historia y clasificacion de las enfermedades prionicas

HISTORIA Y CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES
PRIONICAS HUMANAS
José M. Polo
Servicio de Neurología
Hospital Universitario "Marqués de Valdecilla"
39008 - Santander. España.
"The history of the SSE reads a bit like an Indiana Jones film"
(Sato y Roos, 1997)
Lo que sigue pretende sólo ser una modesta introducción a una cuestión apasionante. La historia
de las encefalopatías espongiformes subagudas, que actualmente se prefiere denominar
enfermedades por priones, se parece a una novela por entregas desde sus inicios en la académica
neurología alemana de comienzos de siglo. Indígenas caníbales de selvas tropicales, epidemias de
locura en animales domésticos, trascendentes desafíos a los fundamentos de la biología
tradicional, premios Nobel ya concedidos o en vías de conceder o injustamente denegados,
insomnios incoercibles y mortales y un largo etcétera de sorprendentes acontecimientos, dificultan
el vaticinio de un futuro lógico para estas enfermedades. No es tarea fácil resumir su historia.
Pero, además, la auténtica historia de estas enfermedades se está escribiendo en la actualidad. A
poco que pensemos en todo lo que resta por explicar, es inevitable dudar a la hora de conceder
más o menos importancia a uno u otro acontecimiento. Como afirmó Vincent Zigas, pionero
investigador del kuru, al finalizar su memorable libro "Laughing death. The untold story of kuru"
(Zigas, 1990), lo que hasta ahora ha ocurrido "no es sino el prólogo". Quizá nos veamos obligados
en el futuro, quien sabe cuan lejano, a rescatar de los fondos bibliográficos aportaciones que
terminen siendo decisivas y, por el contrario, debamos olvidar otras que hoy día nos parecen
trascendentales.
Pioneros: Creutzfeldt y Jakob
Cuando en la denominación de una enfermedad se utilizan uno o varios epónimos, parece
razonable pensar que se hayan adjudicado al autor o autores responsables de la descripción
original. Pero en las enfermedades por priones ni siquiera esta condición parece cumplirse.
En primer lugar, pudiera ocurrir que la descripción del primer caso de encefalopatía espongiforme
no fuera debida ni a Creutzfeldt ni a Jakob. En 1981, Spillane comentaba el caso de un paciente
incluido por Gowers en el segundo volumen de su Manual de 1888: "Gowers used this term
[miliary sclerosis], which he acknowledged was not accurate, to report a case of a man of fifty who
died after an illness of ten weeks in which there was progressive paralysis and rigidity, a few
convulsions, unintelligible speech, and coma. Throughout both hemispheres and mainly at the
junction of the cortical grey matter, there were ‘minute reddish-grey spots’. There were none in the
white matter." Spillane, quizá en un exceso de chauvinismo, consideraba que la esclerosis miliar
descrita por Gowers bien pudiera ser un precedente de lo que actualmente conocemos como
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (cf Spillane, 1981).
Pero a pesar de esta disgresión, tradicionalmente se ha adjudicado a Creutzfedlt y a Jakob la
paternidad de las primeras descripciones. Estos autores alemanes publicaron al comienzo de los
años veinte la descripción de algunos pacientes con síndromes neurológicos complejos, de
evolución rápida y que aparentemente no correspondían a ninguna entidad de las conocidas hasta
ese momento. Estos casos han sido revisados posteriormente por diversos investigadores, labor
interesante pero que exige una gran cautela a fin de no perder de vista el contexto original y evitar
conclusiones sesgadas.
Hans Gerhard Creutzfeldt publicó en 1920 el caso de Bertha Elschker, una mujer nacida en 1890 y
que falleció en 1913 tras una compleja enfermedad del sistema nervioso, cuya duración
probablemente fue de año y medio. La existencia de antecedentes de enfermedad
neuropsiquiátrica ha planteado alguna duda acerca de si realmente el proceso final pudo ser el
último episodio de una enfermedad más larga. Además, la existencia de trastorno mental en dos
hermanas mayores, ha sugerido a algunos autores la posibilidad de un factor genético o familiar.
En resumen, la paciente sufrió deterioro mental progresivo (alteración de la conducta y delirio),
trastorno motor incapacitante (espasticidad, signo de Babinski), mioclonias faciales y braquiales y
crisis epilépticas. La autopsia reveló una degeneración extensa pero parcheada de la sustancia
gris, con alteraciones neuronales difusas y astrogliosis.
Masters y Gajdusek (1981), manifestando su acuerdo con una interpretación previa de Richardson
en 1977, consideraron que el caso descrito por Creutzfedlt podía "probablemente" ser excluido del
catálogo de encefalopatías espongiformes subagudas, sobre la base de los datos clinicos y
anatomopatológicos aportados en la descripción original, "aunque no pueda emitirse un diagnóstico
alternativo concreto". La interpretación de Kirschbaum (1968), que debe consultarse con cautela
por algunos errores en la transcripción cronológica, resulta confusa; acepta que el caso de
Creutzfeldt "pudiera guardar relación con los de Jakob", sin concretar con cuál de ellos, después de
haber planteado algunas dudas, fundamentalmente por la menor edad de la paciente.
Por su parte, Adolf Jakob publicó cuatro casos en 1921 en tres artículos diferentes (Jakob, 1921a,
1921b y 1921c) y un quinto en 1923, incluido en un capítulo de una monografía sobre
enfermedades extrapiramidales editado por Foerster y Wilmanns (cf. Kirschbaum, 1968 y Masters y
Gajdusek, 1981). Masters y Gajdusek tuvieron la oportunidad de revisar en el Departamento de
Neuropatología de la Universidad de Hamburgo las preparaciones originales, excepto las del caso
cuarto, perdidas. Estos cinco casos fueron asimismo analizados por Kirschbaum (1968). "Con
criterios actuales", tan sólo los casos tercero y quinto de Jakob se consideran ejemplos de
encefalopatía espongiforme. De hecho, para Masters y Gadjdusek, el quinto caso de Jakob (única
publicación suya que no hemos podido revisar personalmente), sería el primer caso de
"encefalopatía espongiforme transmisible" de la literatura.
Brevemente, el caso 3 (Ernst Kahn), era un hombre nacido en 1876, quien a la edad de 42 años
presentó trastorno mental, vértigo y ataxia. En los meses siguientes sufrió un progresivo deterioro
neurológico, falleciendo a los nueve meses del inicio. En su revisión de las preparaciones
originales, que incluyó la retinción con eosina, Masters y Gajdusek comprobaron la presencia de
una extensa vacuolización del neuropilo en la corteza cerebral y en la capa molecular del cerebelo,
característica de las encefalopatías espongiformes. El caso 5 (Auguste Hoffmann, incluido en la
publicación de 1923) correspondía a una mujer de 38 años, fallecida en enero de 1922 en un
estado de demencia profunda después de una enfermedad de 14 meses de duración, que se había
caracterizado por trastorno mental, disartria y mioclonias, seguidos de progresivo deterioro motor
global. En su descripción anatomopatológica el propio Jakob mencionaba la existencia de
degeneración vacuolar en el cortex cerebral, junto a proliferación astrocítica y degeneración
neuronal.
Travesía del desierto: 1923-1968
A partir de esas descripciones iniciales, fueron apareciendo otros casos procedentes en los
primeros años del mismo laboratorio de Jakob (Kischbaum, 1924; Meyer, 1929). La inclusión
dentro del mismo capítulo de entidades posiblemente diferentes dió lugar a un creciente
confusionismo, generándose una amplia controversia acerca de los límites nosológicos de una
entidad que ya estaba incluida en el grupo de las degeneraciones del sistema nervioso. La notable
revisión de Kirschbaum (1968) aparecería en un momento en que el panorama etiopatogénico de
la enfermedad iba a dar un vuelco espectacular. Este autor de origen alemán, que había trabajado
en Hamburgo con Jakob, publicaba su trabajo 40 años más tarde desde Chicago, en cuya
Northwestern University ejercía como profesor asociado emérito del Departamento de Neurología y
Psiquiatría. Kirschbaum llevó a cabo una minuciosa recopilación de los casos de enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob o similares que habían sido publicados bajo diversas denominaciones. El
epónimo "enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" se había comenzado a utilizar en 1922 por
Spielmeyer, según comunicación personal recogida por el propio Kirschbaum. Pero pronto
aparecieron otros sinónimos que reflejaban las dificultades nosológicas: encefalomielopatía
diseminada, pseudoesclerosis espástica, degeneración cortico-pálido-espinal, degeneración
córtico-estriato-espinal o síndrome de Jakob, encefalopatía vascular subaguda, encefalopatía
subaguda progresiva, atrofia presenil espongiosa subaguda, etc.
De estos años merecen destacarse tres hechos. En 1929, Heidenhain describió en dos pacientes
un cuadro de demencia rápidamente progresiva en el que la pérdida de visión, de origen cortical,
había ocupado un primer plano. En esta "variante de Heidenhain" las lesiones espongióticas
predominaban en los lóbulos occipitales. Una variedad de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob más
frecuente es la descrita en 1965 por Brownell y Oppenheimer en cuatro pacientes en los que la
enfermedad comenzó por una ataxia cerebelosa progresiva. En 1936, Gerstmann, Sträussler y
Scheinker describieron una familia con varios miembros fallecidos de ataxia cerebelosa y demencia
progresiva. Un miembro de esta estirpe había sido publicado unos años antes por Gerstmann
(Gerstmann, 1928).
Transmisibilidad: Carleton Gajdusek y cols
En 1968, la noticia de la transmisibilidad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob conmocionó al
mundo científico. Este ha sido sin duda el punto crucial en la historia de estas enfermedades, lo
que le hace merecedor de un breve relato.
En los últimos días de octubre de 1956, Vincent Zigas, oficial médico de origen alemán trabajando
para el Departamento de Salud Pública del "Territorio de Papúa y Nueva Guinea", por entonces
perteneciente a Australia, inició la investigación de una enfermedad inédita que parecía afectar a
un elevado número de miembros de un grupo indígena de la región de Moke, en el interior
inexplorado de las Tierras Altas. El 26 de diciembre de aquel año, en un breve informe dirigido a
John Gunther, Assistant Administrator del Territorio y director del Departamento de Salud Pública,
Zigas comentaba que "a number of people were found suffering from a probably new form of
encephalitis attributed by inhabitants to sorcery and called ‘Kuru’, the prominent clinical symptoms
of which are as follows: ..." (Farquhar y Gajdusek, 1981). Esta fue probablemente la primera
mención al kuru fuera del recóndito lugar de su origen. Tenía razón Zigas: la enfermedad era
nueva, era encefálica y, en su aparición, iba a guardar relación con prácticas de hechicería.
La incorporación de Gajdusek a la investigación de la enfermedad completó la cadena inicial de
acontecimientos. Este pediatra y virólogo americano, de regreso a los Estados Unidos después de
un estancia en Australia para estudiar aspectos médicos de comunidades primitivas, se enteró de
la existencia del kuru y no supo evitar el implicarse de inmediato en su investigación. En una carta
dirigida el 15 de marzo de 1957 a Joseph E. Smadel, Associate Director de los NIH de Bethesda,
en USA, Gajdusek comentaba a propósito de la nueva enfermedad: "If psychological, we have the
very best epidemic psychosis for study in the world; and the Institute of Mental Health should be
most interested. If a heredofamilial disease, we have the highest incidence-concentrated "epidemic"
ever seen; and the geneticists should be on the ball. If a post-encephalitic or toxic or allergic
encephalitic epidemic of basal gangliar disease is here, then all of medicine should be interested"
(Farquhar y Gajdusek, 1981).
El kuru era una enfermedad con una elevada prevalencia entre los miembros de la tribu fore, grupo
cultural y lingüístico anclado en costumbres "reminiscentes de la edad de piedra", quienes
practicaban un canibalismo ritual que les llevaba a comerse a sus allegados fallecidos. Zigas y
Gajdusek llevaron a cabo en pocos meses una minuciosa delimitación de la enfermedad (Gajdusek
y Zigas, 1957). Parecía afectar con preferencia a mujeres y a niños, y se caracterizaba desde un
punto de vista clínico por ataxia cerebelosa y temblor progresivos; la muerte sobrevenía al cabo de
un año desde el inicio, en un estado de profundo deterioro neurológico, pero sin clara demencia.
Los intentos de determinar un factor etiológico preciso o encontrar alguna terapéutica eficaz fueron
sistemáticamente infructuosos. Es importante imaginar en qué circunstancias estos estudios fueron
desarrollados. La primera pista acerca de su posible etiopatogenia la daría Igor Klatzo, quien en
una carta fechada el 13 de septiembre de 1957, que envía desde Bethesda a Gajdusek, le
comenta sus impresiones acerca de los estudios que durante meses había llevado a cabo con 6
cerebros de kuru. Textualmente Klatzo dice: "I am afraid I am unable to give you any useful leads
as far as the etiology of this disease is concerned. It seems to be definitely a new condition without
anything similar described in the literature. The closest condition I can think of is that described by
Jakob and Creutzfeldt. ..." (Farquhar y Gajdusek, 1981). Esta puede ser considerada la primera
conexión entre las dos enfermedades, que a la larga sería un eslabón fundamental para establecer
su carácter transmisible (cf. Farquhar y Gajdusek, 1981).
Pero la cadena de observaciones no pararía ahí. En 1959, William Hadlow puso en relación el kuru
con el scrapie o temblor ovino, una enfermedad de las ovejas que había sido transmitida
experimentalmente en Francia por Cuillé y Chelle en 1936; estos veterinarios franceses habían
desmontado así las teorías que consideraban a la scrapie como una enfermedad muscular, y
proponían tres conclusiones fundamentales: el temblor de la oveja es una enfermedad infecciosa e
inoculable, el virus está presente en los centros nerviosos (médula y cerebro) y el periodo de
incubación es largo, entre 14 y 22 meses. Poco a poco se estaba construyendo una estructura
científica novedosa, de la que todavía hoy nos estamos beneficiando.
Según Hadlow, y en esta afirmación radica su auténtico mérito, "podría ser interesante, a la vista
de la experiencia veterinaria, plantearse la posibilidad de intentar la transmisión experimental del
kuru". Esta breve carta en Lancet llevó a Gajdusek y sus colaboradores a intentar, finalmente con
éxito, la transmisión experimental del kuru (Gajdusek et al, 1996); y, a la vista de la conexión
establecida entre ambas por Klatzo, de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (Gibbs et al, 1968). El
propio Gajdusek destacó años más tarde la decisiva influencia de la observación de Hadlow en la
evolución de sus investigaciones sobre estas enfermedades: "Much more compelling for us than
popular speculations about cannibalism was Dr. William Hadlow’s suggestion, in 1959, that scrapie,
an infectious chronic disease of sheep and goats, was clinically and pathologically quite similar to
kuru; this suggestion led us to consider scrapie as a model for the kuru situation" (Farquhar y
Gajdusek, 1981). Más de uno se ha preguntado por qué razón Hadlow no compartió con Gajdusek
el premio Nobel que le fue concedido en 1976 (Zigas, 1990).
La sucesión de demostraciones de la transmisibilidad se completaría en años posteriores con la
transmisión del síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (Masters et al, 1981) y más
recientemente del insomnio familiar fatal (Medori et al, 1992), una infrecuente enfermedad familiar
descrita muy poco tiempo antes (Lugaresi et al, 1986). Desgraciadamente, la mejor evidencia de la
naturaleza infecciosa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la proporcionó su contagio
yatrogénico accidental. En 1974, Duffy y cols. comunicaron el caso de una mujer fallecida de una
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob dos años después de recibir un trasplante de córnea procedente
de un donante en quien se pudo demostrar la enfermedad. En los años siguientes otros
mecanismos de contagio accidental fueron apareciendo en la literatura, lo que contribuyó a iniciar
el legendario temor frente a estas enfermedades. Posiblemente un factor yatrogénico haya podido
estar presente en otros casos previos (cf Ridley y Baker, 1998) a través de intervenciones
neuroquirúrgicas con instrumental contaminado.
Priones: Prusiner
Pero la incógnita en años sucesivos fue, y continua siendo, la naturaleza precisa del agente
responsable de estas enfermedades, el cual parecía invisible cuando se pretendía demostrar su
presencia con medios directos o indirectos. Durante años se estuvo hablando de las "infecciones
lentas", concepto propuesto en 1954 por Sigurdsson a partir de su experiencia en el estudio de dos
enfermedades ovinas, maedi y scrapie (cf. Johnson y Johnson, 1969). Este investigador islandés
estableció tres criterios provisionales, aceptando que serían modificados a medida que se
dispusiera de nuevos conocimientos: periodo de incubación muy largo, de meses o años, curso
clínico prolongado con desenlace generalmente fatal y enfermedad limitada a una sola especie y a
un solo órgano.
La detección de fibrillas anormales en cerebros infectados de scrapie por Merz y cols. en 1981 se
consideró como la primera evidencia morfológica del agente infeccioso. Pero, y aquí surgía un
nuevo hito en la historia de estas enfermedades, otra intuición genial iba a llevar a un nuevo
concepto absolutamente novedoso que prescindía de los postulados de Koch. Prusiner propuso
que una fracción proteica estaba en el corazón del origen de estas enfermedades e introdujo el
término prion para enfatizar su naturaleza tanto protéica como infecciosa (Prusiner, 1998). Pero
esta "Novel proteinacious infectious particle", que abría una perspectiva molecular en el estudio de
las enfermedades por priones, es ya otra historia, tan actual que será labor de otros el relatarla.
Clasificación
La clasificación de las enfermedades por priones humanas deriva de los acontecimientos históricos
que acabamos de describir y contiene todas las ignorancias que todavía persisten; es por tanto una
clasificación provisional. La que proponemos se basa en de Silva (1996) y Ridley y Baker (1998).
Tabla. Clasificaciones de las enfermedades por priones humanas
Esporádicas:

Enfermedad de Creutzfeldt Jakob
o Clásica
o Variante de Heidenhain
o Variante de Brownell-Oppenheimer
o Panencefalopática


Kuru (canibalismo)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yatrogénica
Adquiridas

o Hormona de crecimiento
o Gonadotrofina
o Trasplante de cornea
o Electrodos (EEG) de implantación directa
o Implante de duramadre
o ¿Neurocirugía?
Nueva variante británica (¿EBB?)




Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar
Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
Insomnio familiar fatal
Enfermedades por priones atípicas (mutaciones)
Familiares
BIBLIOGRAFÍA (listado por orden alfabético)
Brownell B, Oppenheimer DR. An ataxic form of subacute presenile polioencephalopathy
(Creutzfeldt-Jakob disease). J Neurol Neurosurg Psychiatry 1965; 28: 350-361.
Cuillé J, Chelle PL. La maladie dite tremblante du mouton est-elle inoculable?. C R Acad Sci
[Series D] (Paris) 1936; 203: 1552-1554.
Creutzfeldt HG. Über eine eigenartige herdförmige Erkrankung des Zentralnervensystems.
Vorläufige Mitteilung. Zeitschrift für die Gesamte Neurologie und Psychiatrie 1920; 57: 1-18.
Duffy P, Wolf J, Collins G, DeVoe AG, Streeten B, Cowen D. Possible person-to-person
transmission of Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med 1974; 290: 692-693.
Farquhar J, Gajdusek DC. Kuru. Early letters and field-notes from the collection of D. Carleton
Gajdusek. Nueva York: Raven Press, 1981.
Gajdusek DC, Zigas V. Degenerative disease of the central nervous system in New Guinea. The
endemic occurrence of "kuru" in the native population. N Engl J Med 1957; 257: 974-978.
Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr, Alpers M. Experimental transmission of a kuru-like syndrome to
chimpanzees. Nature 1966; 209: 794-796.