Correspondencia Tratamiento exitoso con penicilina benzatina de dos pacientes con sospecha de PANDAS M. Jesús Redondo-Granado a, Patricia GarcíaSaseta b, Inmaculada Vizcaíno-López a, Rafael Palencia-Luaces c a Centro de Salud Rondilla I. b Servicio de Pediatría. de Neurología Infantil. Hospital Clínico Universitario. Valladolid, España. c Servicio Correspondencia: Dra. Patricia García Saseta. Nueva del Carmen, 25, 4.º A. E-47005 Valladolid. E-mail: patry82gs@hotmail.com Trabajo presentado como comunicación al congreso del XXIII Memorial Guillermo Arce y Ernesto Sánchez Villares (Sociedad de Pediatría de Asturias, Cantabria y CastillaLeón). Salamanca, octubre de 2010. Aceptado tras revisión externa: 17.11.11. Cómo citar este artículo: Redondo-Granado MJ, GarcíaSaseta P, Vizcaíno-Lopez I, Palencia-Luaces R. Tratamiento exitoso con penicilina benzatina de dos pacientes con sospecha de PANDAS. Rev Neurol 2012; 54: 125-7. © 2012 Revista de Neurología El acrónimo PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with Streptococcal infections) hace referencia a un trastorno neuropsiquiátrico autoinmune –caracterizado por movimientos anómalos, tics y movimientos coreiformes acompañados de conducta obsesivo-compulsiva– que coincide con una infección por estreptococo betahemolítico del grupo A [1,2]. Puede cursar con un único episodio o ser recurrente. La evolución tiende a mejorar con la edad, sobre todo a partir de la pubertad. Con respecto al tratamiento, no se ha postulado ninguno de elección que haya demostrado claramente su eficacia para tratar y prevenir el PANDAS. Se recomiendan fármacos psicotrópicos para los tics y para la conducta, y otros más agresivos que interfieren en la etiopatogénesis de la enfermedad, como inmunoglobulinas, plasmaféresis y amigdalectomía. Los antibióticos se utilizan en los episodios agudos con el fin de eliminar la infección estreptocócica, que actúa como agente desencadenante. También se ha empleado el tratamiento continuado con antibióticos por vía oral como profilaxis, con resultados dispares [1-3]. Se presentan dos casos clínicos con sospecha de PANDAS tratados con penicilina benzatina. Caso 1. Varón, entre cuyos antecedentes familiares destaca que el padre tuvo un diagnóstico www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (2) de fiebre reumática en la infancia y fue tratado con penicilina benzatina durante siete años; posteriormente de adulto padeció pericarditis recurrente idiopática. Varios familiares de segundo grado han padecido amigdalitis de repetición, y uno de ellos fiebre reumática. El período perinatal fue normal. La vacunación, correcta. Entre los antecedentes infecciosos del paciente constan bacteriemia (sin sepsis) a los 18 meses, escarlatina a los 5 años, absceso cervical a los 6 años y úlceras bucales bacterianas a los 7 años. El desarrollo somatométrico, psicomotor y la conducta fueron normales, y el aprendizaje y adaptación escolar, óptimos hasta los 5 años. Desde los 5 años de edad el paciente presentaba faringitis recurrentes (6-9/año), generalmente con fiebre alta, acompañadas de movimientos anómalos cervicales de inclinación de la cabeza y elevación de hombros, similares a los tics, pero más abigarrados y distónicos (sinuosos, coreiformes), y también movimientos oculares (movimiento de desviación de la mirada hacia arriba y parpadeo). Los movimientos eran continuos a lo largo del día y disminuían con el sueño. A los 7 años los episodios se hicieron más frecuentes y los tics más discapacitantes, y se añadieron astenia, hiperactividad y conducta obsesivo-compulsiva: comprobación de ventanas cerradas, rituales al acostarse, limpieza reiterativa de cubiertos, coprolalia, lenguaje soez, polaquiuria acompañada de escalofríos con la micción (sin disuria), labilidad emocional, ansiedad de separación y pesadillas. En el colegio lo encontraban cansado, con dificultades para concentrarse y se constató una disminución de la velocidad de resolución de problemas matemáticos (se midió objetivamente mediante un programa informático, comparando con rendimientos anteriores). Los tratamientos prescritos para las faringitis fueron diversos antibióticos por vía oral: amoxicilina (40-80 mg/kg con y sin ácido clavulánico), fenoximetilpenicilina y cefalosporinas de segunda generación, en ciclos de 7 a 15 días. Estos tratamientos mejoraron los síntomas infecciosos, pero apenas los neuroconductales. El decaimiento y los movimientos anómalos comenzaban entre dos y tres días antes que el cuadro infeccioso hasta los dos primeros días de su inicio, y empeoraban progresivamente hasta hacerse máximos en una semana, coincidiendo con el final del tratamiento antibiótico y con la mejoría de los síntomas de farin- gitis (Figura). En la exploración física se observó enrojecimiento faríngeo y, ocasionalmente, adenopatías cervicales, así como los movimientos anómalos descritos. El percentil del peso se situó en 25-50, y el de la talla, por encima del 97. En los episodios, la fiebre y la odinofagia remitían en 2-4 días tras el inicio del tratamiento con antibiótico oral; sin embargo, la sintomatología neuropsiquiátrica mejoraba lentamente a lo largo de dos a seis semanas, de manera que se superponían los síntomas entre episodios, lo que dificultaba la identificación de la relación entre infección y trastornos neurológicos y conductuales (Figura). En alguno de los episodios el cuadro neurológico se intensificó, y se presentó un leve grado de letargia y ataxia a pesar del tratamiento con antibiótico oral. A los 9 años se realizó una interconsulta a neurología infantil bajo la sospecha diagnóstica de PANDAS y se confirmó el diagnóstico clínico. La exploración analítica entre infecciones fue normal, incluidos dos títulos de ASLO (antiestreptolisina O) realizados bajo tratamiento con penicilina benzatina: 88 y 155 UI. Se realizó una ecocardiografía que fue normal. Debido a la intensidad de los síntomas, se decidió un tratamiento con penicilina benzatina intramuscular en dosis de 1.200.000 UI. La mejoría de los tics se evidenció desde el segundo o tercer día tras la administración de la primera inyección; el decaimiento y demás síntomas conductuales mejoraron paulatinamente desde la primera semana. En dos o tres semanas desaparecieron las conductas obsesivo-compulsivas y se normalizó el rendimiento escolar. Ante la respuesta favorable al tratamiento con penicilina benzatina, y por la recurrencia de los episodios, se decidió la administración intramuscular periódica mensual de penicilina benzatina en dosis de 1.200.000 UI, con el objetivo de prevenir las infecciones faríngeas y, consecuentemente, los síntomas neuropsiquiátricos. Se siguió esta pauta de tratamiento durante 10 meses, con lo que el paciente consiguió estar libre de síntomas de forma mantenida, aunque en tres ocasiones fue necesario adelantar la inyección pautada por la reaparición de los movimientos a la segunda-tercera semana tras la inyección, si bien estos tics fueron de menor intensidad y tuvieron una remisión rápida tras la administración de la penicilina benzatina. Al inicio de verano se suspendió el tratamiento por estar el niño asintomático. Se descartó la amigdalectomía, ya que el paciente no presentaba amigdalitis, sino faringitis. 125 Correspondencia ción de los síntomas (movimientos coreiformes, tics, hiperactividad motora, alteración conductual, etc.). Figura. Esquema del cronograma de la patogénesis de la sintomatología recurrente del PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with Streptococcal infections), basado en los datos del caso 1. De los 10 a los 12 años de edad, se sustituyó la inyección mensual pautada de penicilina benzatina por su administración al inicio de cada episodio clínico (de faringitis o tics); los síntomas del PANDAS cedían al principio de instaurarse. El paciente precisó en torno a 4-6 inyecciones al año. De los 13 a los 14 años, el paciente presentó un escaso número de episodios (dos o tres por año) con manifestaciones más leves de tics, de tipo distónico, cervicales y oculares que coincidían con faringitis, y fue tratado con antibióticos orales de forma episódica. Actualmente el paciente tiene 16 años y se encuentra libre de síntomas neuropsiquiátricos desde hace dos años, excepto por, ocasionalmente, un movimiento casi imperceptible de parpadeo que coincide con esporádicas faringitis. En la actualidad el desarrollo psicosomático (percentil > 97 de talla y 75-90 de peso) y el puberal han sido normales, y el rendimiento escolar, excelente. Caso 2. Varón de 7 años de edad sin antecedentes familiares de interés y entre cuyos antecedentes personales destacan únicamente bronquitis de repetición, que consultó por movimientos distónicos cervicales similares a tics, de inicio súbito, que coincidían con un cuadro clínico con amigdalitis pultácea. La exploración física fue normal excepto por las amígdalas y los movimientos. Se realizó un cultivo faríngeo que resultó positivo para Streptococcus pyogenes sensible a penicilina. Fue tratado con 1.200.000 UI de penicilina benzatina con una mejoría rápida de los síntomas infecciosos y una resolución paula- 126 tina de los tics en una a dos semanas hasta la normalidad. Seis meses después consultó de nuevo por un cuadro súbito de movimientos distónicos cervicales y oculares y agresividad, sin síntomas infecciosos aparentes. La exploración física mostró un enrojecimiento faríngeo. Se realizó cultivo de frotis faríngeo que fue positivo a S. pyogenes. Se prescribió tratamiento con una dosis de penicilina benzatina y se consiguió de nuevo una respuesta favorable de los tics en pocos días. Se desconoce la evolución posterior por pérdida de seguimiento del paciente al haber trasladado su domicilio a otra ciudad. El PANDAS fue descrito por Susan Swedo en 1998 y se refiere a un grupo de trastornos neuropsiquiátricos asociados a una infección por estreptococo betahemolítico del grupo A [1]. Se formularon cinco criterios diagnósticos para su utilización en investigación por parte del Instituto de Salud Mental de Estados Unidos y con esta definición se realizaron los primeros estudios [1-3]: – Presencia de trastorno por tics o trastorno obsesivo-compulsivo (según criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4.ª edición). – Comienzo en la infancia, entre 3 años y el inicio de la pubertad. – Curso clínico episódico. Inicio o empeoramiento bruscos de los síntomas. Puede haber un curso caracterizado por remisiones y recaídas. – Relación temporal entre exacerbaciones de los síntomas e infección estreptocócica. – Hallazgos anormales en la exploración neurológica durante los períodos de exacerba- Para explicar la fisiopatología se ha propuesto un modelo basado en una susceptibilidad individual (genética) que ante un desencadenante, una infección por estreptococo betahemolítico del grupo A, provocaría la formación de anticuerpos con reacción cruzada con epítopos de las neuronas de los ganglios basales y otros tejidos cerebrales. Esta reacción autoinmune sería la responsable de los movimientos anormales y las alteraciones del comportamiento características [2-6]. También se ha barajado que el estreptococo pudiera no ser el único agente desencadenante del PANDAS [7]. Los datos epidemiológicos, síntomas clínicos y la relación temporal con infecciones faríngeas de los dos casos relatados son los característicos del PANDAS: el tipo de tics (coreiformes, distónicos) las obsesiones y compulsiones (urgencia miccional sin disuria, coprolalia, gestos repetitivos de limpieza, rituales de comprobación, etc.) y los síntomas neurológicos asociados (hiperactividad, disminución de la atención, ansiedad, etc.) [1-3,8-11]. En el caso 1 aparecieron síntomas más graves (ataxia y enlentecimiento cognitivo) que recuerdan a la encefalitis subaguda, ya descritos en algunas publicaciones [12,13]. El PANDAS se ha asemejado a la corea de Sydenham, aunque tiene algunos rasgos diferenciales: el PANDAS es más frecuente en varones y aparece a una edad algo menor, también se ha relacionado con el síndrome de Gilles de la Tourette. Estas entidades, y algunas más, están siendo relacionadas con la infección por estreptococo, por lo que es posible que se trate de diferentes espectros de una misma enfermedad [3,14-16]. Aunque descrito recientemente, este trastorno cuenta con un importante número de aportaciones en la bibliografía, entre ellas varias españolas [9-11,13,17-20]. El caso 1 trataba de un niño con infecciones estreptocócicas habituales en la infancia, pero con gran recurrencia, lo que probablemente fuera la causa de la ‘cronificación’ de los síntomas del PANDAS. El caso 2, aunque más pobre en la descripción clínica, con sólo dos episodios y con un seguimiento evolutivo más corto, constituye la presentación más común del PANDAS. Para demostrar la causalidad del PANDAS se precisa una evidencia de infección estreptocócica, bien mediante cultivo faríngeo, como se ob- www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (2) Correspondencia tuvo en el caso 2, o bien constatando una respuesta serológica a la infección (por ejemplo, mediante un incremento del título de ASLO) [2]. Sin embargo, esta respuesta de anticuerpos puede tardar dos o tres semanas y, además, puede quedar interrumpida por un tratamiento antibiótico precoz [21]. Estas circunstancias podrían justificar los títulos de ASLO normales en el caso 1. Con respecto al tratamiento del PANDAS, se han utilizado diversos fármacos (tanto los dirigidos a paliar los síntomas como los psicotropos), se ha actuado sobre el mecanismo inmune (como mediante la plasmaféresis o las inmunoglobulinas) y, finalmente, se han aplicado tratamientos contra la infección estreptocócica, como la amigdalectomía y los antibióticos por vía oral [2-4] y parenteral [19,20]. Los antibióticos prescritos para el tratamiento de los episodios en los pacientes con PANDAS han sido diversos [22], generalmente con resultados satisfactorios tanto por vía oral como intramuscular [8-11,19,20]. El uso de la plasmaféresis y las inmunoglobulinas intravenosas debería reservarse para protocolos de investigación o para casos cuya gravedad o mala evolución lo justifiquen [22]. En el caso 1, la remisión de síntomas neuro­ psiquiátricos mediante tratamiento con antibiótico oral en fase aguda fue muy lenta y las recurrencias muy frecuentes, por lo que no llegaban a desaparecer los síntomas entre los episodios (Figura). Por similitud con el tratamiento de otras complicaciones no supurativas de la infección estreptocócica, así como por la intensidad y duración de la sintomatología, se decidió pautar tratamiento con penicilina benzatina intramuscular. La mejoría de la sintomatología neuropsiquiátrica fue llamativa y rápida, en comparación con los episodios tratados con antibiótico oral, tal vez por la consecución de unas concentraciones de penicilina más elevadas en plasma. Con respecto a la profilaxis, algunos autores han logrado resultados favorables con penicilina y azitromicina por vía oral [23] y otros han obtenido fracasos por la falta de cumplimiento [24]. No se ha encontrado ningún artículo en el que se haya utilizado la penicilina benzatina intramuscular para la prevención, de ahí el interés del caso 1, en el que resultó eficaz la administración periódica de penicilina benzatina en la prevención de episodios, probablemente debido a la evitación de las infecciones estreptocócicas. Este caso se puede considerar poco común debido a la evolución crónica o más bien recu- www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (2) rrente a lo largo del tiempo de la sintomatología PANDAS, si bien se han descrito otros similares en los que se han utilizado tratamientos más agresivos, como plasmaféresis o inmuno­ globulinas. Antes de llegar a esta escala terapéutica, este artículo propone la utilización de penicilina benzatina intramuscular. En conclusión, el PANDAS es poco conocido en el ámbito clínico debido a su reciente descripción y a la dificultad en el reconocimiento de una sintomatología desconcertante. El diagnóstico debe basarse en unos criterios clínicos junto con la evidencia de laboratorio de una infección estreptocócica. Aún no se ha postulado un tratamiento de elección, aunque se recomienda, además del sintomático, antibioterapia cuando se ha comprobado la infección. Los casos presentados en este trabajo obtuvieron una excelente respuesta al tratamiento con penicilina benzatina, por lo que podría plantearse su utilización (en las mismas dosis que en la faringoamigdalitis) en los episodios del PANDAS o, al menos, en los casos más graves. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, Mittleman B, Allen AJ, Perlmutter S, et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry 1998; 155: 264-71. Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL. The pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection (PANDAS) subgroup: separating fact from fiction. Pediatrics 2004; 113: 907-11. Cárdena-Afanador LP, Toloza-González CR, RuedaJaimes GE. PANDAS: un modelo autoinmune de trastorno cerebral. Med UNAB 2004; 20: 106-14. Leonard HL, Swedo SE. 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