Acción analgésica periférica de la morfina

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5: 3-7, 1998
Acción analgésica periférica de la morfina
T
radicionalmente se ha atribuido la acción analgésica de los opioides a la
activación de receptores opiáceos exclusivamente dentro del sistema nervioso
central. De hecho, los libros de texto todavía enseñan a los estudiantes de
m e d i c i n a que los opioides son los prototipos de drogas con acción analgésica central
(Reisina y Pasternak, 1996). Sin embargo, a lo largo de los últimos 15 años, un gran
número de estudios han descubierto y caracterizado potentes acciones periféricas de los
opioides. Tales efectos ocurren primariamente en el tejido inflamado pero también en
tejido normal (Antonijevic et al, 1995), y han sido demostrados tanto en el animal de
experimentación como en pacientes evaluados mediante criterios farmacológicos
estandarizados (reversibilidad por antagonistas, dosis-dependencia y
estereoespecificidad), la mayoría de las investigaciones apoyan la aparición de efectos
o p i o i d e - r e c e p t o r-específico en lugares periféricos. Los tres tipos de receptores (mu,
delta, kappa) pueden ser activos funcionalmente en los tejidos periféricos (Barber y
Gottschlich, 1992, Stein, 1993).
Los mecanismos que sostienen estos efectos periféricos han sido aclarados hasta
cierto punto durante los pasados años. La existencia de receptores opioides ha sido
demostrada en las terminaciones periféricas de las fibras delgadas mielínicas y
amielínicas de los nervios sensitivos en animales (Hassan et al, 1993; Stein, 1995) y en
humanos (Stein et al, 1996), y el mensajero del receptor opioide, ácido ribonucleico
(mRNA) ha sido detectado en los ganglios de la raíz dorsal (Schäfer et al, 1995). Estos
hallazgos están en línea con los estudios funcionales que indican que las neuronas de
las fibras C median los efectos antinociceptivos de la morfina. Tras la ocupación ¸ d e
estos receptores opioides neuronales por un agonista, la excitabilidad de la entrada
terminal nociceptiva o la propagación de potenciales de acción están atenuadas y la
liberación periférica de neuropéptidos (p. ej sustancia P) es inhibida. Estos efectos
pueden contar no solo para los efectos antinociceptivos sino también para las acciones
antiinflamatorias de los opioides en los tejidos periféricos (Yaksh, 1988; Barber y
Gottschlich, 1992; Stein, 1995).
Un interesante fenómeno es el aumento de eficacia de la aplicación periférica de
opioides en la inflamación. Una posible explicación es que los agonistas opioides
tendrían un fácil acceso a los receptores neuronales opioides porque el perineuro
(normalmente una barrera impermeable que envuelve a las fibras nerviosas como una
vaina) está roto (Antonijevic et al, 1995). Adicionalmente, los receptores neuronales
opioides previamente inactivos pueden sufrir cambios en presencia de inflamación y
ser activados. En estadíos más tardíos del proceso inflamatorio, el transporte periférico
axonal de receptores opioides en la fibra nerviosa está potenciado, lo que conduce a un
PAIN, 71 (1997) 119-121
© 1997 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Science B.V. PII S0304-3959(97)03367-8
Traducción supervisada por M. Mato
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incremento en su número (fenómeno de upregulation) en las terminaciones
nerviosas (Hassan et al, 1993; Schäfer et al, 1995). Juntos, estos factores pueden ser
tenidos en cuenta para explicar el dramático incremento en la eficacia de la
administración de opioides exógenos en los tejidos inflamados. Los ligandos
endógenos de los receptores opioides periféricos, péptidos opioides (endorfina,
encefalina, dinorfina) y sus respectivos mRNAs han sido descubiertos en el tejido
inflamado. Estos péptidos son producidos por las células inmunitarias incluyendo a
linfocitos T y B, monocitos y macrófagos (Stein, 1995). Una vez liberados, estos
péptidos opioides interactúan con sus receptores en las neuronas nociceptivas y
producen analgesia endógena. Esta liberación puede ser provocada por la secreción
de factor liberador de corticotropina y por la interleukina-1ß (Schäfer et al, 1994,
1996). Estos efectos periféricos de los opioides han sido descubiertos también en
humanos. Se han detectado péptidos opioides en el tejido sinovial humano
inflamado (Stein et al, 1996) y tras la administración intraarticular del antagonista
opioide naloxona, los pacientes cuyas sinoviales inflamadas contenían opioides
tuvieron un dolor más severo tras cirugía de rodilla (Stein et al, 1993). Esto
demuestra que los opioides endógenos ejercen un potente control tónico del dolor.
Curiosamente, estos péptidos opioides no interfieren ıcon los agonistas exógenos, p.
ej., la morfina intraarticular tiene una igual potencia analgésica en pacientes con
sinovitis que contenían o no opioides endógenos (Stein et al, 1996). Esto es
sorprendente porque en el sistema nervioso central, una prolongada elevación de
opioides endógenos pueden conducir a un fenómeno de down-regulation en los
receptores opioides y a tolerancia y por lo tanto a una disminución de los efectos
analgésicos de los opioides exógenos. Por lo tanto, el desarrollo de tolerancia a los
opioides debe ser diferente en el sistema nervioso central frente al sistema nervioso
periférico. Esto podría ser extremadamente interesante en el tratamiento del dolor
crónico inflamatorio. Se están realizando un creciente número de estudios
controlados que examinan los efectos analgésicos locales de los opioides. Estos
estudios han examinado la aplicación perineural (hombro o bloqueos axilares),
interpleural, intravenoso regional, o intraarticular de morfina, mayoritariamente de
forma postoperatoria (Stein, 1993; Viel et al, 1996). Para valorar el dolor se han
usado medidas directas (escalas analógico visuales, escalas numéricas, escalas
verbales) o indirectas (consumo de analgésicos suplementarios, función pulmonar,
tiempo de requerimiento del primer analgésico suplementario). La mayoría de estas
publicaciones apoyan la eficacia de los opioides aplicados localmente. Sobre este
asunto, Kalso et al, revisaron una serie de artículos que han examinado la aplicación
intraarticular de morfina. Usando sus propios criterios de inclusión y exclusión de
estudios, concluyeron que la morfina intraarticular puede tener algún efecto en la
reducción de la intensidad del dolor postoperatorio y en el consumo de analgésicos,
aunque se necesitan ensayos de una mejor calidad metodológica que proporcionen
una más fuerte evidencia de su utilidad clínica. Ellos resaltan muchos defectos de
estas publicaciones y proporcionan sugerencias muy útiles para mejorar la calidad
de futuros estudios. Sin embargo, es importante reconocer que esta revisión excluye
alrededor de la mitad (18) de los estudios publicados hasta la fecha, la mayoría de
los cuales aportan evidencias que apoyan la eficacia de la morfina intraarticular.
Entre estos hay publicaciones con grupos de pacientes más pequeños de 10, estudios
que comparan morfina y anestésicos locales intraarticulares, y todos aquellos
ensayos que han usado anestésicos locales intraoperatoriamente a nivel espinal,
epidural o intraarticular.
No está claro, por ejemplo, porque el tamaño de la muestra tiene que ser mayor
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de 10. Kalso et al. refieren una publicación que solamente mencionaba el tamaño de
la muestra como un ejemplo, no como un estándar, de un criterio de inclusión
( L’Abbé et al, 1987). Intuitivamente, muchos clínicos con vocación científica se
sienten más seguros con grupos de tamaños más grandes. Sin embargo, tamaños de
la muestra que sean demasiado grandes también implican un alto riesgo de
identificar efectos aleatorios como sistemáticos (i.e, significativos), especialmente
cuando las variaciones en la media son relativamente pequeñas. Una buena manera
para reducir este riesgo es usar niveles nominales muy bajos de significación (p.ej.
α=0,0001). Por otra parte, usar muestras pequeñas en los test de significación
implica un procedimiento conservador frente a hipótesis alternativas, que es
generalmente la detección de efectos sistemáticos. En otras palabras, con muestras
pequeñas existe un alto riesgo de declarar que efectos que son sistemáticos sean
aleatorios. Por tanto, será más difícil identificar efectos sistemáticos como
significativos con muestras pequeñas más que en muestras grandes. Por lo tanto,
siempre que las hipótesis son probadas al mismo nivel de significancia en ambos
casos, los efectos significativos detectados con muestras pequeñas deberían ser más
apreciados que los obtenidos con grandes muestras. No obstante, aparte de
problemas estadísticos (especialmente cuando se desarrollan con multivariedad de
procedimientos estadísticos), la mayor desventaja de las muestras pequeñas es que
pueden no representar adecuadamente a la población a la cual se refieren los
resultados. En resumen, la idea de los autores de tener solo en cuenta estudios con
un tamaño de la muestra superior a 10, con el argumento de que tales muestras
proporcionan una mejor calidad del estudio, no es evidente. En realidad, tamaños de
muestras de 10 no mejoran mucho más los resultados que 9 u 8 y éstos no son
mucho peores que 15 o 20 cuando las discrepancias son pequeñas y se usan un único
análisis estadístico para comparación de las medias (Matthews y Farewell, 1996).
Igualmente, no está bastante claro porque los ensayos que usaron anestésicos
locales intraoperatorios a nivel espinal, epidural o intraarticular fueron excluidos
por Kalso et al. Indudablemente que pueden producir una disminución de los niveles
de dolor en el periodo postoperatorio inmediato, pero igualmente sucede cuando se
usan potentes opioides sistémicos (p.ej. fentanilo intravenoso) antes o durante la
anestesia general, especialmente si la cirugía es corta. La referencia a Heard et al.
(1992) es errónea en este contexto porque es uno de esos ejemplos extremadamente
raros en donde no se usaron opioides sistémicos intraoperatoriamente. La lección
que se desprende de ésto es que en futuros estudios sobre nuevas terapias contra el
dolor postoperatorio deberían intentar evitar el uso de cualquier tratamiento pre e
intraoperatorio que prolongue sus efectos al periodo postoperatorio.
En resumen, si todos los estudios hubieran sido incluidos en esta revisión, la
conclusión global sería que la mayoría de los estudios apoyan la eficacia analgésica
de la morfina intraarticular. Lo cual debería procurar el reconocimiento de la
analgesia periférica mediada por opioides y proporcionar incentivos para el
desarrollo de nuevos analgésicos sin efectos secundarios de tipo central (depresión
respiratoria, dependencia, adicción, disforia, náusea, sedación) pero que mantenga
la típica potente acción analgésica de los opioides. Tales fármacos no deberían
afectar a la función motriz o autonómica (en contraste con los anestésicos locales),
no tener efectos AINE (a saber, irritación gastrointestinal, irritación, sangrado, daño
renal o hepático). El hecho de que los efectos periféricos de los opioides sean más
pronunciados en el tejido inflamado puede probar ser ventajoso considerando que la
mayoría de los estados dolorosos están asociados a la inflamación (postoperatorio,
c á n c e r, artritis, traumatismos, quemaduras). En realidad, varios laboratorios han
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desarrollado recientemente opioides que no cruzan la barrera hematoencefálica,
algunos de los cuales han mostrado resultados prometedores en las pruebas
preclínicas (Barber et al, 1994; Giardina et al, 1995; Junien y Riviere, 1995; Chang
et al, 1996). Además, el descubrimiento de péptidos opioides endógenos en las
células inmunes que están en los tejidos inflamados abre novedosas rutas de
investigación sobre la activación local de estas sustancias antinociceptivas
intrínsecas. Por tanto, la progresión hacia la aplicación práctica de estos hallazgos
está en marcha. Puede incluso llegar el momento de incluir este nuevo tema en los
libros de texto de farmacología.
BIBLIOGRAFÍA
A ntonijevic, I., Mousa, S.A., Schafer, M. and Stein, C., Perineurial defect und peripheral
opioid analgesia in inflammation, J. Neurosci., 15 (1995) 165-1 7 2 .
B a rb e r, A. and Gottschlich, R., Opioid agonists and antagonists: and evaluation of their peripheral actions in inflammation, Med. Res. Rev., 12 (1992) 525- 5 6 2 ,
B a rb e r, A., Bartoszyk, G.D., Bender, H.M, Gottschlich, R., Greiner, H.E., Harting, J., Mauler,
F., Minck, K.O., Murray, R.D., Simon, M. and Seyfried, C.A., A pharmacological profile
of the novel, peripherally-selective κ-opioid receptor agonist, EMD 61753, Br. J. Pharmacol., 113(1994) 1317-1 3 2 7 .
C h ang, A.-C., Cowan, A., Takemori, A.E. and Portoghese, P.S., Aspartic acid conjugates of
2-( 3 , 4-D i c h l o r o p h e n y l )-N-m e t h y l-N-[ ( I S )-1- ( 3-a m i n o p h e n y l )-2 - ( 1-p y r r o l i d i n y l ) e t h y l ] a c etamide: κ opioid receptor agonists with limited access to the central nervous system, J.
Med. Chem., 39 (1996) 4478-4482.
G i ardina, G., Clarke, G.D., Grugni, M., Sbacchi, M. and Vecchietti, V., Central and peripheral analgesic agents: chemical strategies for limiting brain penetration in kappa-o p i o i d
agonists belonging to different chemical classes, Farmaco, 50 (1995) 405-4 1 8 .
H assan, A.H.S., A b l e i t n e r, A., Stein, C. and Herz, A., Inflammation of the rat paw enhances
axonal transport of opioid receptors in the sciatic nerve and increases their density in the
inflamed tissue, Neuroscience, 55(1993) 185-1 9 5 .
H eard, S.O., Edwards, W. T., Ferrari, D., Hanna, D., Wong, P.D., Liland, A. and Wi l l o c k ,
M . W., Analgesic effect of intraarticular bupivacaine or morphine after arthroscopic knee
s u rgery: a randomized, prospective, double-blind study, Anesth. Analg., 74 (1992)
8 2 2-8 2 6 .
J u nien, J.L. and Riviere, P., Review article: the hypersensitive gut - peripheral kappa agonists
as a new pharmacological approach, Aliment. Pharmacol. T h e r., 9 (1995) 11 7-1 2 6 .
L’ Abbé, K.A., Delsky, A.S. and O’Rourke, K., Meta-analysis in clinical research, Ann. Intern. Med., 107 (1987) 224-2 3 3 .
M a tthews, D.E. and Farewell, V. T., Using and Understanding Medical Statistics, 3rd Edn.,
K a rg e r, Basel, 1996.
R e isine, T. and Pasternak, G., Opioid analgesics and antagonists. In: J.C. Hardman, A. Goodman Gilman and L.E. Limbird (Eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis
of Therapeutics, New York, McGraw-Hill,1996, pp. 521-5 5 5 .
S c hä f e r, M., Carter, L. and Stein, C., Inlerleukin-1β and corticotropin-releasing-factor inhibit
pain by releasing opioids from immune cells in inflamed tissue, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 91 (1994) 4219-4223.
S c hä f e r, M., Imai, Y., Uhl, G.R. and Stein, C., Inflammation enhances peripheral µ-opioid rec e p t o r-mediated analgesia, but not µ-opioid receptor transcription in dorsal root gunglia,
E u r. J. Pharmacol., 279 (1995) 165-1 6 9 .
S c hä f e r, M., Mousa, S.A., Zhang, Q., Carter, L. and Stein, C., Expression of corticotropin-r eleasing factor in inflamed tissue is required for intrinsic peripheral opioid analgesia, Proc.
Natl. Acad. Sei. USA, 93 (1996) 6096-6 1 0 0 .
S t e in, C., Peripheral mechanisms of opioid analgesia, Anesth. Analg., 76 (1993) 182-1 9 1 ,
S t ein, C., The control of pain in peripheral tissue by opioids, N. Engl. J. Med., 332 (1995)
30
E D I TO R I A L
7
1 6 8 5-1 6 9 0 .
S t ein, C., Hassan, A.H.S., Lehrberg e r, K., Giefing, J. and Yassouridis, A., Local analgesic eff e c t
of endogenous opioid peptides, Lancet, 342 (1993) 321-3 2 4 .
S t ein, C., Plüger, M., Yassouridis, A., Hoelzl, J., Lehrberg e r, K., Welte, C. and Hassan, A . H . S . ,
No tolerance to peripheral morphine analgesia in presence of opioid expression in inflamed
synovia, J. Clin. Invest., 98 (1996) 793-7 9 9 ,
Vi el, B.J., Bruelle, P., Lalourcey, L. and Eledjam, J.J., Perineural administration of opioids in
combination wilh local anaesthetics. In: A. Vun Zundert (Ed.), Highlights in Pain T h e r a p y
and Regional Anaesthesia V, Permanyer, Barcelona, 1996, pp. 235-2 4 0 .
Ya ksh, T.L., Substance P release from knee joint afferent terminals: modulution by opioids, Brain
Res., 458 (1988) 319-3 2 4 .
Ch. Stein*, A. Ya s s o u r idis**
*Department of Anesthesiology and Critical
Care Medicine. The Johns Hopkins Hospital,
Baltimore, MD 21287-8711, USA
**Abteilung Statistik und Dokumentation,
Max-Planck-Institut für Psychiatrie,
80804 München, Germany
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