“ “ LOLA LOLA” EN ENCEFALOPATIA HEPATICA MANIFIESTA
Anuncio
“ LOLA ” EN ENCEFALOPATIA HEPATICA LOLA MANIFIESTA MANIFIESTA Dr. Jorge Luis Poo Profesor Asociado de Medicina Cl Cl íí nica de Enfermedades Digestivas FISIOPATOGENIA DE LA ENCEFALOPATIA N eurotransmisores falsos AMONIO AMONIO Fenoles Teor Teor íí as as Mercaptanos Desequilibrio entre AA arom arom áticos y á ticos y ramificados ramificados Ac. Grasos de cadena media y corta Menu principal HOMEOSTASIS DEL NITR HOMEOSTASIS DEL NITR Ó Ó GENO Dieta: Contiene 0.3­ 1.2 Dieta: Contiene 0.3 ­1.2 molas de nitró geno por molas de nitr ógeno por g/proteí na g/prote ína Absorció n a Absorci ón a nivel intestinal Metabolismo hepá tico hep ático Más del 90% del nitrógeno se excreta en forma de urea, NH 4 +, Creatinina y otros compuestos. El hombre en promedio tiene 150 molas de nitró geno 150 molas de nitr ógeno AMONIO E INTESTINO Proteínas de la dieta Los enterocitos liberan NH 4 hacia el hígado Absorción óptima a nivel intestinal: pH ácido Uribe M, Poo JL, et al. Scan J Gastro 1997 AMONIO Y M AMONIO Y M Ú Ú SCULO Glucosa Glicolisis NH3 NH3 Glutamato Prote Prote íí na Aminoacidos Piruvato Alanina transaminasa NH3 Alfa Alfa ­­ Cetoglutarato Alanina NH 3 Glutamato GS Glutamina GS b b ­­ actin GS mRNA expression (% actin) EXPRESION DEL GEN Y PROTEINA DE LA GLUTAMINA SINTETASA * 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Normal Butterworth R. HE + Metab Metab . N. Exch. 87 . N. Exch. 87 ­­ 99, 2005 99, 2005 ALF *p<0.05 AMONIO EN H AMONIO EN H ÍÍ GADO Y RI GADO Y RI Ñ Ñ ON Arginina H 2 O O Urea Urea H2N ­ C ­ NH2 Fumarato UREA Argininosuccinato Ornitina CITOSOL Carbamil fosfato Aspartato Citrulina CICLO DE LA UREA O CO2 + NH 4 + Mitocondria R ­ C ­ NH2 AMONIO Y RI AMONIO Y RI Ñ Ñ ON NH4 + alfa cetoglutarato Glutamato Glutamato deshidrogenasa NH 4 + glutamato + ATP Glutamina + ADP + Pi + H+ Glutamina sintetasa La glutamina es muy abundante en la circulacion pues sirve como transportador del amoniaco, que es toxico, hacia el higado y riñon. El higado y el riñon tienen glutaminasa, enzima mitocondrial que libera el amonio NH 44 Glutamina + H2O Glutamato + N Glutamina + H2O Glutamato + N H3 Glutaminasa AMONIO Y CEREBRO Carga total de Amonio Amonio NH 4 + CICLO DEL ACIDO CITRICO Glutamato GABA α ­ ketoglutarato Glutamina sintetasa NH 3 NH 4 +: ion amonio NH 3 : amonio GABA: Acido Gama aminobutírico α ­ ketoglutaramato Glutamina NH 4 + UTILIDAD DEL AMONIO: REGULACI UTILIDAD DEL AMONIO: REGULACI Ó Ó N DEL PH Se requiere una acción coordinada del hígado y del riñón para mantener el balance ácido­base (Häusinger, 1986). A nivel renal A nivel hep A nivel hep á á tico En condiciones de Alcalosis metab Acidosis metab lica Alcalosis metab Acidosis metab ó ó lica: Insuficiencia hep Insuficiencia hep á á tica cr tica cr ó ó nica Actividad del ciclo de la urea Requerimientos de bicarbonato Actividad de la glutamina sintetasa Activa la glutaminasa Formaci Formaci ó ó n de amonio Retenci ó Retenci ó n de amonio n de amonio a partir de la glutamina Eliminaci Eliminaci ó ó n directa de NH4 en la orina TOXICIDAD DEL AMONIO Efectos en pacientes con Cirrosis Efectos en Neuronas: • Efectos en membranas neuronales • Efectos sobre interacciones neuronales • Efecto sobre transmisi Efecto sobre transmisi ó ó n neuronal polisin neuronal polisin á á ptica Efectos en Astrocitos: • Reducci Reducci ó ó n en canales de calcio • Edema cerebral Edema cerebral TOXICIDAD DEL AMONIO EN EL SNC Relaci Relaci ó ó n con Sistema GABA • Se incrementa producci Se incrementa producci ó ó n de GABA n de GABA • El principal sistema inhibitorio est El principal sistema inhibitorio est á representado por el GABA • El GABA procede de la neocorteza inhibitoria del sistema estrio palidal • Los receptores post sin Los receptores post sin á á pticos del GABA abren los canales de Cl los canales de Cl ­­ , hiperpolarizan la membrana con el bloqueo de la transmisi el bloqueo de la transmisi ó ó n sin n sin á á ptica TOXICIDAD DEL AMONIO EN EL SNC Efecto en membranas neuronales Sistema aminoacid Sistema aminoacid é é rgico • El NH+4 inactiva la salida del Cl El NH+4 inactiva la salida del Cl ­ de las neuronas y bloquea la formaci neuronas y bloquea la formaci ó ó n de un gradiente de Cl de Cl ­ a trav a trav é é s de la membrana neuronal • En concentraciones superiores a 2 mM, el NH+4 despolariza las membranas neuronales despolariza las membranas neuronales • El NH4 puede sustituir al K+, dando lugar a un defecto en los potenciales de reposo de las membranas neuronales TOXICIDAD DEL AMONIO EN EL SNC Efectos sobre las Interacciones Neuronales Inactivaci Inactivaci ó ó n de canales de Cl n de canales de Cl ­ + Potencial de reposo disminuido + + Bloqueo de potenciales de acci Bloqueo de potenciales de acci ó ó n hacia las terminales presin las terminales presin á á pticas Disminuci Disminuci ó ó n monof n monof á á sica en la transmisi en la transmisi ó ó n sin n sin á á ptica excitatoria Disminuci Disminuci ó ó n en la eficacia de la transmisi de la transmisi ó ó n presin n presin á á ptica inhibitoria TOXICIDAD DEL AMONIO EN EL SNC Efecto sobre la transmisi Efecto sobre la transmisi ó ó n neuronal polisin n neuronal polisin á á ptica Inhibición producida por las neuronas a nivel presináptico Exceso de NH4 Excitación producida por las neuronas excitatorias polisinápticas Efecto mediado por: Influjo Ca2 hacia terminales presinápticas Liberación del neurotransmisor TOXICIDAD DEL AMONIO Efectos en astrocitos Cambios Agudos Cambios Agudos Edema celular Edema celular (Astrocitos) Edema Cerebral Astrocitos Tipo II Incremento de presi Incremento de presi ó ó n Intra Intra ­­ craneana Cambios cr Cambios cr ó ó nicos degenerativos [[ Hepatol Hepatol . 15 15 , 1060, 1992] TOXICIDAD DEL AMONIO Correlaci Correlaci ó ó n entre niveles de amonio y da n entre niveles de amonio y da ñ ñ o cerebral CH= Cerebral herniation herniation [[ Hepatol Hepatol . 29: 648 . 29: 648 ­­ 653, 1999] COMENTARIOS DEL AMONIO EN LA ENCEFALOPAT ENCEFALOPAT ÍÍ A HEP A HEP Á Á TICA 1. El principal metabolito involucrado en la fisiopatolog fisiopatolog íí a es el amonio. 2. El metabolismo del amonio se realiza en higado, ri ri ñó ñó n, m m ú ú sculo y cerebro. En condiciones de falla hep hep á á tica el m m ú ú sculo y el cerebro se convierten en ó ó rganos fundamentales para transformar amonio. 3. La hiperamonemia produce neuro y astrocito toxicidad. toxicidad. DESBALANCE ENTRE INGESTA PROTEICA Y CAPACIDAD METABOLICA EN LA CIRROSIS Ingesta excesiva en Proteínas de origen animal • Degradación a AA • Absorción a nivel intestinal • Metabolismo del amonio Menu principal • Amonio en plasma • Distribución a otros organos OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA EN LA CIRROSIS 1. Reducir la ingesta o producci Reducir la ingesta o producci ó ó n de productos nitrogenados. 2. Impedir la absorci Impedir la absorci ó ó n intestinal de productos ya ingeridos o producidos a nivel col nivel col ó ó nico. 3. Promover la eliminaci Promover la eliminaci ó ó n del amonio plasm plasm á á tico excesivo. tico excesivo. INHIBICI INHIBICI Ó Ó N EN LA PRODUCCI N EN LA PRODUCCI Ó Ó N DE AMONIO Objetivos • prote prote íí nas en la dieta Tratamiento • Dieta hipoproteica •• Acelerar el tr Acelerar el tr á á nsito intestinal • Uso de cat Uso de cat á á rticos intestinales •• Destruir bacterias amoniog amoniog é é nicas con antibi antibi ó ó ticos inabsorbibles • Neomicina oral o rectal •• Utilizaci Utilizaci ó ó n de bloqueadores de ureasas intestinales •• Uso de acido acetohidrox acetohidrox á á mico (No aplicable) •• Resecci Resecci ó ó n col n col ó ó nica • Se desaconseja su uso Se desaconseja su uso INHIBICI INHIBICI Ó Ó N DE LA ABSORCI N DE LA ABSORCI Ó Ó N DE AMONIO Objetivo Objetivo •• Fermentaci Fermentaci ó ó n col n col ó ó nica •• Disminuci Disminuci ó ó n del pH intraluminal •• Disminuir la absorci Disminuir la absorci ó ó n de amonio A nivel intestinal A nivel intestinal Tratamiento Tratamiento Producci Producci ó ó n de NH3 por las Bacterias col Bacterias col ó ó nicas nicas La adici La adici ó ó n de Lactosa a un cultivo in Vitro de Bacterias Col Vitro de Bacterias Col ó ó nicas reduce el pH de la incubaci pH de la incubaci ó ó n fecal. Uribe M, Poo JL. Scan J Gastro, 1997 Uribe M, Poo JL. Scan J Gastro, 1997 •• Uso de disac Uso de disac á á ridos no absorbibles •• por v por v íí a oral o rectal: •• Lactulosa •• Lactosa •• Lactitol PROMOCI PROMOCI Ó Ó N DE LA ELIMINACI N DE LA ELIMINACI Ó Ó N DEL AMONIO Objetivo Amonio circulando en sangre •• Reducir niveles plasm plasm á á ticos y neurotoxicidad Tratamiento •• Cetoan Cetoan á á logos •• Benzoato de sodio •• Admon de zinc •• LOLA LOLA OTROS TRATAMIENTOS Objetivos Tratamiento • Balancear las concentraciones de a.a. plasm plasm á á ticas de cadena ramificada y arom ramificada y arom á á ticos • Administraci Administraci ó ó n oral o intravenosa de AACR •• Mejorar la neurotransmisi neurotransmisi ó ó n dopamin dopamin é é rgica • Levodopa o bromocriptina •• Disminuci Disminuci ó ó n del tono GABA GABA é é rgico • Flumazenil Flumazenil TRATAMIENTOS COMBINADOS UTILIZADOS EN LA CLINICA COTIDIANA Manejo Combinado: 1. Restringir la ingesta proteica hasta 0.8 g/kg al d Restringir la ingesta proteica hasta 0.8 g/kg al d íí a en la fase aguda y luego incrementar hasta m luego incrementar hasta m á á xima tolerancia (1.2 g/Kg al d xima tolerancia (1.2 g/Kg al d íí a, de preferencia con prote preferencia con prote íí nas de origen vegetal). 2. Antibi Antibi ó ó ticos de baja absorci ticos de baja absorci ó ó n intestinal. 3. Disacaridos no absorbibles 4. Evitar el uso excesivo de diur Evitar el uso excesivo de diur é é ticos los cuales favorecen alcalosis. 5. Limitar el uso de drogas hepatot Limitar el uso de drogas hepatot ó ó xicas y tranquilizantes del tipo de las benzoadiazepinas. las benzoadiazepinas. PROTEINAS VEGETALES Y ENCEFALOPATIA HEPATICA • Greenberger y cols. observaron que las • Greenberger y cols. observaron que las proteí nas vegetales provocaron mejorí a prote ínas mejor ía clí nica en pacientes con encefalopatí ía, a, cl ínica en pacientes con encefalopat (disminució n de la encefalopatia, (disminuci ón reducció n en la concentració n reducci ón concentraci ón plasmá tica de amonio, mejorí a en el plasm ática mejor ía desempeñ o intelectual). desempe ño intelectual). Am J Dig Dis 1977; 22:845­ 55 Am J Dig Dis 1977; 22:845 ­55 • Uribe • Uribe y cols. compararon dos dietas con proteí na vegetal (40 y 80 g) y prote ína proteí na animal (40 g) en pacientes con prote ína encefalopatí a. Las dietas con proteí na encefalopat ía. prote ína vegetal fueron má s efectivas en el m ás control de la encefalopatí a, mejoraron el encefalopat ía, mejoraron tiempo prueba de conexió n numé rica y conexi ón num érica electroencefalograma vs la dieta prote la dieta proteí ína na electroencefalograma vs animal. Dig Dis Sci 1982;27:119­ 26 animal. Dig Dis Sci 1982;27:119 ­26 Niveles de Amonio Niveles de Amonio mg/dL mg/dL 250 200 100 75 0 CARNE VEGETALES CARNE VEGETALES 40 g 40 g 40 g 80 g DIETA I DIETA DIETA II DIETA TRATAMIENTOS COMBINADOS Dieta baja en proteínas y alta en fibra • Combinaci Combinaci ó ó n ampliamente estudiada y ha demostrado ser eficaz • Buena tolerancia y bajo costo • Aumenta la tolerancia a las prote Aumenta la tolerancia a las prote íí nas (vida supra) • Su aplicaci Su aplicaci ó ó n se encuentra limitada a pacientes ambulatorios con encefalopat encefalopat íí a grados I y II. Disacáridos y antibióticos • Neomicina y lactulosa o neomicina y lactosa • Hay que considerar el riesgo de potenciaci Hay que considerar el riesgo de potenciaci ó ó n de la toxicidad de antibi antibi ó ó ticos y los efectos colaterales de los disac ticos y los efectos colaterales de los disac á á ridos ridos LIMITACIONES DE LAS TERAPEUTICAS ACTUALES Antibi Antibi ó ó ticos (neomicina, kanamicina, metronidazol) Disac Disac á á ridos ­ Costo elevado ­ Eficacia parcial ­ Costo elevado ­ Gastrotoxicidad ­ Ototoxicidad ­ Nefrotoxicidad ­ Sabor desagradable ­ Diarrea ­ Dolor ­ Meteorismo ­ Descontrol glucos Descontrol glucos íí dico dico ELIMINACION DE AMONIO POR EL CEREBRO . Ausencia de ciclo de la urea . Uso de la v . Uso de la v íí a de la glutamino sintetasa NH 33 Glutamato GS Glutamina ATP C C é é lulas astroc lulas astroc íí ticas ADAPTACION DEL CEREBRO EN CIRROSIS HEPATICA Incremento de Glutamina [ J. Neurochem. 49: 692­697, 1987] TRAFICO INTERORGANO DE AMONIO EN CONDICIONES FISIOLOGICAS O NORMALES Cerebro Urea Higado M M ú ú sculo NH 3 Glutamina Glutamina Intestino Ri Ri ñó ñó n H H íí gado Sano TRAFICO INTERORGANO DE AMONIO EN CONDICIONES DE CIRROSIS HEPATICA Cerebro H H íí gado Urea Urea MUSCULO NH 3 Glutamina Ri Ri ñó ñó n Intestino PRODUCCION DE GLUTAMINA EN INSUFICIENCIA HEPATICA POR CIRROSIS Producci Producci ó ó n de Glutamina mmol/100 g _____________________________________________________ Cerebro M M ú ú sculo _____________________________________________________ Normal 0.1 114 Da 3.0 264 Da ñ ñ o cr o cr ó ó nico Da 14.2 286 Da ñ ñ o agudo _____________________________________________________ [[ Adv. HE + Metab . N. Exch . 87­ 99, 1995] Adv. HE + Metab. N. Exch . 87 ­99, 1995] MECANISMO BIOQUIMICO DEL INCREMENTO DE GLUTAMINA. Metabolitos intermedios ORNITINA Glutamato semialdehido a­­ ketoglutarato glutamato ASPARTATO oxaloacetato oxaloacetato a­­ ketoglutarato glutamato NH 3 Glutamato GS Glutamina Glutamato Glutamato DESCRIPCION DE L DESCRIPCION DE L ­­ ORNITIN L ORNITIN L ­­ ASPARTATO C 9 H 19 N 3 O 6 Caracter Caracter íí sticas y mecanismo de acci de acci ó ó n ­ Polvo soluble en agua ­ Sabor Agradable ­ Disponible en forma oral e intravenosa Funciones de LOLA ­ Activa Ciclo de la Urea ­ Activa S Activa S íí ntesis de Glutamina ­ Reduce Niveles de Amonio Reduce Niveles de Amonio MECANISMO DE ACCION DE L MECANISMO DE ACCION DE L ­­ ORNITIN L L ­­ ASPARTATO ASPARTATO EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LOLA EN UN MODELO DE TOXICIDAD EN ROEDORES EN UN MODELO DE TOXICIDAD EN ROEDORES EFECTO DE L EFECTO DE L ­­ ORNITIN, L ORNITIN, L ­­ ASPARTATO EN CIRROSIS HEPATICA EXPERIMENTAL CIRROSIS HEPATICA EXPERIMENTAL EFECTO DE L EFECTO DE L ­­ ORNITIN, L ORNITIN, L ­­ ASPARTATO VERSUS PLACEBO EN 126 PACIENTES CON CIRROSIS PRUEBA DE CONEXION NUMERICA 125 LOLA Placebo 125 LOLA Placebo 100 * 100 * 75 Seconds umol/L AMONIO PLASMATICO 50 75 50 25 25 0 0 Day 0 Day 7 Kircheis et al. Hepatology 1997;25:1351 1997;25:1351­ ­60 60 Kircheis et al. Hepatology Day 0 Day 7 LOLA Y ENCEFALOPATIA Meta Meta ­­ an an á á lisis ­­ Se evaluaron 212 pacientes de 3 estudios cl controlados versus placebo cl íí nicos (( m m é é todolog todolog íí a Cochrane). ­ Se demostr demostr ó superioridad de LOLA en pacientes con EPS grados I y II. Jiang Q, Jiang XH, Zheng MH, Chen YP. J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jan;24(1):9­14. Department of Clinical Pharmacy, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu, China ® COMENTARIOS 1. La terap terap é é utica de la encefalopat encefalopat íí a hep hep á á tica puede enfocarse desde un punto de vista fisiopatol fisiopatol ó ó gico. 2. Los diversos m m é é todos terap terap é é uticos pueden clasificarse en bloqueo de producci producci ó ó n, bloqueo de absorci absorci ó ó n y estimulaci estimulaci ó ó n de su eliminaci eliminaci ó ó n 3. El L L ­­ Ornitin, L L ­­ Aspartato parecer ser prometedor para reducir Amonio prometedor para reducir Amonio IMPACTO DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA EN LAS ACTIVIDADES DIARIAS 30 25 20 PSE grades I­ II grades I ­II 15 10 Minimal EH 0 No EH SSoo cciia a ll EEmm o o tt iioo n C Co n aa omm ll uunn iicc a att iioo nn MMo obb iilliit ""bb t yy oodd yy c caa rree "" S Sll eeee ppii nngg W W oorr kk HHo omm R Re ecc ee rree aatt iioo nnaa ll 5 Groeneweg et al. Hepatology 1998;28:45 Groeneweg et al. Hepatology 1998;28:45 ­­ 49 49 IMPACTO EN TIEMPOS DE ESTANCIA Y GASTO TOTAL HOSPITALARIO POR PACIENTE CON CIRROSIS In In ­­ hospital days Global expenditure (USD dollars) 25,000 8 7 20,000 6 5 15,000 4 10,000 3 2 5,000 1 0 0 1994 1996 1998 2000 2003 2004 1994 1996 1998 2000 2003 2004 HCUPnet, Health Cost and Utilization Project. www.ahrq.gov/HCPUnet. Accessed on 20­ ­Oct Oct ­2006 www.ahrq.gov/HCPUnet. Accessed on 20 ­ 2006 In 2002, there were 421,000 hospitalizations for chronic liver disease and cirrhosis In 2002, there were 421,000 hospitalizations for chronic liver d isease and cirrhosis IMPACTO ECONOMICO GLOBAL DE LA CIRROSIS HEPATICA EN LOS ESTADOS UNIDOS Gasto Nacional por Cirrosis de 1993 to 2004 $1,400 $1,200 $1,000 $800 $600 $400 $200 $0 1994 1996 1998 HCUPnet. Health Cost and Utilization Project. HCUPnet. Health Cost and Utilization Project. www.ahrq.gov/HCPUnet. Accessed on 20 20­ ­Oct Oct ­2006 www.ahrq.gov/HCPUnet . Accessed on ­ 2006 2000 2002 2004 CIRROSIS HEP CIRROSIS HEP Á Á TICA TICA Historia natural Desarrollo de complicaciones Cirrosis Compensada 5­10% anual Trasplante hepático Cirrosis Descompensada Sobrevida a 2 años <50% M uerte CURSO CL CURSO CL ÍÍ NICO DE LA CIRROSIS HEPATICA Descompensada Compensada Probabilidad de evoluci Probabilidad de evoluci ó ó n a 1 a n a 1 a ñ ñ o o N O VARI CES Estadío 1 N O ASCI TI S 1% 4.4% 7% VARI CES Estadío 2 N O ASCI TI S 3.4% 4.0% M UERTE 6.6% Estadío 3 ASCI TI S ± VARI CES 20% 7.6% Estadío 4 SAN GRADO ± 57% ASCI TI S D’A mico, G. et al. Journal of Hepatology 44 (2006) CURSO CL CURSO CL ÍÍ NICO DE LA CIRROSIS HEPATICA Descompensada Probabilidad de evoluci Probabilidad de evoluci ó ó n a 1 a n a 1 a ñ ñ o M UERTE Estadío 3 ASCI TI S ± 20% VARI CES 7.6% Estadío 4 SAN GRADO ± 57% ASCI TI S + EP S* La cirrosis descompensada se define con la presencia de ascitis, varices esofágicas, encefalopatía y/o ictericia. D’Amico, G. et al. J ournal of Hepatology 44 (2006) * EPS = Encefalopatí a porto­ ­sist sisté émica mica * EPS = Encefalopat ía porto Proporci Proporci ó ó n acumulativa de pacientes que transitan de cirrosis compensada a descompensada de cirrosis compensada a descompensada Meses Ptes. en riesgo D’Amico G, et al. Dig Dis Sci. 1986;31:468­475 D’Amico G, et al. Gastroenterology. 2001; 120:A2 IMPACTO EN SOBREVIDA DE LA VALORACI VALORACI Ó Ó N DE CHILD PUGH N DE CHILD PUGH Clasificaci Clasificaci ó ó n Sobrevida a 1 Sobrevida a 2 a a a ñ ñ o a ñ ñ os A 100% 85% B 81% 57% C 45% 35% PREVALENCIA DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA Prevalencia % % 45 45 40 35 30 23 25 20 15 10 5 0 0 Child­Pu g h A J Gastroenterol Hepatol 1995; 10: 14 ­ 23. J Gastroenterol Hepatol 1995; 10: 14 ­ 23. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2718 – 23. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2718 – 23. Child ­Pug h B Ch ild ­Pu gh C PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 1. Se ignora cu Se ignora cu á á l es la seguridad y eficacia de L l es la seguridad y eficacia de L ­­ Ornitin, L Ornitin, L ­ Aspartato (LO Aspartato (LO ­­ LA) en pacientes mexicanos con cirrosis y encefalopatia hep encefalopatia hep á á tica. 2. En nuestro pa En nuestro pa íí s el medicamento m s el medicamento m á á s utilizado para el manejo de la encefalopat manejo de la encefalopat íí a hep a hep á á tica es la Lactulosa. 3. Nunca se ha evaluado, en forma comparativa, la eficacia y seguridad de ambos compuestos en un Ensayo Cl seguridad de ambos compuestos en un Ensayo Cl íí nico Controlado. La Respuesta anti La Respuesta anti ­­ viral var viral var íí a en funci a en funci ó ó n del grupo é é tnico. Reddy KR, 1999. El pron El pron ó ó stico del hepatocarcinoma varia entre grupos é é tnicos. Nguyen MH, 2004 La evoluci La evoluci ó ó n post n post ­­ trasplante hep trasplante hep á á tico var tico var íí a de acuerdo a la raza. Nair S, 2002 a de acuerdo a la raza. Nair S, 2002 OBJETIVO DEL ESTUDIO Evaluar la seguridad y eficacia de L L ­ Ornithine Ornithine ­­ L L ­­ Aspartate (LOLA) versus la administraci administraci ó ó n de lactulosa en pacientes mexicanos con cirrosis hep hep á á tica y encefalopatia hep manifiesta, hep á á tica hiperamon hiperamon é é mica, grados I y II. Menu principal ® DISE DISE Ñ Ñ O DEL ESTUDIO Fase de Dieta Lactosa Fase Experimental Activa Homogeneizació n Homogeneizaci ón Lactulosa L L ­­ Ornitina, L Ornitina, L ­­ Aspartato Pacientes Cirr Cirr ó ó ticos con EPS hiper EPS hiper ­ amon amon é é mica grados I y II Sobres de 3 g, 1x3 hasta 2x3 S Dieta Está ndar Est ándar Lactulosa Neomicina 10 mL x 3 (30 mL) hasta 20 mL x 3 (60 mL) Rifaximina Escrutinio Basal Menu principal D­ 7 D ­7 D­ 14 D ­14 ® CRITERIOS DE SELECCION Criterios de Inclusion Criterios de Inclusion : ­ Biopsia hep Biopsia hep á á tica con cirrosis ­ Encefalopat Encefalopat íí a manifiesta, grados I y II (West Haven Criteria) ­ Hiperamonemia (> 70 ug/dL) Criterios de exclusi Criterios de exclusi ó ó n n : ­ Hemorragia digestiva aguda ­ Infecci Infecci ó ó n sist n sist é é mica ­ Hiponatremia (< 130 mEq/L) ® ® VARIABLES DE INTERES Y CALCULO DEL TAMA TAMA Ñ Ñ O DE LA POBLACION A ESTUDIAR Estado Mental M M é é todo de Dawson, 2001 Asterixis Prueba de Conexi Conexi ó ó n num num é é rica Amonio plasm plasm á á tico tico * Evaluaci Evaluaci ó ó n ciega del EEG Calidad de Vida ( de Vida ( EuroQol index) Eventos adversos Apego al tratamiento n = 2 S 2 (Z (Z α – Z Z β β ) 2 / δ 2 * Par Par á á metros de referencia ­ Promedio de amonio amonio : 154.4 μ μ g/dL ­ SD 54.5 μ μ g ­ Z Z α = 1.96 ­ Z Z β = 0.84 ­ Delta ( Delta ( δ δ =45 %) = 69.48 μ μ g/dL n = 20 voluntarios n = 20 voluntarios * Kircheis G, et al. Hepatol 1997;25(6):1351­ 1360 * Kircheis G, et al. Hepatol 1997;25(6):1351 ­1360 ® INFORME DE RECLUTAMIENTO Causas de Exclusió ón n Causas de Exclusi Sujetos Cirr óticos ticos elegibles elegibles Sujetos Cirró n = 78 Sujetos en Escrutinio 26 Hemorragia Digestiva reciente Hemorragia Digestiva reciente Infecció n Sist Sisté émica mica Infecci ón Hiponatremia (Na < 130 mE/L) /L) Hiponatremia (Na < 130 mE 53 Normal ammonia levels Previous LOLA use Previous LOLA use GI Bleeding 3 1 2 Sujetos “ aleatorizados” ” aleatorizados 20 Investigación Clínica Investigación Clínica ® GRUPO DE TRABAJO INVESTIGADOR PRINCIPAL Dr. Jorge Luis Poo Investigadores Asociados “ Cegados ” Cegados Dr. Guillermo Garcí a Ramos Dr. Guillermo Garc ía Ramos Dr. Sergio Aguilar Castillo Dr. Francisco Sá nchez­ ­Avila Avila Dr. Francisco S ánchez Dr. Misael Uribe Asesores COORDINADOR DE ESTUDIO Dra. Julieta Gó Dra. Julieta G ó ngora Secretariado Carmen Gonzá lez Carmen Gonz ález Dulce Herná ndez Dulce Hern ández Co Co ­Investigadores ­ Investigadores Farmacia: Q.F.B. Patricia Moreno Quim. Sandra Chá vez Quim. Sandra Ch ávez Dr. Mario Ferná ndez Z. Dr. Mario Fern ández Z. Dra. Lourdes Rodrí guez F. Dra. Lourdes Rodr íguez F. Flebotomistas: Laura Pé rez Laura P érez Nohemi Gonzá lez Nohemi Gonz ález Quim. Consuelo Rubio ® HALLAZGOS EPIDEMIOLOGICOS BASALES Pará metros Par ámetros GRUPO LACTULOSA (n= 10) GRUPO LOLA (n=10) Nivel de P Edad (añ os) Edad (a ños) 64 ± 7 64 ± 7 60 ± 6 60 ± 6 NS Gé nero (F:M) G énero (F:M) 8:2 10:0 NS HCV 4 5 Autoimmune 2 1 PBC 0 1 Alcoholica 4 3 Tiempo de evolució n (m) Tiempo de evoluci ón (m) 22 (4­ 63) 22 (4 ­63) 31 (4­ 144) 31 (4 ­144) NS Tx. evolució n de la PSE (m) Tx. evoluci ón de la PSE (m) 11 (3­ 60) 11 (3 ­60) 23 (3­ 96) 23 (3 ­96) NS Causa de Cirrosis Los valores son ± DE. ± DE. Menu principal ® HALLAZGOS CLINICOS BASALES GRUPO LACTULOSA (n= 10) GRUPO LOLA (n=10) Indice masa corporal w/h 2 27.0 ± 4.9 28.7 ± 3.7 SBP (mmHg) DBP (mmHg) HR (beats/min) 112 ± 11 68 ± 5 69 ± 5 112 ± 10 73 ± 8 71 ± 10 Ascitis 4 5 Encefalopatí a manifiesta manifiesta Encefalopat ía 10 10 Varices esof ágicas gicas Varices esofá 7 8 Puntaje de Child de Child ­­ Pugh 9.2 ± 1.3 9.2 ± 1.1 Sodio s Sodio s é é rico mEq/L 135 ± 11 140 ± 8 Pará metros Par ámetros Hallazgos cl cl íí nicos Los valores son ± DE. ± DE. ® EVALUACION NEUROLOGICAEN CIRROSIS Puntaje de West Haven A. Estado Mental D. Amonio (ug/dL) ­ Grados 0, 1, 2, 3 y 4 ­ Grados 0, 1, 2, 3 y 4 ­ Grados 1 ­ Grados 1 60 a 105 ug ­ Multiplicado por 3 ­ Multiplicado por 3 ­ Grado 2 ­ Grado 2 106 a 135 ug ­ Grado 3 ­ Grado 3 136 a 160 ug ­ Grado 4 ­ Grado 4 > 160 ug B. Asterixis ­ Grado 0 sin aleteo ­ Grado 0 sin aleteo ­ Grado 1 5 ale/min ­ Grado 1 1­ 1 ­5 ale/min ­ E. Electroencefalograma (cps) ­ Grado 2 10 ale/min ­ Grado 2 6­ 6 ­10 ale/min ­ Grado 3 20 ale/min ­ Grado 3 11­ 11 ­20 ale/min ­ Grado 4 ­ Grado 4 > 20 ale/min C. Prueba de Conexi C. Prueba de Conexi ó ó n Num Num é é rica ­ Grado 1 50 seg ­ Grado 1 31­ 31 ­50 seg ­ Grado 2 80 seg ­ Grado 2 51­ 51 ­80 seg ­ Grado 3 120 seg ­ Grado 3 81­ 81 ­120 seg ­ Grado 4 > 121 seg ­ Grado 4 > 121 seg ­ ­ Grado 0 ­ Grado 0 ­ Grado 1 ­ Grado 1 ­ Grado 2 ­ Grado 2 > 8 cps 7­ 7.9 cps 7 ­7.9 cps 5­ 6.9 cps 5 ­6.9 cps ­ Grado 3 ­ Grado 3 ­ Grado 4 ­ Grado 4 3­ 4.9 cps 3 ­4.9 cps < 3 cps Interpretaci Interpretaci ó ó n (3 A + B + C + D) ­ Puntaje m áximo ximo ­ Puntaje má 28/28 = 1 ­ Ejemplo alto ­ Ejemplo alto 14/28 = 0.5 ­ Ejemplo bajo ­ Ejemplo bajo 7/28 = 0.25 0.25 EFECTOS EN EL PUNTAJE DE EPS Parametros GRUPO LACTULOSA Basal S1 GRUPO LOLA S2 Basal S1 S2 Estado Mental Grado 0 0 0 5 0 05 6 Grado 1 9 10 4 9 05 4 Grado 2 1 0 1 1 0 0 Puntaje medio 1.1 ± 0.10 1.1 ±0.10 0.8± 0.20 0.8 ±0.20 0.6± 0.22 0.6 ±0.22 1.0 ± 0.14 1.0 ±0.14 0.5 ± 0.17 0.5 ±0.17 0.4± 0.16* 0.4 ±0.16* NCT (seg) 188 ± 54 188 ± 54 177± 34 177 ± 34 155± 49 155 ± 49 184 ± 43 184 ± 43 135 ± 27 135 ± 27 88 ± 7* 88 ± 7* Asterixis (a/min) 15.6 ± 5.2 15.6 ± 5.2 12.3 ± 3.8 13.8 ± 4.2 12.3 ± 3.8 13.8 ± 4.2 14.6 ± 2.8 14.6 ± 2.8 12.0 ± 2.4 12.0 ± 2.4 6.7 ± 1.5* 6.7 ± 1.5* Amonio (µ g/dL) Amonio ( µg/dL) 120.4 ± 8.1 120.4 ± 8.1 96.9 ± 18 96.9 ± 18 91.4 ± 10* 91.4 ± 10* 141.6 ± 9.1 141.6 ± 9.1 109.7 ± 9.5* 96.9 ± 9.3* 109.7 ± 9.5* 96.9 ± 9.3* EEG (cps) 6.7 ± 0.5 6.7 ± 0.5 NR 6.9 ± 0.4 6.9 ± 0.4 6.8 ± 0.6 6.8 ± 0.6 NR 8.1 ± 0.2* 8.1 ± 0.2* Indice PSE 0.41 ± 0.04 0.41 ± 0.04 NA 0.35 ± 0.05 0.35 ± 0.05 0.44 ± 0.03 0.44 ± 0.03 NA 0.28 ± 0.4* 0.28 ± 0.4* * P < 0.05, (prueba pareada de t de Student, intra­ grupo) * P < 0.05, (prueba pareada de t de Student, intra ­grupo) EVALUACION DE EVENTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES Par Par á á metro GRUPO LACTULOSA GRUPO LOLA Basal D14 Basal D14 Promedio/semana 12.4 12.4 ± 5.4 15.4 15.4 ± 6.5* 15.4 15.4 ± 6.4 14.7 14.7 ± 4.6 Evacuaci Evacuaci ó ó n s n s ó ó lida (%) a 60 60 ± 40 48 48 ± 40 56 56 ± 37 55 55 ± 45 Dolor abdominal, intenso (%) b 28 28 ± 19 45 45 ± 34* 23 23 ± 18 25 25 ± 20 26 ± 15 Meteorismo, intenso (%) 26 c 47 47 ± 31* 34 34 ± 18 27 27 ± 16 Patr Patr ó ó n Defecatorio a Solo se calculó el porcentaje de evacuaciones só ólidas lidas Solo se calcul ó el porcentaje de evacuaciones s Se calculó el promedio de dí ías/semana con dolor intenso as/semana con dolor intenso Se calcul ó el promedio de d b Se calculó el promedio de dí ías/semana con meteorismo intenso as/semana con meteorismo intenso Se calcul ó el promedio de d b Los valores son promedio ± SD: * P < 0.05, (prueba t deStudent t pareada, intra * P < 0.05, (prueba t deStudent t pareada, intra­ ­grupo) grupo) Los valores son promedio ± SD: ® ESTIMACION DE LA CALIDAD DE VIDA Cuestionario SF36 y Puntaje An Cuestionario SF36 y Puntaje An á á logo Visual (EuroQol) Par Par á á metro GRUPO LACTULOSA GRUPO LOLA Basal Final Basal Final Puntaje SF Puntaje SF ­­ 36 42.0 42.0 ± 19.5 41.0 41.0 ± 15.3 47.0 47.0 ± 22.0 54.0 54.0 ± 21.0 Subescala Fí sica Subescala F ísica 40.0 40.0 ± 16.7 40.0 40.0 ± 16.9 47.0 47.0 ± 20.0 53.0 53.0 ± 21.0 Subescala Mental 41.0 41.0 ± 21.1 39.0 39.0 ± 14.5 46.0 46.0 ± 23.0 52.0 52.0 ± 20.0 Puntaje Analogo Visual (EuroQol) 51.1 51.1 ± 24.1 61.5 61.5 ± 15.8 a 56.5 56.5 ± 24.5 70 70 ± 19.4 a,b Los valores son promedio ± SD; : a P < 0.05, (Prueba pareada de t de Student, intra­ grupo); b P < 0.05, (prueba t de Student t, inter­ grupo) Los valores son promedio ± SD; P < 0.05, (Prueba pareada de t de Student, intra ­grupo); P < 0.05, (prueba t de Student t, inter ­grupo) CONCLUSIONES ­ En pacientes mexicanos con cirrosis hep hep á á tica y EPS hiperamon hiperamon é é mica, la administraci administraci ó ó n de LOLA result result ó tan efectiva como la Lactulosa para reducir los niveles de amonio plasm de amonio plasm á á tico ­ La administraci La administraci ó ó n de LOLA mejor mejor ó significativamente el estado mental, asterixis, alteraciones del EEG y la prueba de conexi prueba de conexi ó ó n de n n de n ú ú meros. ­ Se identific identific ó una menor prevalencia de ss íí ntomas adversos gastrointestinales y un grado mayor de mejor mejor íí a en el puntaje de calidad de vida (EuroQol) en el grupo LOLA en comparaci comparaci ó ó n con el grupo LACTULOSA. LOLA = L­ ornitin­ ­L L­ ­aspartato aspartato LOLA = L ­ornitin Menu principal ®
