EPOC… ¿Una enfermedad inflamatoria?

MESA: CONTROVERSIAS EN LA EPOC
EPOC… ¿Una enfermedad inflamatoria?
J.J. Soler Cataluña
Unidad de Neumología. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Requena. Valencia
La EPOC se caracteriza por la presencia de una limitación al
flujo aéreo con escasa reversibilidad, que generalmente es progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anómala de los
pulmones frente a la inhalación de sustancias o gases nocivos1. La
característica principal que define la enfermedad es la limitación al flujo aéreo. Sin embargo, nuevas evidencias señalan la
existencia de importantes manifestaciones sistémicas, capaces incluso de condicionar el pronóstico2,3. Numerosos estudios atribuyen a la inflamación un papel preponderante en la etiopatogenia de la enfermedad; no obstante, la complejidad de este proceso, en el que se incluyen diferentes tipos celulares y una amplia
variedad de mediadores inflamatorios, es enorme. De hecho, la
relación existente entre los diferentes tipos celulares, las citocinas y la secuencia de eventos que concluyen con la limitación al
flujo aéreo, la destrucción del parénquima pulmonar y las manifestaciones extrapulmonares está por dilucidar. La constatación
de que la EPOC es una enfermedad inflamatoria crónica compleja pasa por revisar cuáles son los principales hallazgos inflamatorios, evaluar su relación con las manifestaciones clínicas de la
enfermedad, tanto pulmonares como sistémicas y, en última instancia, conocer el papel que desempeña el tratamiento antiinflamatorio.
INFLAMACIÓN PULMONAR EN LA EPOC
Cambios celulares
El desarrollo de la EPOC se asocia a cambios estructurales
y celulares, que afectan tanto a las vías aéreas centrales, como a
las periféricas. No obstante, el proceso inflamatorio se extiende
también al parénquima y las arterias pulmonares. En la actualidad
se acepta que el humo del tabaco es el principal causante de una
reacción inflamatoria que afecta por completo al árbol traqueobronquial. Esta reacción inflamatoria puede observarse en ausencia de limitación al flujo aéreo4,5. No obstante, es más intensa en
el paciente con EPOC.
Los estudios que revisan la vía aérea central de los fumadores han demostrado que en la pared bronquial existe un importante
infiltrado celular con linfocitos T y macrófagos. Los neutrófilos,
que son escasos en la pared, sin embargo se observan con frecuencia en la luz bronquial4,6. En la vía aérea periférica, las lesiones consisten en un infitrado en la pared bronquial de células
mononucleares y acúmulos de macrófagos5. Cuando se estudia el
patrón celular, la única diferencia entre fumadores con o sin EPOC
REV PATOL RESPIR 2006; 9(SUPL. 1): 15-19
es la existencia de un aumento en el número de linfocitos T citotóxicos CD8+. Éstos, además, se correlacionan de forma significativa con el volumen espiratorio máximo durante el primer segundo (FEV1)7, lo que sugiere un papel en la progresión de la enfermedad. Los fumadores también presentan mayor inflamación
con predomino de células mononucleares en el parénquima pulmonar8, constantándose de nuevo correlación entre el grado de inflamación y el de destrucción tisular9. En las arterias pulmonares el cambio morfológico más frecuentemente observado en la
EPOC consiste en un engrosamiento de la íntima producido por
proliferación de células de músculo liso y depósito de fibras de
colágeno10,11. Recientemente, se ha demostrado la existencia de
infiltración celular de linfocitos T citotóxicos CD8+ en la adventicia11. Estos cambios se asocian con anormalidades funcionales del endotelio que afectan a la liberación de sustancias vasodilatadoras12.
Citocinas
En los mecanismos de defensa e inflamación participa una
compleja red de citocinas, que tienen por objeto activar y reclutar células durante la respuesta inmune13. Estos mecanismos están integrados por receptores extracelulares que actúan mediante unas señales en cascada que, de forma directa y coordinada, inducen respuetas intracelulares.
El factor de necrosis tumoral (TNF)-α es una potente citocina proinflamatoria que ejerce su actividad mediante la interacción
con dos receptores de membrana, que estructuralmente están relacionados pero que presentan funciones distintas, los TNF-R55
y TNF-R7513. El TNF-α coordina el proceso inflamatorio a nivel celular estimulando el aumento en la expresión de moleculas
de adhesión en leucocitos y células endoteliales, con una regulación al alza de otras citocinas proinflamatorias, como interleukina (IL)-1 e IL-613. En pacientes con EPOC grave se ha encontrado un aumento de los niveles de TNF-α en el esputo inducido14.
También se han observado unos niveles significativamente más
elevados entre estos pacientes del TNF-R55 soluble en esputo, encontrándose una relación inversa con el FEV115.
Generalmente la inflamación, no sólo se caracteriza por una
regulación al alza de las citocinas proinflamatorias, sino también por una disminución de citocinas antiinflamatorias o de citocinas inhibitorias, junto a sus receptores solubles. Las citocinas
inhibitorias incluyen la IL-10, transforming growth factor (TGF)β, IL-11 y el receptor antagonista de la IL-1, que se libera para li15
mitar la duración y extensión del proceso inflamatorio13. Existe
escasa información sobre estas proteínas antiinflamatorias. Un estudio encontró niveles más bajos de IL-10 en esputo de pacientes
con EPOC16.
La migración de neutrófilos hacia la vía aérea ha sido un área
de alto interés, dado el aumento de neutrófilos en esputo de los
pacientes con EPOC y la naturaleza transitoria de estas células. Distintos estudios indican que la producción endógena de IL-8, una
quimiocina, juega un papel sustancial en el reclutamiento de neutrófilos, su activación y la amplificación de la respuesta inflamatoria posterior. La IL-8 se ha detectado en el lavado alveolar de fumadores activos17 y en esputo de pacientes con EPOC15. Los niveles en esputo correlacionan muy bien con el grado de obstrucción
al flujo aéreo en la EPOC18. Niveles elevados de la proteína quimioatractiva de monocitos (MCP)-1 también se ha encontrado en
esputo de estos pacientes19, al igual que sucede con el leucotrieno
B4 (LTB4), un potente quimoatrayente de neutrófilos20.
Limitación al flujo aéreo e inflamación pulmonar
En el origen de la limitación al flujo aéreo se han destacado
3 mecanismos: a) la pérdida de elasticidad y la destrucción de los
filamentos alveolares de la vía aérea dentro del parenquima pulmonar, como resultado del enfisema, lo que supone una pérdida
del tejido de apoyo y un cierre dinámico de la pequeña vía aérea
durante la espiración; b) el estrechamiento de la vía aérea periférica como resultado de la inflamación y remodelado de la pared
bronquial; y c) la oclusión de la luz de la pequeña vía aérea por
secreciones mucosas. Estos tres mecanismos interactúan entre
ellos y todos pueden ser inducidos por la inhalación del humo del
tabaco y otros agentes nocivos. No obstante, la contribución de
cada uno puede variar de persona a persona21.
Recientemente, Hogg et al.22, mediante la cuantificación de
los cambios histológicos en la pequeña vía aérea a diferentes estadios de la enfermedad, han encontrado que existe una asociación significativa entre la gravedad de la enfermedad, medida medidante el FEV1, y el engrosamiento de la pared de las pequeñas
vías aéreas. El aumento del tamaño de la pared resulta de la infiltración de ésta por parte de células inflamatorias (macrófagos,
neutrófilos y linfocitos) y también de cambios estructurales, entre los que destaca un aumento en la musculatura lisa y la presencia de fibrosis subepitelial y en la parte externa de la pared
bronquial. Los autores resaltan la importancia de la inflamación
en la pequeña vía aérea como determinante de la progresión de la
enfermedad, de tal forma que, a medida que aumenta la gravedad
de la enfermedad, también lo hace el grado de inflamación22. Esta
observación es muy importante, ya que sugiere que el tratamiento antiinflamatorio debería ser de valor en todos los estadios de la
enfermedad. La oclusión de la luz de la pequeña vía aérea por secreciones provinientes de las células caliciformes y del exudado
inflamatorio también se asoció con el grado de la enfermedad. No
obstante, esta asociación fue débil.
En la patogénesis del enfisema, la hipótesis más aceptada sostiene la existencia de un desequilibrio proteasa-antiproteasa23. Este
proceso puede ser de origen ambiental (p. ej:. como consecuencia del estrés oxidativo del humo del tabaco), genético (p. ej: déficit de alfa-1-antitripsina) o estar vinculado al propio proceso inflamatorio. En este último caso, las células inflamatorias activadas liberarían elastasas capaces de destruir el tejido pulmonar, sobrepasando la actividad antiproteasa protectora. El principal origen de las elastasas son los neutrófilos y los macrófagos. Los pro16
ductos implicados son la elastasa leucocitaria, proteinasa 3, metaloproteinasas de matriz, cistein proteasas y los activadores del
plasminógeno23.
Amplificación de la inflamación
Los cambios inflamatorios y el desequilibrio proteasa/antiproteasa en la EPOC también se observan fumadores sin EPOC,
aunque en menor extensión14,24,25, lo que sugiere que el descenso
acelerado de la función pulmonar de la EPOC puede ser debido a
una amplificación de la respuesta inflamatoria normal a los irritantes. Se ha sugerido que las diferencias entre fumadores podrían
explicarse por polimorfismos en los genes que se encargan de codificar las citokinas, las proteínas antinflamatorias o las antiproteasas26. Otra hipótesis atribuye un papel etiopatogénico a la infección vírica latente27. La secuencia E1A de adenovirus latente
se ha encontrado con más frecuencia en los pulmones de pacientes con enfisema que en fumadores control y esto se correlaciona
con un incremento de la respuesta inflamatoria24. La transfección
de E1A en células epiteliales humanas produce un aumento de
la activación del factor de transcripción nuclear (NF)-kB con el
consiguente aumento en la liberación de IL-8 y la producción de
TGF-β1, sugiriendo un mecanismo molecular para la amplifiación de la respuesta inflamatoria28.
Otro mecanismo molecular que puede estar implicado en la
amplificación de la respuesta inflamatoria es una disminución, en
los macrófagos alveolares, de la actividad en la deacetilasa de las
histonas (HDAC). La HDAC está implicada en la transcripción
de los genes inflamatorios al revertir la acetilación de las histonas
nucleares29. En pacientes con EPOC existe una marcada reducción en la actividad HDAC, cuando se comparan con fumadores
sin EPOC30. Esto puede producir una amplificación de la expresión de genes inflamatorios.
Inflamación persistente tras abandonar el consumo
de tabaco
Al abandonar el tabaquismo no parece existir una resolución
en la respuesta inflamatoria de la vía aérea, especialmente en la enfermedad avanzada24,31. Esto sugiere que existe un mecanismo que
perpetúa una inflamación crónica. Los mecanismos son actualmente
desconocidos. No obstante, existen diversas hipótesis que podrían
explicar este fenómeno. Una de ellas sugiere la existencia de algún
otro mecanismo, diferente al tabaco, capaz de inducir inflamación
persistente. Un posible candidato sería la colonización bacteriana
en las vías aéreas inferiores. Según Hogg et al.22, la infección latente produciría un incremento en el número de linfocitos T activados, entre los que se incluirían células T de memoria capaces
de perpetuar la inflamación crónica. Otra hipótesis reciente sugiere la existencia de un componente autoinmune en la EPOC32. Los
auto-anticuerpos podrían actuar directamente contra los antígenos
del tabaco o frente a auto-antígenos endógenos, resultado de la inflamación inducida por el tabaco y el daño oxidativo pulmonar.
INFLAMACIÓN SISTÉMICA EN LA EPOC
Células inflamatorias circulantes
Diversos estudios han demostrado cambios en distintas células inflamatorias de sangre periférica, especialmente neutrófilos y linfocitos. La activación de los neutrófilos de sangre periférica, produciendo potenciación de la respuesta citotóxica y migratoria ha sido observada en estos pacientes33. Estudios recienREVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 9 SUPL. 1 - MARZO 2006
tes también indican que los linfocitos circulantes pueden tener una
función anormal. Por ejemplo, se ha observado un aumento de actividad citocromo oxidasa, la enzima terminal de la cadena respiratoria mitocondrial34.
Mediadores inflamatorios en plasma
En la última década, distintos estudios en que se investigaban
las manifestaciones sistémicas de la EPOC han demostrado niveles circulantes de mediadores inflamatorios, como reactantes de
fase aguda o citocinas13. Schols et al.35, observaron un aumento
de la proteína C reactiva (PCR) en pacientes con EPOC estable
que presentan pérdida de masa libre de grasa. Un estudio epidemiológico danés, sobre una cohorte de 8.955 sujetos, demostró
que un aumento en los niveles de fibrinógeno, se asocian a una
menor función pulmonar y un incremento en el riesgo de EPOC,
con independencia del hábito tabáquico36. Pinto-Plata et al.37, muy
recientemente, han demostrado que la PCR está elevada en los pacientes con EPOC, con independencia del consumo de tabaco y
de la presencia de cardiopatía isquémica relevante. Las proteínas de fase aguda son producidas por el hígado y juegan un papel
clave en la inmunidad innata. Los hepatocitos son ativados para
producir estas proteínas, no obstante, se ha sugerido que las células epiteliales pulmonares también pueden producirlas38. La formación de los reactantes de fase aguda está estrechamente inducida por citocinas como la IL-6 o el TNF-α.
Origen de la inflamación sistémica
El origen de la inflamación sistémica en la EPOC es desconocido. Distintas e independientes vías pueden estar involucradas. Una de las explicaciones atribuye al tabaco un papel destacado, puesto que es conocido que este agente tiene importantes
efectos extrapulmonares, especialmente en la esfera cardiovascular. Incluso el humo del tabaco, por sí solo, puede contribuir
significativamente la inflamación sistémica. De hecho, tanto el
estrés oxidativo como la disfunción vascular periférica se han descrito en fumadores pasivos y exfumadores de pocos paquetesaño39. Un segundo mecanismo justificaría la inflamación sistémica como una “extravasación” de la inflamación local pulmonar. Está teoría, sin embargo está discutida. Según Vernooy et al.15
los niveles de sTNF-R o IL-8 en esputo y plasma no correlacionan de forma directa, lo que sugiere que la inflamación sistémica
no es la consecuencia de un sobreexceso de inflamación pulmonar y que ambos compartimentos se regulan de forma independiente. Sin embargo recientemente, Hurst et al.40 han observado
que la exacerbación de la EPOC se asocia a un proceso inflamatorio sistémico, que es proporcional al cuadro inflamatorio de la
vía aérea inferior, siendo incluso superior en presencia de patógeno bacteriano.
Una tercera explicación guarda relación con la hipoxia, un
problema recurrente en la EPOC. Estudios in vitro han revelado
que la hipoxia produce una amplificación en la producción de citocinas por los macrófagos y que la hipoxemia sistémica de los
EPOC podría inducir una activación del sistema TNF. Además, se
ha observado una correlación inversa significativa entre la presión parcial de oxígeno arterial y los niveles circulantes de TNFα y sus receptores en la EPOC41.
Manifestaciones sistémicas e inflamación
La inflamación sistémica cada vez se vincula más como factor
de riesgo para diferentes enfermedades como la arterioesclerosis,
J.J. Soler Cataluña. EPOC… ¿Una enfermedad inflamatoria?
caquexia, anorexia y osteoporosis. Curiosamente, todas estas complicaciones se observan con frecuencia en los pacientes con EPOC
estable, de tal forma que cada vez se acepta con mayor evidencia
que entre la inflamación sistémica y las manifestaciones extrapulmonares de la EPOC existe una relación directa42.
El sistema musculoesquelético es uno de los órganos extrapulmonares que con más frecuencia se ven afectados en la EPOC.
Inicialmente descritos como pérdida de peso y caquexia, hoy se
entiende que la afectación de este sistema se caracteriza fundamentalmente por la pérdida de masa libre de grasa y de densidad
mineral ósea2,43. Recientemente se ha observado que la afectación
de ambos sistemas está interrelacionada, por lo que quizás compartan un mecanísmo común. Bolton et al.43 han sugerido que este
mecanismo quizás sea la inflamación sistémica puesto que, en los
pacientes donde se observa afectación simultánea, tanto muscular como ósea, se han detectado aumentos significativos de diversas citocinas proinflamatorias. No obstante, existen otras causas potenciales, entre los que se incluyen la inactividad, el uso de
corticosteroides, la afectación nutricional y el tabaquismo.
Estudios de base poblacional sugiren que los pacientes con
EPOC tienen de 2 a 3 veces más riesgo de fallecer por mortalidad
cardiovascular. De hecho, por cada descenso de un 10% en el FEV1,
el riesgo de muerte de origen cardiovascular se incrementa un 28%44.
La causa de este mayor riesgo no está establecida. Sin et al.45 han
observado que los pacientes con EPOC que presentan una PCR elevada tienen mayor riesgo de sufrir daño miocárdico, de tal forma
que, según estos autores, la inflamación sistémica podría ser una
nueva diana terapéutica en el manejo de la EPOC.
IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
Escasa respuesta a los corticoides
Cuatro grandes estudios han demostrado que los corticoides
inhalados fallan en reducir la progresión de la EPOC46-49, puesto
que no frenan, al menos de forma significativa, el descenso acelerado del FEV1. La pobreza de estos resultados parece indicar una
cierta resistencia activa de los corticoides en la EPOC, al menos a
nivel pulmonar. De hecho, dosis altas de estas sustancias fallan en
reducir citocinas y quimocinas25. Los mecanismos moleculares de
esta corticorresistencia no son bien conocidos; no obstante se ha
especulado que podrían tener cierta relación con los mecanismos
que inducen la amplificación de la respuesta inflamatoria. Los corticoides ejercen su acción antinflamatoria mediante su unión al receptor glucocorticoideo que se sitúa en el citoplasma de las células diana. Una vez activado se produce un desplazamiento hacia el
núcleo celular donde este complejo se une al DNA en la zona que
regula la transcripción de genes inflamatorios. Una reducción en
la actividad HDAC en los macrófagos puede evitar la acción antiinflamatoria de los corticoides, que es dependiente del reclutamiento de HDACs al complejo de genes inflamatorio29. De forma similar, los adenovirus latentes pueden inducir corticorresistencia en animales de experimentación50.
Pese a esta escasa respuesta, una revisión reciente sugiere que
los corticoides inhalados, solos o, más probablemente, en combinación con broncodilatadores beta-adrenérgicos de acción prolongada, pueden reducir la mortalidad global de los pacientes con
EPOC hasta en un 27%51. El mecanismo de mejora no está establecido, sin embargo los autores sostienen que la reducción en
el número de las exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada y grave podría ser una explicación51. También se ha descrito
17
una mejoría de algunas citocinas inflamatorias en sangre periférica con el empleo de corticoides inhalados, lo que indica una cierta acción sobre la inflamación sistémica52. Sin embargo, el estudio de Sin et al.51 carece de potencia estadística para evaluar el
efecto de los esteroides inhalados sobre las causas específicas
de mortalidad.
Nuevos tratamientos antinflamatorios
La confirmación de la EPOC como una enfermedad inflamatoria crónica y la falta de respuesta satisfactoria de los CE inhalados proporciona una base racional para el empleo de otras terapias antiinflamatorias. En este sentido se está trabajando en distintas direcciones. Una de las más desarrolladas se centra en el
empleo de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Los inhibidores PDE4 potencialmente pueden tener mejor actividad antiinflamatoria que los corticoides, puesto que estos últimos no suprimen la activación neutrófila o la producción de citocinas o quimiocinas25. Por el contrario, los inhibidores PDE4 han demostrado inhibir, tanto in vitro como en modelos animales, la síntesis de
leucotrieno B4 en neutrófilos e inhibir la liberación de TNF-α por
las células mononucleares53,54. Estas sustancias también inhiben
la proliferación de células T, la producción de citocinas y la infiltración celular en los pulmones53,54. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico en fase III con roflumilast, un inhibidor
PDE4 de segunda generación, donde se observa una mejoría en
el FEV1 postbroncodilatador a lo largo del estudio de 24 semanas55. Roflumilast no ha mostrado propiedades broncodilatadoras
en modelos animales y lo mismo sucede con cilomilast, otro inhibidor PDE4, que tampoco ha mostrado actividad broncodilatadora56. Por tanto, los efectos observados se sugiere que puedan
ser debidos a la acción antiinflamatoria, lo que abre un nuevo horizonte terapéutico.
En conclusión, la EPOC se comporta como una enfermedad
inflamatoria crónica de enorme complejidad, en la que existe una
amplificación de los mecanismos inflamatorios de defensa y un
cierto grado de corticorresistencia. Esa inflamación, no sólo afecta a los diferentes componentes del pulmón, sino que también parece vincularse a las manifestaciones sistémicas de la enfermedad, por lo que el conocimiento profundo de todos los mecanismos implicados en la cascada inflamatoria puede tener futuras e
importantes connotaciones terapéuticas.
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