flaherty
Woo D, Kissela
B, Jauch
E, Pancioli
A, Carrozzella
J, et al.
outcomeML,
of combined
thrombolysis
based
on the mismatch
on perfusion
Combined
IV and Dis.
intra-arterial
thrombolysis
for acute ischemic stroke.
CT. Cerebrovasc
2009;28:259
–265.
–388.
15. Neurology.
Burns TC, 2005;64:386
Rodriguez GJ,
Patel S, Hussein HM, Georgiadis AL, Laksh20. Lee
KY, Kim
DI,al.Kim
SH, Lee SI,
Chung HW,
Shim YW,
et al.
minarayan
K, et
Endovascular
interventions
following
intravenous
Sequential
combination
of intravenous
plasminogen
thrombolysis
may improve
survival andrecombinant
recovery intissue
patients
with acute
activator
intra-arterial
urokinase
in acute
stroke. AJNR
Am J
ischemicand
stroke:
a case-control
study.
AJNRischemic
Am J Neuroradiol.
2008;29:
Neuroradiol.
1918 –1924. 2004;25:1470 –1475.
21.
OO,K,Sunshine
JL,Takimoto
Tarr R, Selman
WR, Landis
DM.
16. Suarez
SugiuraJI,S,Zaidat
Iwaisako
Toyota S,
H. Simultaneous
treatment
Endovascular
administration
after
intravenous
infusion
of thrombolytic
with intravenous
recombinant
tissue
plasminogen
activator
and endoagents
the treatment
of patients
with
acute
ischemic
strokes.
vascularfortherapy
for acute ischemic
stroke
within
3 hours
of onset.
AJNR
Neurosurgery.
2002;50:251–259,
discussion 259 –260.
Am J Neuroradiol.
2008;29:1061–1066.
22.
CA,JI,
Frankel
M, Tomsick
TA,
Broderick
J, Frey JL,
J, Clark
17. Lewandowski
Wolfe T, Suarez
Tarr RW,
Welter E,
Landis
D, Sunshine
et al.
Comparison
of combined
venousand
andintra-arterial
arterial thrombolysis
withintra-arprimary
W,
et al. Combined
intravenous
r-TPA versus
terial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of
Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke. 1999;30:2598 –2605.
23. Georgiadis AL, Memon MZ, Shah QA, Vazquez G, Suri MF, Lakshminarayan K, et al. Comparison of partial (.6 mg/kg) versus full-dose (.9
mg/kg) intravenous recombinant tissue plasminogen activator followed
by endovascular treatment for acute ischemic stroke: a meta-analysis.
J Neuroimaging. 2011;21:113–120.
24. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al.
Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II
study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999;282:2003–2011.
25. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.
Downloaded
fromW,
http://stroke.ahajournals.org/
26. Wahlgren N, Ahmed N,
Davalos A, Hacke
Millan M, Muir K, et al.
Thrombolysis with alteplase 3– 4.5 h after acute ischaemic stroke
(SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008;372:1303–1309.
27. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al.
Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an
updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET
trials. Lancet. 2010;375:1695–1703.
28. Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be
undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21:1559 –1573.
boembolism.
JAMA. 1999;282:2003–2011.
Sequential combination
of intravenous recombinant tissue plasminogen
25. Tissue
plasminogen
activator
for acute
ischemic
stroke.
TheAJNR
National
activator
and intra-arterial
urokinase
in acute
ischemic
stroke.
Am J
Institute
of Neurological
Disorders
Neuroradiol.
2004;25:1470
–1475.and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
Engl JJI,Med.
1995;333:1581–1587.
21. NSuarez
Zaidat
OO, Sunshine JL, Tarr R, Selman WR, Landis DM.
26. Wahlgren
N, Ahmed
N, Davalos
A,intravenous
Hacke W, Millan
M,ofMuir
K, et al.
Endovascular
administration
after
infusion
thrombolytic
Thrombolysis
alteplase
4.5 h after
stroke
agents for thewith
treatment
of 3–
patients
with acute ischaemic
ischemic strokes.
(SITS-ISTR):
observational study.
Lancet. 259
2008;372:1303–1309.
Neurosurgery.an2002;50:251–259,
discussion
–260.
27.
KR, Bluhmki
von Kummer
R, Brott
TG,Broderick
Toni D, Grotta
al.
22. Lees
Lewandowski
CA,E,Frankel
M, Tomsick
TA,
J, FreyJC,
J, et
Clark
Time
with
intravenous
and outcome
in stroke:
an
W, ettoal.treatment
Combined
intravenous
andalteplase
intra-arterial
r-TPA versus
intra-arupdated
pooled analysis
ECASS, ATLANTIS,
NINDS,Management
and EPITHETof
terial therapy
of acuteofischemic
stroke: Emergency
trials.
StrokeLancet.
(EMS)2010;375:1695–1703.
Bridging Trial. Stroke. 1999;30:2598 –2605.
28.
JP. How
meta-regression
analyses
be
23. Thompson
GeorgiadisSG,
AL, Higgins
Memon MZ,
Shah should
QA, Vazquez
G, Suri MF,
Lakshmiundertaken
interpreted?
StatofMed.
2002;21:1559
narayan K,and
et al.
Comparison
partial
(.6 mg/kg) –1573.
versus full-dose (.9
mg/kg) intravenous recombinant tissue plasminogen activator followed
by endovascular treatment for acute ischemic stroke: a meta-analysis.
J Neuroimaging. 2011;21:113–120.
24. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al.
Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II
study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. 1999;282:2003–2011.
25. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.
N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.
26. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, et al.
Thrombolysis with alteplase 3– 4.5 h after acute ischaemic stroke
(SITS-ISTR): an observational study. Lancet. 2008;372:1303–1309.
27. Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al.
Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an
updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET
trials. Lancet. 2010;375:1695–1703.
28. Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be
undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21:1559 –1573.
by MICHAEL BRUNKE on July 25, 2012
Stroke Webinar Series
Stroke Webinar は AHA/ASA と Stroke 誌が主催する教育を目的とした webinar であり，2011 年
7 月から隔月（奇数月）で開催されています。脳血管障害の分野で特に重要なトピックスについて，
各回演者がスライドを用いた講演と参加者を交えた質疑応答を行います。
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by MICHAEL BRUNKE on July 25, 2012
次回 Stroke Webinar は 2012 年 11 月 13 日の開催を予定しています。
日　時：2012 年 11 月 13 日 午後 10 時（日本時間）
［午前 8 時（米国 EST）］
演　者：Turgut Tatlisumak, M. D.
演　題：Ischemic Stroke in the Young
興味のある方は以下のアドレスを通して登録してください。
http://stroke.ahajournals.org/site/misc/Stroke_Webinars.xhtml
※ Stroke 日本語版 Vol.7 No.1 でお知らせいたしました，Prof. Werner Hacke による Webinar 7: Acute Stroke Therapy は直前に日程が変更
され，読者の皆様にご迷惑をおかけしましたことをお詫び致します。今後も主催者または演者の都合により，急遽日程などが変更されるこ
とがあるかもしれませんので，Stroke Webinar の開催日程などの詳細につきましては，上記ウェブサイトにてご確認くださいますようお
願い致します。
troke.ahajournals.org/ by MICHAEL BRUNKE on July 25, 2012
29
Abstract 9
급성 허혈뇌졸중의 연결치료
체계적 검토와 메타분석
Bridging Therapy in Acute Ischemic Stroke
A Systematic Review and Meta-Analysis
Mikael Mazighi, MD, PhD; Elena Meseguer, MD; Julien Labreuche, BS; Pierre Amarenco, MD
(Stroke. 2012;43:1302-1308.)
Key Words: acute stroke ■ alteplase ■ combined thrombolysis ■ bridging therapy ■ endovascular therapy
■ meta-analysis ■ recombinant tissue plasminogen activator
방법
우리는 1966년 1월부터 2011년 5월 사이에 출간된 연결치료를
이용한 모든 연구를 체계적으로 검토하였다.
42.9~54.9%), 사망률은 17.9% (95% CI, 12.7~23.7%), 증상
성두개내출혈은 8.6% (95% CI, 6.8~10.6%)의 추정값을 보였
다. 메타회귀분석에서 정맥내 치료까지 걸린 시간이 짧을수록
재개통률이 높았고(10분 감소당: OR, 1.24; 95% CI,
1.02~1.51) 사망률이 낮았다(10분 감소당: OR, 0.75; 95%
CI, 0.60~0.94). 정맥내 Alteplase로 치료한 8개 연구의 환자
들을 대조군을 비교하였을 때 연결치료는 양호한 결과와 관련
이 있었고(OR, 2.26; 95% CI, 1.16~4.40), 사망률이나 증상
성 두개내출혈은 차이가 없었다.
결과
문헌검색으로 15개의 연구가 확인되었다. 재개통률의 통합 추
정값은 69.6% (95% CI, 63.9~75.0%)이었다. 임상적 결과에
대한 메타분석에서 양호한 결과는 48.9% (95% CI,
결론
연결치료는 뇌졸중 환자에게 받아들일 만한 안전성과 효능을
보여준다. 정맥내 치료까지 걸리는 시간이 재개통률과 양호한
결과 높이는 데 있어 중요하다.
배경과 목적
무작위대조군비교시험의 결과가 나오기 전에는 연결치료(정맥
내와 동맥내혈전용해치료의 병용)의 이득과 안전은 아직 확실
하지 않다. 이 분석의 목적은 연결치료의 효능과 안전에 대해
신뢰할 수 있는 추정을 제시하는 것이다.
30 Stroke 한국어판 Vol. 5, No. 3