¿EXISTEN LOS MILAGROS? RESOLUCIÓN ESPONTÁNEA DE ENFERMEDAD DE CUSHING: A PROPÓSITO DE UN CASO JORGE DANIEL MARTÍN GONZÁLEZ H. UNIVERSITARIO SEVERO OCHOA INTRODUCCIÓN Síndrome de Cushing: Signos y síntomas debidos a una exposición prolongada y elevada de corticoides en los tejidos periféricos. Origen del hipercortisolismo: Exógeno o endógeno. Síndrome de Cushing por hipercortisolismo endógeno → enfermedad rara → 2-3 casos/millón de habitantes/año. CAUSAS HIPERCORTISOLISMO ENDÓGENO 1.ACTH DEPENDIENTE (80%): Origen hipofisario Origen ectópico (E. de Cushing) 2. ACTH INDEPENDIENTE (20%) ENFERMEDAD DE CUSHING Sexo: mujeres : varones (5:1). Edad: 20-50 años. Microadenoma (80%) vs macroadenoma (7-20%) CLÍNICA → HIPERCORTISOLISMO CASO CLÍNICO MC: Mujer de 37 años remitida en Noviembre/2010 para estudio de hipercortisolismo AP: HTA de reciente diagnóstico Fumadora de 20 cigarrillos/día Portadora de DIU Tratamiento habitual: Enalapril 20 mg/24 h CASO CLÍNICO Enfermedad actual: Edema generalizado de predominio en cara y MMII Aumento del perímetro abdominal Piel seca y hematomas espontáneos desde hace un mes Acné en la zona anterior del tronco y vello facial Cifras de tensión arterial elevadas de hasta 190/100 mmHg Cefalea holocraneal de carácter opresivo junto con astenia intensa No baches amenorreicos, cambios en el estado de ánimo ni alteraciones visuales CASO CLÍNICO Exploración física: TA 140/100 mmHg Obesidad de predominio central Cara de luna llena Giba de búfalo Piel adelgazada con fragilidad capilar y hematomas en miembros inferiores Pruebas complementarias Analítica completa: glucosa, colesterol, iones, gasometría venosa y hemograma sin alteraciones. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO: Cortisol libre urinario (CLU): 1192 mcg/d [36-137] Cortisol tras 1mg de dexametasona: 38.7 mcg/dL [0-5] Ritmo de cortisol: - 9h → 39.8 mcg/dL [6.2-19.4] - 21h → 40.4 mcg/dL [2.3-12] HIPERCORTISOLISMO DE ORIGEN ENDÓGENO Pruebas complementarias DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO: ACTH → 93.4 pg/mL [8-46] SDME. DE CUSHING ACTH DEPENDIENTE Test de supresión fuerte con 2mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas → Cortisol plasmático 0.2 mcg/dL y CLU de 2 mcg/d Sospecha ENFERMEDAD DE CUSHING Determinación del resto de hormonas basales hipofisarias → dentro del rango de la normalidad Pruebas complementarias NOVIEMBRE 2010 Pruebas complementarias Pruebas complementarias Diciembre 2010: Episodio de cefalea holocraneal intensa de tres días de duración que no cede con antiinflamatorios junto con astenia importante y normalización de tensión arterial Cortisol basal: 0.2 mcg/dL [6.2-19.4] CLU: 3 mcg/d [36-137] ACTH: 9.5 pg/mL [8-46] Resto de hormonas basales hipofisarias → normales INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA → Tratamiento con hidroaltesona 20 mg: 1-0-1/2-0 DICIEMBRE 2010 → Tras 12 meses y valoraciones periódicas... Normalización del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal: Cortisol basal: 11.2 mcg/dL [6.2-19.4] CLU : 44 mcg/d [36-137] ACTH: 13.1 pg/mL[8-46] RMN hipofisaria: Glándula hipofisaria normal sin restos del microadenoma Suspensión del tratamiento sustitutivo con hidroaltesona FEBRERO 2012 FEBRERO 2012 Por tanto, se trata de... Una apoplejía hipofisaria, con insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria y resolución de la enfermedad de Cushing Desde entonces, se ha realizado seguimiento hasta la actualidad sin datos de recidiva de enfermedad ni déficits hormonales DISCUSIÓN APOPLEJÍA HIPOFISARIA: Descrita por primera vez por Brougham en 1950 Fenómeno isquémico o hemorrágico En adenoma hipofisario o glándula hipofisaria normal Edad media de aparición: 50 años Sexo: más frecuente varones APOPLEJÍA HIPOFISARIA FORMA AGUDA (1-2% adenomas): Aparición brusca (24-48 h) Cefalea, vómitos, reducción campo visual, afectación de los pares craneales y disminución del nivel de conciencia Urgencia endocrinológica → ¿tratamiento descompresivo? → compromiso visual quirúrgico ¿Hipopituitarismo (parcial o total)? FORMA SUBCLÍNICA (> 10% adenomas): Insidiosa, clínica leve o ausente. Hemorragia intratumoral → Hallazgo casual en pruebas de imagen. APOPLEJÍA HIPOFISARIA → Múltiples factores predisponentes: Síndrome de Cushing Acromegalia Hipertensión arterial Cetoacidosis diabética AP de traumatismo craneal Agonistas dopaminérgicos, estrógenos, anticoagulantes y ácido acetilsalicílico, anestesia, pruebas diagnósticas endocrinológicas funcionales, la radioterapia hipofisaria, administración de gadolinio... Revisión de 11 estudios retrospectivos (AH>16) → No casos-control 574 casos con adenoma hipofisario (1980-2007): Casos: Adenomas con apoplejía (n=42) Controles: Adenomas sin apoplejía (n=84) Cada caso apareado con 2 controles por sexo, tipo de tumor, tamaño del tumor y edad. Apoplejía hipofisaria → 7.3% (n=42) Todos macroadenomas Habitualmente no funcionantes (49%) Mayor frecuencia → varones con una edad media de 53,5 años Adenoma no conocido previamente al episodio → 41 de 42 Factores predisponentes: Tratamiento antitrombótico → aumento de riesgo / HTA o DM → No aumento de riesgo Möller-Goede, Diane L; Brändle, Michael; Landau, Klara; Bernays, Rene L; Schmid, Christoph. “Pituitary apoplexy: re-evaluacion of risk factors for bleeding into pituitary adenomas and impact on outcome”. European Journal of Endocrinology. 2011, vol. 164, p. 37-43. DISCUSIÓN → Mecanismos desencadenantes de la apoplejía: Incrementos intraselar de la presión Necrosis isquémica y hemorragia Presencia intrínseca de vasculopatía Aumento en expresión de mRNA de VEGF en los tumores no funcionantes Möller-Goede, Diane L; Brändle, Michael; Landau, Klara; Bernays, Rene L; Schmid, Christoph. “Pituitary apoplexy: re-evaluacion of risk factors for bleeding into pituitary adenomas and impact on outcome”. European Journal of Endocrinology. 2011, vol. 164, p. 37-43. Estudio retrospectivo unicéntrico más amplio de una serie de casos con apoplejía aguda (n=55) Características demográficas / factores predisponentes → superponibles a lo ya escrito: 81% no funcionantes 67% hombres Edad media: 57 años Chan et al. (2012) → Búsqueda sistemática episodios descritos de apoplejía hipofisaria en tumores productores de ACTH: 17 casos Todos macroadenomas Sexo femenino (65%) Edad media: 39 años Clínica más frecuente → Cefalea (70%) / alteraciones visuales (65%) 82% → Rasgos clínicos de hipercortisolismo ACTH (medida en 5 pacientes) → 100% elevada Tratamiento: 30% → Conservador 70% → Cirugía → 100% adenomas productores de ACTH Hipopituitarismo → 52% Remisión de la enfermedad → 100%; uno de ellos ( tratamiento conservador) → recidiva después de siete años Chan, Daniel; Rong, Teo Cheng; Dalan, Rinkoo. “Cushing’s disease presenting with pituitary apoplexy”. Case reports journal of clinical neuroscience. 2012, vol. 19, p. 1585-1589. Microadenoma 7m Muje 聲 , 62 a DM y HTA productor ACTH 2004, Pignatta et al.: Mujer, 42 años, microadrenoma de 4 mm en tallo hipofisario Tratamiento con ketoconazol 1 año Episodio → 14 meses tras diagnóstico (posterior al cese del tratamiento) Cursó con cefalea Insuficiencia suprarrenal con recuperación desaparición de la lesión dos años después del eje y Pignatta, A. B; Díaz, A. G; Gómez, R. M; Bruno, O. D. “Spontaneous remission in a case of Cushing’s disease after disappearance of a microadenoma attached to the pituitary stalk”. Pituitary. 2004, vol. 7, p. 45-49. En nuestro caso: No claro desencadenante de la apoplejía pero si.... Insuficiencia suprarrenal transitoria y remisión de la enfermedad con recuperación del eje NOVIEMBRE 2010 DICIEMBRE 2010 FEBRERO 2012 CORTISOL BASAL (mcg/dL) [6.2-19.4] 39,8 0,2 11,2 CLU (mcg/d) [36-137] 1192 3 44 ACTH (pg/ml) [8-46] 93,4 9,5 13,1 DESAPARICIÓN DEL TUMOR HIPOFISARIO CONCLUSIONES... Poco frecuente en adenomas productores de ACTH y, en concreto, en los microadenomas Sospechar ante un episodio de cefalea agudo e intenso Descartar insuficiencia suprarrenal / posibles déficits asociados Confirmar con pruebas de imagen Buena evolución → resolución de la enfermedad Seguimiento prolongado obligado → ¿recidiva tras varios años del episodio? BIBLIOGRAFÍA Nieman, Lynnette K; Biller, Beverly M. K; Findling James W; Newell-Price, John; Savage, Martin O; Stewart, Paul M; Montori, Victor. “The diagnosis of Syndrome’s Cushing: an endocrine society clinical practice guideline”. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008, vol. 93, p. 1526-1540. La Hera Vargas, Marcos; Varela Da Costa, César. “Prevalencia, etiología y cuadro clinico del síndrome de Cushing”. Endocrinología y Nutrición. 2009, vol. 56, núm. 1, p. 32-39. Broughman, M; Heusner, AP; Adams, RD. “Acute degenerative changes in adenomas of the pituitary body-with special reference to pituitary apoplexy”. 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