Fisiopatología de la Trombosis Arterial

Fisiopatología de la Trombosis Arterial
Dr. Jaime Pereira
Departamento de Hematología-Oncología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Fisiopatología de la Trombosis
Tríada de Virchow
Alteración del
flujo
Daño vascular
Cambios en la
sangre
Plaquetas y trombosis
arterial
1. Papel en la oclusión
del vaso sanguíneo
2. Papel en la génesis y
progresión de la
lesión vascular
“Shear”
Ibα
Ibα
V
IX
Ibβ
-S-S-
Glicoproteína Ib/IX
IX
Ibβ
-S-S-
Polimorfismos de la GPIbα
¿Factor de riesgo de Enfermedad Coronaria?
VNTR
Si
Dimorfismo Kozak
Si
Ifshar-Kharghan ASH Abstract 1999
Frank MB ASH Abstract 1999
Shields DC ASH Abstract 1999
Murata M. Circulation 1997
González-Conejero R Blood 1998
Mikkelsson J. AHA Abstract 1999
Shields DC ASH Abstract 1999
No
No
Ito T. Int J Haematol 1999
Hooper WC ISTH Abstract 1999
Tompkins K. ISTH Abstract 1999
Corral J. Thrombosis & Haemostasis 2000
Tompkins K ISTH Abstract 1999
Circulation 2001; 104: 1459
Collagen binding site
I domain
GPIa / IIa
VLA - 2
α2 β1
CD49b / CD29
HPA-5
Glu/Lys505
s
s
s
ss
s
Sita
Thr/Met799
GPIa
GPIIa
COOH
COOH
Polimorfismos de la GPIa/IIa y riesgo de trombosis arterial
Autor
Condición clínica
N
Factor de
riesgo
O.R.
Moshfeg K.
Infarto de miocardio
177
Si
3.3
Santoso
Infarto de miocardio
2237
Si
2.6
Roest
Mortalidad cardiovascular en mujeres
12.239
Si
Si (fumadoras,
diabéticas)
1.2
14.1
Carlsson
Enfermedad cerebrovascular
isquémica
227
Si
3.0
Enfermedad cerebrovascular
isquémica < 50 años
45
Si
3.0
Croft
Infarto de miocardio
546
No
0.88
Corral
Enfermedad coronaria
101
No
Tompkins
Angina inestable
131
No
Sacchi
GPIIIa
GPIIbα
GPIIb / IIIa
αIIb β3
CD41 / CD61
Ca
HPA - 4
Arg/Gln143
HPA - 7
Pro/Ala407
Ca++
Ca++
Ca++
HPA - 6
Arg/Gln489
Oea
Lys611
deletion
Fibrinogen
binding site
RGD
binding site
Ca++
HPA - 10
Arg/Gln62
HPA - 1
Leu/Pro
Leu/Pro33
HPA - 8
Arg/Cys636
Groa
Arg/His633
COOH
HPA - 9
Val/Met837
s
s
GPIIbβ
COOH
HPA - 3
Ile/Ser843
Sistema Antigénico HPA-1 y Enfermedad Coronaria
Prevalencia de HPA-1b (%)
Autor
N
Pacientes
Casos
Controles
Weiss EJ
71
Zotz RB
Carter AM
124
83
24
IM + AI
IM + AI <60 yr
IM <60 yr
EC <60 yr
IM
39.4
50.0
33.0
15.0
50.0
19.1
13.9
23.0
23.0
27.0
García-Ribes
100
Zotz
261
EC
EC <60 yr
Oclusión PAC
37.0
47.0
24
13.0
6.8
60
Mikkelsson
281
Muerte súbita
cardíaca
28.3
39.7
Sistema Antigénico HPA-1 y Enfermedad Coronaria
Prevalence of HPA-1b (%)
Autor
N
Pacientes
Casos
Controles
Ridker PM
374
IM
25.2
26.4
Mamotte CD
589
207
283
156
101
EC <50 yr
Estenosis post angioplastía
EC
IM
EC
14.0
12.0
32.1
33.9
27.0
14.0
14.0
27.7
27.7
34.6
1742
1061
114
EC
IM
IM
27.7
26.2
21.0
24.3
27.5
27.0
242
IM
18.2
19.4
180
77
619
EC
EC <60 yr
IM
38.0
22.0
28.7
32.0
32.0
27.9
998
793
EC
IM < 45 y/o
22.1
26.8
26.4
Carter AM
Corral J
Gardemann A
Durante-Mangoni
E
Samani NJ
Marian AJ
Herrmann S-M
Bottiger et al.
CD40L
CD40L (CD159)
•
•
•
•
•
Proteína de transmembrana
de tipo II
Miembro de la familia del
Factor de Necrosis Tumoral
(TNF)
Se expresa en las células
del sistema inmune (por ej.
Linfocitos T activados)
Su ligando en la respuesta
inmune es CD40 presente
en las CPA
En 1998 Henn describe su
presencia en plaquetas
Curr Opin Hematol 2003; 10: 356
Nat Med 2002; 8: 247
NEJM 2003; 348:1104
Asimetría de fosfolípidos de la membrana celular
Mecanismos de mantención
Protrombina
Vesícula
Macrófago
Trombina
Escramblasa
Translocasa
Flopasa
A
St
B
1
2
3
4
5
6
7
8
St
1
2
Fig·3: Gel pattern of RT-PCR from platelets and PBMC. 1μg of RNA was reverse transcribed
and PCR amplified for Tissue Factor, GPIb, CD14 and β-actin. After separation in a 10%
polyacrylamide gel, the silver stained PCR products were evaluated according to their β-actin
mRNA. Panel A: PCR products obtained from resting platelets (lanes 1-4) and 5μM TRAP
stimulated platelets (lanes 5-8), amplified for β-actin , TF, GPIb and CD14 respectively. Panel B:
PCR products obtained from PBMC amplified for β-actin (lane 1) and TF (lane 2). Negative
controls without template were clean for all primers.
Inmunoprecipitación de Tissue Factor
en Plaquetas marcadas con 35S
175 --83 --62 --47.5 --32.5 ---
25 ---
B
BPx
T1
T1Px
Papel de las plaquetas en la génesis y
progresión de la lesión vascular
Algunas observaciones.....
• Las plaquetas se pueden adherir al endotelio intacto.
• Las plaquetas adheridas pueden liberar citoquinas
proinflamatorias (IL-1β o RANTES).
• La expresión de CD40L sobre las plaquetas induce
secreción de MCP1 e IL-8.
• Depósito de citoquinas proinflamatorias sobre el
endotelio promueve reclutamiento de monocitos.
Nature Medicine 2003; 9: 61
J Exp Med 2002; 196: 887
CD40L
FT
sP-sel
MP
P-sel
MCP-1
RANTES
PSGL-1
CD40