EL EXAMEN ULTRASONOGRÁFICO DE LAS 11

49
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
EL EXAMEN ULTRASONOGRÁFICO
DE LAS 11-14 SEMANAS
Drs. Víctor Dezerega P(1,2), Waldo Sepúlveda L(1)
1. Unidad de Medicina Materno-Fetal, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Clínica Las Condes.
2. Ginecoobstetra. Unidad de Ultrasonido. Hospital Barros Luco-Trudeau.
Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Sede Sur.
INTRODUCCIÓN
Ha pasado más de una década desde que Nicolaides
y colaboradores(1) publicaran el primer trabajo sobre
la utilidad de la medición de translucencia nucal como
método de screening para evaluar el riesgo de trisomía
21. Fue tal el impacto de esta herramienta de la
ultrasonografía diagnóstica que generalmente
asociamos este examen con screening de aneuploidías.
Con la masificación de la ultrasonografía en el cuidado
prenatal, la notable mejoría técnica en su resolución y
fundamentalmente el mayor entrenamiento de los
sonografistas, el examen de las 11-14 semanas se ha
convertido actualmente en mucho más que un test de
screening. Es así como actualmente este periodo
gestacional nos abre una puerta para realizar no sólo
un screening de aneuploidías, sino que también de
preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino
(RCIU) y parto prematuro. También es posible estudiar
la anatomía fetal, con sensibilidades de pesquisa de
anomalías estructurales superiores al 80%. Asimismo,
el diagnóstico de embarazo múltiple y la determinación
precisa de su corionicidad, su consecuente importancia
en el cuidado prenatal, conocimiento de posibles
complicaciones, tratamiento oportuno y pronóstico, es
fácil de hacer a esta edad gestacional. Finalmente, de
aprobarlo la paciente, es posible realizar procedimientos diagnósticos invasivos en este periodo, como
la biopsia de vellosidades coriales, con la misma
seguridad que la amniocentesis a las 16 semanas,
obteniendo un resultado más oportuno y rápido,
tranquilizando precozmente a los padres con respecto
a posibles patologías cromosómicas que pudieran
afectar a su descendencia.
Dada la gran cantidad de información que este
examen ofrece, fue necesario estandarizar la forma de
realizarlo para que se hablara un idioma común entre
todos los centros formadores. Es así como nació la Fetal
Medicine Foundation (FMF), organismo sin fines de
lucro con base en Londres, el cual, como parte de sus
objetivos, acredita a los diferentes especialistas en el
examen ultrasonográfico de 11-14 semanas. Este
capítulo pretende resumir las potencialidades de este
examen y estandarizar la forma de realizarlo, basado
en las guías propuestas por la FMF.
ULTRASONOGRAFÍA DE LAS 11 - 14
SEMANAS COMO SCREENING DE CROMOSOMOPATÍAS
El examen ultrasonográfico de 11-14 semanas
ofrece la posibilidad de identificar a una
subpoblación con mayor riesgo de cromosomopatías que el resto de la población general,
con una alta sensibilidad y un relativo bajo costo.
De esta manera, se puede ofrecer procedimientos
diagnósticos invasivos, no exentos de riesgo, a una
población altamente seleccionada. Esto ha llevado
a introducir este examen como práctica rutinaria
del control prenatal en diversos países del mundo.
En Chile, la importancia de este examen ha
quedado reflejada en su inclusión como uno de los
exámenes básicos a ser realizado durante el
embarazo en la población obstétrica general(2).
Bases epidemiológicas
Para entender los procesos de screening es
necesario manejar conceptos estadísticos básicos. La
eficacia de una prueba de screening se determina en
base a un estándar, en este caso recién nacido (RN)
con cariotipo positivo para aneuploidía, y de éste se
calcula la sensibilidad y especificidad, valor
predictivo negativo y positivo, etc. Debido a la baja
prevalencia de las cromosomopatías, utilizaremos
más frecuentemente los conceptos descritos a
continuación:
Sensibilidad. Porcentaje de individuos en que la
prueba de screening resultó positiva sobre el total
que presentan realmente dicha patología. Por
ejemplo, la sensibilidad de la edad materna sobre
35 años como método de screening de trisomía
21 es aproximadamente un 30%, lo que significa
que sólo un 30% de las trisomías 21 diagnos-
50
ticadas al nacer provendrán del grupo de mujeres
sobre 35 años.
Porcentaje de falsos positivos (PFP). Porcentaje de
individuos con screening positivo que no tienen la
patología a estudiar, sobre el número total de
individuos sanos.
Estos dos conceptos son importantes cuando se
fijan políticas de screening en la población general.
La eficacia de un test de screening se medirá en base
a la sensibilidad del test con respecto a una razón de
falsos positivos fijada arbitrariamente como aceptable
para la aplicación del test. Por ejemplo, si una
autoridad sanitaria decide aplicar un método de
screening de trisomía 21 en su población, ésta puede
decidir arbitrariamente, por problemas de costo, que
se ofrecerá un test invasivo de diagnóstico sólo al
5% de la población con mayor riesgo (PFP de 5%).
Si decide usar la edad materna como método de
screening, se ofrecerá test invasivo al 5% de la
población con mayor riesgo, lo que equivale a todas
las mujeres sobre 35 años, y su sensibilidad será sólo
de un 30%. Para mejorar la sensibilidad, se puede
aumentar el PFP a un 10%. Esto equivaldría a ofrecer
un examen invasivo a todas las mujeres sobre 32 años.
La sensibilidad del test en estas circunstancias
mejoraría a un 40%, es decir, detectará más casos
positivos, pero el número de procedimientos
invasivos también aumentará.
Riesgo de una patología. Expresado como 1 en x,
siendo x la prevalencia de esta patología en
determinada circunstancia. Por ejemplo, el riesgo de
trisomía 21 en una mujer de 40 años a las 12 semanas
de gestación es de 1 en 62.
Razón de probabilidad (RP). Expresa cuantas veces
aumenta determinado “riesgo” luego de aplicado un
test de screening. Por ejemplo, la ausencia del hueso
nasal en fetos entre las 11-14 semanas tiene una RP
para trisomía 21 de 26, lo que significa que el riesgo
de que ese feto tenga trisomía 21 aumenta 26 veces
el riesgo basal determinado por la edad materna.
CÁLCULO DE RIESGO DE DEFECTOS
CROMOSÓMICOS
Riesgo basal
Estadísticamente, cada embarazo tiene la
posibilidad de presentar defectos cromosómicos en
un 3-4%. Las causas más frecuentes de aneuploidía
se deben a una no disyunción durante la replicación
Capítulo 2 - Obstetricia
celular. Esta no disyunción se puede producir tanto
en la mitosis como en la meiosis. En el caso de las
trisomías, la no disyunción se produce generalmente
en la primera división meiótica del gameto
femenino (3,4). Este error se produce con mayor
frecuencia a mayor edad materna, lo que explica la
mayor frecuencia de trisomías a medida que avanza
la edad reproductiva de la mujer(5,6). Este hecho
biológico fue ya reconocido por Langdon Down en
1866(7) y descrito por Shuttleworth en 1909,(8) quien
comenta que un tercio de las madres de niños con
síndrome de Down están en periodo climatérico.
Otras aneuploidías tienen un mecanismo distinto
de producción, como son las monosomías y
triploidías, y por lo tanto no tienen relación con la
edad materna(9). Asimismo, existen aneuploidías
resultantes de padres con alteraciones cromosómicas,
como el caso de padres con mosaicos genéticos o
translocaciones balanceadas. En estos casos, la
frecuencia de aneuploidías será mucho mayor,
independiente de la edad materna, y con una alta tasa
de recurrencia en futuros embarazos(10,11).
Conociendo esta base teórica, cada aneuploidía
tiene una prevalencia poblacional conocida. En el
caso de las trisomías, como existe dependencia de la
edad materna, fue necesario realizar un estudio
poblacional para determinar la frecuencia a diferentes
edades maternas. Resultados de este estudio se
presentan en la Figura 1(12).
Otro concepto fundamental para conocer el
riesgo basal de una aneuploidía es conocer su letalidad
intrauterina. Como se explicó anteriormente, puede
existir una trisomía de cualquier cromosoma. Las
trisomías más conocidas son las menos letales y por
ello pueden llegar a término. Fue así como se pudo
estudiar, en primera instancia, la prevalencia en RN
vivos. Las trisomías sexuales son las menos letales
de todas, siguiéndoles en frecuencia el síndrome de
Down (trisomía 21), el síndrome de Edwards
(trisomía 18) y el síndrome de Patau (trisomía 13).
El resto de las trisomías son tan letales que
generalmente son abortadas espontáneamente luego
de la implantación y raramente llegan a las 11-14
semanas. Otras aneuploidías, como el síndrome de
Turner (monosomía X) y las triploidías, tienen
también una alta letalidad intrauterina. Por lo tanto,
la frecuencia de cada aneuploidía dependerá de la
edad gestacional; mientras más avanzado el
embarazo, la prevalencia de las aneuploidías será más
infrecuente. Estudios poblacionales permitieron
conocer estas cifras, las que se presentan en las Tablas
I, II y III y en la Figura 2(6,12,13).
51
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
Figura 2.
Figura 1.
TABLA I.
RIESGO DE TRISOMÍA 21: EDAD MATERNA VERSUS EDAD GESTACIONAL
Edad Materna (años)
12
25
30
32
34
36
38
40
42
44
1/946
1/629
1/461
1/312
1/196
1/117
1/68
1/38
1/21
Edad Gestacional (semanas)
20
1/1147
1/759
1/559
1/378
1/238
1/142
1/82
1/46
1/26
40
1/1352
1/895
1/659
1/446
1/280
1/167
1/97
1/55
1/30
TABLA II.
RIESGO DE TRISOMÍA 18: EDAD MATERNA VERSUS EDAD GESTACIONAL
Edad Materna (años)
12
25
30
32
34
36
38
40
42
1/2200
1/1456
1/1072
1/725
1/456
1/272
1/157
1/89
Edad Gestacional (semanas)
20
1/4336
1/2869
1/2114
1/1429
1/899
1/537
1/310
1/175
40
1/15951
1/10554
1/7775
1/5256
1/3307
1/1974
1/1139
1/644
52
Capítulo 2 - Obstetricia
TABLA III.
RIESGO DE TRISOMÍA 13: EDAD MATERNA VERSUS EDAD GESTACIONAL
Edad Materna (años)
12
25
30
32
34
36
38
40
42
1/6930
1/4585
1/3378
1/2284
1/1437
1/858
1/495
1/280
En la práctica clínica, al inicio del estudio de
screening se le pregunta a cada paciente la edad y
cuantas semanas de gestación tiene. Automáticamente
se conocerá su riesgo basal para cada aneuploidía.
Esta información será el pilar en el cálculo de riesgo
para las diferentes pruebas de screening.
Antecedente de embarazo previo afectado por una
trisomía
Tal como se mencionó anteriormente, la
mayoría de las aneuploidías son producto de un
accidente en la formación del nuevo ser y por ende
no tenderían a recurrir. Sin embargo, en una pequeña
proporción de casos (menor al 5%), la trisomía
encontrada es resultado de padres con alteraciones
genéticas tales como mosaicos cromosómicos u otra
alteración genética heredable. En estos casos se
produce una descendencia con alta tasa de recurrencia
de alguna trisomía específica. Como no es posible
identificar a esta subpoblación minoritaria dentro de
la población general, para términos estadísticos el
antecedente de una trisomía específica en un
embarazo previo aumenta el riesgo basal de esa
misma trisomía en los embarazos siguientes. Este
aumento fue cuantificado en 0.75%(14).
En la práctica clínica, para calcular el riesgo basal
de una trisomía, primero se calcula el riesgo basado
en la edad materna y la edad gestacional. Luego se
pregunta si hay algún antecedente de trisomía en
embarazo anterior. Si la respuesta es positiva, se suma
0.75% al riesgo de esa trisomía específica y se obtiene
un nuevo riesgo. Por ejemplo, una paciente de 40 años
con 12 semanas de gestación tiene un riesgo basal de
trisomía 21 de 1 en 68. Si esa misma paciente relata
haber tenido un embarazo previo con síndrome de
Down, su riesgo de base aumenta en 0.75%. El nuevo
riesgo se calcula de la siguiente manera: 1/68 = 0.0147
Edad Gestacional (semanas)
20
1/12978
1/8587
1/6326
1/4277
1/2691
1/1606
1/927
1/524
40
1/37567
1/24856
1/18311
1/12380
1/7788
1/4650
1/2683
1/1516
ó 1.47%. A este número se le suma 0.75% resultando
en 2.22%. Para expresarlo como “riesgo” se divide
100/x (siendo x el nuevo número), resultando el nuevo
riesgo de síndrome de Down en 1 en 45. Hay que
recordar que el aumento de riesgo es sólo para
trisomía 21 y no para las otras trisomías, las que
mantienen su riesgo basal.
CÁLCULO DE RIESGO AJUSTADO POR
ULTRASONOGRAFÍA DE 11-14 SEMANAS
Introducción
Resulta interesante revisar la descripción
original del síndrome de Down, hecha por
Langdon Down en 1866(7). En ella describe entre
otras cosas que “...la nariz es pequeña y la piel es
deficiente en elasticidad, dando la impresión de
ser muy extensa para el cuerpo...”. Estudios
ultrasonográficos fetales 130 años después de esta
publicación confirmaron que el exceso de líquido
retronucal, o translucencia nucal, y la ausencia del
hueso nasal en fetos entre las 11-14 semanas de
gestación se asocian con síndrome de Down.
Se plantearon diversas teorías como causa de
este síndrome, hasta que en 1956 se descubrió que
el ser humano tiene 46 pares de cromosomas (15).
Posteriormente, en 1959 se demostró que la causa
de este síndrome era la presencia de un cromosoma
21 extra(3). En 1968 se logró hacer por primera vez
el diagnóstico prenatal de trisomía 21 mediante
cariograma de células amnióticas(16).
La conocida asociación entre edad materna y
síndrome de Down llevó a utilizar este parámetro
como el primer método de screening de síndrome
de Down en la población general. Sin embargo, si
se pretende ofrecer un estudio invasivo al 5% de
la población de mayor riesgo, la sensibilidad no
53
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
supera el 30%(17). Era necesario, por lo tanto,
encontrar otro método más sensible. A mediados
de la década de los 80, se suma a la edad materna
la medición de diferentes marcadores bioquímicos
feto-placentarios detectados en la sangre materna
en el segundo trimestre de la gestación (18-20). Se
comienzan a medir alfa-fetoproteína, estriol no
conjugado y subunidad beta de la gonadotropina
coriónica humana (ß-hCG) total o fracción libre.
La combinación de estos tres elementos, sumado
a la edad materna, constituyeron el "triple test",
que permitió aumentar la sensibilidad del
screening para trisomía 21 a alrededor de un 65%,
manteniendo el 5% de PFP(20). Posteriormente se
ha incorporado un cuarto marcador, la inhibinaA, apareciendo el "cuádruple test", el que ofrece
una sensibilidad ligeramente superior(21). También
se estudiaron marcadores bioquímicos en el primer
trimestre. De ellos destacan la proteína plasmática
asociada al embarazo (PAPP-A) y la fracción libre
de ß-hCG. Combinadas ambas, se obtiene una
sensibilidad para trisomía 21 de un 60%, con un
PFP del 5%, similar al "triple test" en el segundo
trimestre(22).
En la década de los 90, el grupo del King’s
College Hospital en Londres introduce el concepto
de translucencia nucal (1) . Su aplicación en
población general demostró una sensibilidad del
72% para trisomía 21, con un PFP del 5%,
revolucionando los sistemas de screening
disponibles a la fecha(23). Posteriormente se asoció
la medición de translucencia nucal al test
bioquímico de primer trimestre (PAPP-A y
fracción libre de ß-hCG), aumentando la
sensibilidad del screening para trisomía 21 al 90%,
con un PFP del 5%(24). Finalmente, en los últimos
años se agregó un nuevo marcador
ultrasonográfico a la batería de screening. La
presencia o ausencia del hueso nasal entre las 1114 semanas(25) asociado a la translucencia nucal y
marcadores bioquímicos de primer trimestre eleva
la sensibilidad para trisomía 21 a un 97%, con un
PFP del 5%(26).
Pero quizás la importancia de la medición de
la translucencia nucal entre las 11-14 semanas,
sumada últimamente a la presencia o ausencia del
hueso nasal, no está solamente en su alta
sensibilidad como screening de trisomía 21. Este
test también es altamente sensible como screening
para otras aneuploidías, como trisomías 18 y 13 y
síndrome de Turner(23). A su vez, un aumento de
la translucencia nucal es útil como screening de
cardiopatías congénitas, otras anomalías
estructurales, infecciones congénitas y varios
síndromes genéticos. La implementación de este
método de screening también ha llevado a
examinar más detalladamente al feto y a la
circulación mater no-fetal entre las 11-14
semanas(14,27).
Translucencia nucal
La translucencia nucal es el máximo grosor
de la zona anecogénica subcutánea ubicada entre
la piel y las partes blandas que recubren la espina
cervical del feto entre las 11-14 semanas de
gestación (1). La medición de este espacio fue
estandarizado por la FMF de la siguiente manera
(Figura 3 a, b, c):
1. La medición se realiza entre las 11 semanas y
13 semanas y 6 días, lo que corresponde a
una longitud céfalo-nalgas (LCN) entre 45 y
84mm.
2. Corte sagital medio del feto. El feto debe estar
en posición neutra.
3. Magnificación adecuada. El feto debe ocupar
al menos el 75% de la imagen.
4. Los calipers deben tener una graduación de
0.1mm.
5. La piel debe estar separada del amnios.
6. La ganancia del equipo de ultrasonido debe
regularse para ver el mayor contraste posible.
7. Los calipers deben colocarse en el borde
interno de las líneas, tal como se describe en
la Figura 4.
8. Deben obtenerse al menos 3 medidas y
considerar la mayor.
3a
Figura 3 a. Traslucencia nucal normal.
54
Capítulo 2 - Obstetricia
3b
Figura 4.
Figura 3 b. Translucencia nucal aumentada.
3c
Figura 3 c. Hidrops fetal.
Existen condiciones especiales que varían la
técnica de medición. En caso de hiperflexión o
hiperextensión fetal no se deben considerar las
medidas, ya que estarán disminuidas o aumentadas,
respectivamente. Hay que esperar a que el feto adopte
la posición neutra. En caso de que exista una circular
de cordón umbilical en el cuello fetal, hay que medir
la translucencia nucal por sobre y por bajo el cordón y
considerar la medida menor o promediarlas. Por último,
en caso de gemelos monocoriales, el cálculo de riesgo
se hace de acuerdo a la medición del feto con menor
translucencia nucal. De haber gran discrepancia entre
las medidas de ambos fetos, hay que interpretarlo como
signo precoz de transfusión feto-fetal.
A medida que aumenta la edad gestacional,
aumenta el grosor de la translucencia nucal. Existe una
distribución normal de la translucencia nucal. De
acuerdo a las guías de la FMF, la translucencia nucal
se considera aumentada si sus valores son 2.3mm o
mayor en fetos con LCN entre 45 y 55mm; 2.5mm o
mayor en fetos con LCN entre 56 y 67mm y 2.8mm o
mayor en fetos con LCN entre 68 y 84mm.
Se han sido publicados diversos estudios utilizando
diferentes cortes de la translucencia nucal con
diferentes PFP(28-35). De ellos se puede concluir lo
siguiente:
1. En fetos con aneuploidía, principalmente trisomía
21, 18 y 13 y síndrome de Turner, es más frecuente
encontrar una translucencia nucal aumentada por
sobre el percentil 95 que en fetos sanos.
2. Mientras mayor es la translucencia nucal por sobre
el límite considerado normal, mayor es el riesgo
de aneuploidia.
3. Mientras menor es la translucencia nucal, menor
es el riesgo de aneuploidía.
4. La sensibilidad de la edad materna y translucencia
nucal es de un 79%, con un PFP del 5%, para la
detección de trisomía 21.
Actualmente existe un programa computacional
que calcula el riesgo de trisomías 21, 18 y 13 a
diferentes edades gestacionales en forma automática,
tomando en consideración la edad materna y el
antecedente de embarazo previo con trisomía (cálculo
del riesgo basal), ajustado con la translucencia nucal.
Este programa es distribuido por la FMF a las personas
acreditadas para realizar el examen ultrasonográfico
de las 11-14 semanas.
Hueso nasal
A pesar de ser descrito en 1866 por Langdon
Down(7), el nuevo impulso de la importancia del hueso
nasal en el examen ultrasonográfico de las 11-14
semanas partió como una observación al describir 3
fetos de segundo trimestre donde no se identificó el
hueso nasal. Revisando las cintas grabadas del examen
ultrasonográfico de 11-14 semanas de aquellos
pacientes, Sonek y Nicolaides notaron la ausencia de
hueso nasal entre las 11-14 semanas(36). Esto motivó
la realización del primer estudio observacional en 701
mujeres sometidas a diagnóstico prenatal invasivo(25).
Este trabajo concluyó que en el 73% de los fetos con
síndrome de Down diagnosticado por biopsia de
55
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
vellosidades coriales entre las 11-14 semanas no se
identifica el hueso nasal, mientras que la ausencia de
hueso nasal sólo se observó en un 0.5% de los fetos
con cariograma normal. Se calculó la RP de este test
y se concluyó que la ausencia de hueso nasal entre
las 11-14 semanas aumenta el riesgo de trisomía 21
en 146 veces. La presencia del hueso nasal, en cambio,
disminuye el riesgo de trisomía 21 en tres veces(25).
Esta información revolucionó el screening
prenatal porque aparecía un marcador independiente,
cuyo poder superaba ampliamente a los test de
screening convencionales disponibles en ese
momento. Sin embargo, como todo nuevo test, debe
aplicarse a una población general y debe ser
reproducible en diversos centros. Tres años después
de esta publicación, el mismo grupo del King’s
College Hospital aumenta el universo estudiado a
5851 casos y afina las características poblacionales(37).
En ese estudio se concluye que en la población
caucásica, el 69% de los fetos con trisomía 21 y sólo
el 2% de los fetos con cariograma normal tienen hueso
nasal ausente. La RP de trisomía 21 en caucásicos
para hueso nasal ausente baja a 31 veces y la RP para
hueso nasal presente se mantiene en 0.34. Se informa
además que el cálculo de riesgo debe ser ajustado
según raza, ya que en el 5% de la población asiática y
en el 9% de la afro-caribeña tienen hueso nasal
ausente. El mismo estudio sugiere ajustar el cálculo
de riesgo según LCN y translucencia nucal. Orlandi
y colaboradores(38) reclutan 1089 pacientes en un
estudio multicéntrico y concluyen que el 67% de los
fetos con trisomía 21 y sólo el 1% de los normales
tenían hueso nasal ausente. Su cálculo de RP para
trisomía 21 fue de 66.6 veces para hueso nasal ausente
y de 0.22 para hueso nasal presente. Estos autores
también observan variación interracial.
Si bien es cierto que la longitud del hueso nasal
no es relevante entre las 11-14 semanas y sólo su
presencia o ausencia lo es(39), la longitud del hueso
nasal es relevante posterior a las 14 semanas. Diversos
autores publican tablas de medición de hueso nasal y
su relación con síndrome de Down (40,41).
Kanellopoulos y colaboradores (42) y Senat y
colaboradores(43) concluyen que la visualización del
hueso nasal entre las 11-14 semanas no involucra
mayor tiempo de examen. La variabilidad intra- e
inter-observador es pequeña, pero requiere de personal
entrenado. Su aplicación universal requiere de
entrenamiento y control de calidad. Cicero y
colaboradores(44) concluyen que se requiere de al
menos 120 exámenes supervisados por personal
entrenado para ser competente en la valorización del
hueso nasal. La evaluación del hueso nasal ha
demostrado ser un marcador independiente de la edad
materna, la translucencia nucal y los niveles
bioquímicos de PAPP-A y ß-hCG libre(45). Por ello
puede aplicarse en conjunto con estas pruebas de
screening. Al sumar todas ellas en conjunto, la
sensibilidad para la detección de trisomia 21 aumenta
a un 97%, con un PFP del 5%(26) (Figura 5).
Al igual que la translucencia nucal, la FMF dictó
directrices para la correcta observación del hueso
nasal, las que se describen a continuación (Figura 6):
1. Medición hecha entre las 11 semanas y las 13
semanas y 6 días, con LCN entre 45 y 84 mm.
Idealmente hacer la observación con LCN entre
65 y 74 mm.
2. Mismos requisitos de equipo, configuración
ultrasonográfica y magnificación que la medición
de la translucencia nucal.
3. Corte medio-sagital a 45 grados del eje medial
craneano con el feto enfrentando el transductor.
La idea es que el plano nasal sea perpendicular
al ángulo de insonación.
4. Se considerara hueso nasal a la tercera línea
ecogénica, habitualmente la más ecorrefringente,
que se observa en la zona nasal, siendo las dos
primeras la punta de la nariz y la piel que recubre
el dorso nasal.
5. Ajustar la RP según raza, LCN y medición de
translucencia nucal.
A pesar de no estar escrita la última palabra sobre
hueso nasal, la ausencia de este marcador entre las
11-14 semanas es el predictor más poderoso de
síndrome de Down descrito a la fecha. Debe
recordarse que este método aún está en evaluación,
por lo que el cálculo de riesgo varía día a día y no ha
sido estandarizado como es el caso de la translucencia
nucal. Por ello aún debe considerarse experimental.
Figura 5. Sensibilidad de detección de trisomía
21 con un falso positivo de 5 %.
Flechas
56
Capítulo 2 - Obstetricia
ULTRASONOGRAFÍA DE LAS 11-14
SEMANAS Y DETECCIÓN DE ANOMALÍAS
ESTRUCTURALES FETALES
Figura 6. Hueso nasal.
Otros marcadores de aneuploidías
Se han descrito numerosos otros marcadores
de aneuploidías. Si bien es cierto que su potencia
como screening es inferior a los antes
mencionados, estos marcadores son importantes
sugerentes de aneuploidías y nos permiten
sospechar diferentes diagnósticos diferenciales:
1. Frecuencia cardíaca: La taquicardia es más
frecuente en fetos con trisomía 13, pero
también es más común en trisomía 21 y
síndrome de Turner. La bradicardia es más
frecuente en fetos con trisomía 18 y
triploidía(46).
2. LCN: La LCN menor en embarazos con edad
gestacional segura debe hacernos sospechar
un RCIU precoz, lo que puede sugerir la
presencia de triploidía y trisomía 18. El resto
de las aneuploidías presentan LCN
normales(47).
3. Ductus venoso: La onda ausente o reversa
durante la contracción auricular (onda “a”)
aumenta el riesgo de defectos cromosómicos,
así como también el riesgo de cardiopatías(48).
4. Arteria umbilical única: La ausencia de una
arteria umbilical se asocia con trisomía 18.
Es por esto importante verificar la presencia
de ambas arterias umbilicales aplicando
Doppler color a nivel de la vejiga fetal(49).
5. Otros marcadores de trisomía 21: Varios
estudios observacionales han concluido que
fetos con trisomía 21 tienden a tener el
maxilar superior más corto(50), la longitud de
la oreja más corta(51), la longitud del fémur y
húmero más corto(52), braquicefalia(53) y el
cordón umbilical más delgado(54).
Introducción
El examen ultrasonográfico entre las 11-14
semanas ofrece un excelente momento para
diagnosticar anomalías estructurales mayores. Esto
se debe principalmente a la mejoría de la resolución
de los equipos de ultrasonido, al mejor entrenamiento
de los operadores y al uso complementario de la vía
transvaginal.
Para entender mejor el examen ultrasonográfico
en este periodo, es necesario conocer la embriología
de los diferentes órganos a examinar. A esta altura la
organogénesis esta casi completa y la mayoría de los
órganos están ya formados. En estos casos es válida
la extrapolación de hallazgos del segundo trimestre
y aplicarlos en el primer trimestre. Sin embargo, es
fundamental recordar que no todos los órganos están
completamente formados en este periodo (como por
ejemplo, el cerebro), por lo que se han de omitir
ciertos diagnósticos hasta el segundo trimestre.
Asimismo, ciertos órganos, a pesar de estar ya
formados, no tienen una funcionalidad madura, por
lo que ciertos signos no se encontrarán presentes en
el primer trimestre a pesar que la lesión ya existe.
Este es el caso del tracto gastrointestinal, donde
obstrucciones intestinales no se manifestarán entre
las 11-14 semanas por no existir aún motilidad y
contenido intestinal suficiente para demostrar signos
de acúmulo anormal de líquido. Finalmente, existen
lesiones adquiridas durante el embarazo que por
razones obvias no se manifestarán precozmente. Es
por ello que el examen de detalle anatómico entre las
18-23 semanas sigue siendo el “gold stardard” para
la detección de anomalías estructurales fetales.
Para diagnosticar anomalías estructurales fetales
en esta etapa de la gestación, es fundamental conocer
la anatomía normal durante las 11-14 semanas. La
Figura 7 muestra ocho cortes fetales que establecen
los pilares del diagnóstico de normalidad en este
periodo. La mayoría de los diagnósticos de
anormalidades estructurales descritas entre las 11-14
semanas se han comunicado como casos clínicos
aislados. Sin embargo, es necesario considerar series
clínicas grandes para dar mayor solidez a la
investigación de anomalías estructurales, garantizar
reproducibilidad y poder establecer sensibilidades del
método.
Para entender mejor la descripción de anomalías
en este periodo, hemos dividido éstas según sistema.
57
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
Figura 7 a. Anatomía normal 11 a
14 semanas.
ANOMALÍAS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Secuencia Acrania-exencefaliaanencefalia
A las 11 semanas se termina
el proceso de osif icación del
cráneo. Si este proceso no se
cumple (acrania), el cerebro queda
sin protección y expuesto
directamente al líquido amniótico
y a potencial injuria traumática y
química. Esto lleva a su
degeneración (exencefalia) y su
posterior destrucción progresiva
hasta desaparecer (anencefalia).
Este fenómeno tiene una
prevalencia de aproximadamente
1 en 1000 embarazos. Varias
observaciones de este proceso han
sido publicadas(55,56). La Figura 8
muestra el aspecto de acraniaexencefalia-anencefalia en este
periodo. Esta patología debe ser
diagnosticada en este periodo. El
estudio de screening del King’s
College Hospital refleja una
sensibilidad de diagnóstico cercana al 100% entre 1114 semanas(57).
Figura 7 b. Anatomía normal 11 a 14 semanas.
Figura 8. Acranea.
58
Cefalocele
Un mal cierre del cráneo antes de las 11 semanas
llevará a la protrusión del contenido encefálico, tanto
meninges aisladas (meningocele) como meninges con
contenido encefálico (encefalocele), a través del
defecto de cierre. Según la ubicación del defecto, éste
se clasifica en encefalocele parietal, frontal, etmoidal
(25%) u occipital (75%). Su prevalencia es de 1 por
cada 2000 embarazos. Este defecto puede ser aislado
o formar parte de un síndrome genético. En el caso
del síndrome de Meckel-Gruber, el cefalocele
occipital se asocia a riñones poliquísticos bilaterales
y polidactilia, pudiéndose diagnosticar en este
periodo(58). Asimismo, en casos de iniencefalia suele
frecuentemente estar presente un encefalocele
occipital (iniencefalia apertus). En general, la
posibilidad de realizar el diagnóstico entre las 11-14
semanas dependerá del tamaño del defecto y el
volumen que protruye. Sin embargo, este defecto no
debería pasar desapercibido durante un examen
ultrasonográfico rutinario si éste es realizado por
profesionales competentes(59).
Holoprosencefalia
Este defecto cerebral se debe a una mala división
del prosencéfalo que lleva a una formación defectuosa
de los hemisferios cerebrales. Según el grado de mal
división, se clasifica en holoprosencefalia lobar,
semilobar y alobar. Esta última se caracteriza por la
fusión total de los hemisferios cerebrales, formándose
una estructura quística frontal cerebral con ausencia
de línea media, tálamos fusionados y defectos faciales
severos que incluyen hipotelorismo marcado,
presencia de ciclopia y probosis (nariz rudimentaria
por sobre la órbita) (Figura 9). Este defecto tiene una
prevalencia de 1 en 10000 embarazos. La
holoprosencefalia se asocia con anomalías
Figura 9. Holoprosencefalia.
Capítulo 2 - Obstetricia
cromosómicas, en particular trisomía 13. Estos fetos
suele tener translucencia nucal aumentada y asociarse
con otras malformaciones (60). El diagnóstico es
relativamente sencillo por la gran alteración de la
anatomía encefálica normal, por lo que no debe pasar
desapercibido durante el examen ultrasonográfico de
las 11-14 semanas. Uno de los mejores indicadores
para descartar esta patología consiste en la
visualización de los plexos coroideos en un corte
transversal de cráneo, los que toman una forma de
mariposa. La alteración grosera de los plexos
coroideos obliga a pensar en una holoprosencefalia(61).
Otras malformaciones cerebrales
Ha sido posible detectar numerosas otras
malformaciones cerebrales durante el primer trimestre
del embarazo. Entre otras, se han descrito casos de
hidranencefalia(62), malformación de Dandy-Walker(63)
y quistes de plexo coroideo(64). Sin embargo, estas
comunicaciones son sólo comunicaciones aisladas.
Asimismo, muchas de estas malformaciones pueden
desarrollarse durante el segundo trimestre del
embarazo o incluso más tardíamente. Por ello, la
presencia de estas malformaciones puede sospecharse
durante el examen de 11-14 semanas, pero no pueden
descartarse por completo de no estar presentes durante
el examen.
Espina bífida
Un defecto en el cierre del tubo neural a cualquier
nivel de la espina dorsal lleva a la protrusión de
meninges (meningocele) o medula espinal
(mielomeningocele) a través del defecto. Por
transmisión de presiones, la porción occipital cerebral
es presionada hacia el foramen magno, distorsionando
la arquitectura tanto cerebelar (signo de la “banana”)
como craneana (signo del “limón”). En forma
secundaria, por obstrucción de los acueductos de
líquido cerebroespinal, puede desarrollarse
hidrocefalia. Este proceso se observa claramente en
el segundo trimestre del embarazo(65). Se han descrito
varios casos reportando estos mismos hallazgos en
el primer trimestre del embarazo(66), siendo entonces
un caso claro de extrapolación de signos del segundo
en el primer trimestre. Sin embargo, la sensibilidad
del método diagnóstico de espina bífida aún no ha
sido establecida en grandes series durante el examen
de las 11-14 semanas.
Malformaciones de cara y cuello
Teóricamente es posible realizar un análisis de
la cara y el cuello fetal entre las 11-14 semanas. Sin
59
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
embargo, las estructuras visibles son tan pequeñas
que cualquier sospecha de malformaciones debe ser
ratificada o descartada en exámenes posteriores. Sin
embargo, existen ciertos hallazgos que se deben
considerar en este periodo:
Iniencefalia. Consiste en una disrrafia cervical en
concomitancia con un defecto del hueso occipital
(inion), con o sin encefalocele asociado, que lleva a
una hiperextensión fija de la columna cervical(67). Por
lo grosero de la hiperextensión, este raro defecto no
debe pasar desapercibido durante el examen
ultrasonográfico de las 11-14 semanas(68).
Translucencia nucal aumentada. Este hallazgo ya
fue descrito anteriormente en su relación al screening
de aneuploidias. Sin embargo, es importante conocer
el significado de la translucencia nucal en fetos
cromosómicamente sanos. Varios estudios han
asociado diferentes malformaciones fetales y
síndromes genéticos con translucencia nucal
aumentada(69,70). Estos se resumen en la Tabla IV. En
la medida que aumenta la translucencia nucal,
aumenta el riesgo de estos hallazgos, similar a lo que
ocurre con los defectos cromosómicos. Esta
asociación se resume en la Figura 10(71). La presencia
de translucencia nucal aumentada también aumenta
el riesgo de pérdida reproductiva, información que
debe ser entregada a la paciente ante la presencia de
este hallazgo.
A pesar de que la translucencia nucal se asocia
con cromosomopatías, alteraciones estructurales,
infecciones congénitas y síndromes genéticos, es
importante recordar que la translucencia nucal
aumentada per se no es una malformación, y, una vez
descartada sus asociaciones, lo más probable es que
el feto sea sano. Es así como más del 90% de los
fetos con translucencia nucal menor a 4.5mm serán
sanos, cifras que bajan a un 80% si la translucencia
nucal está entre 4.5 y 6.5mm(72).
TABLA IV.
CONDICIONES ASOCIADAS A TN AUMENTADA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Defectos cardíacos
Hernia diafragmática
Onfalocele
Acondrogenesis tipo II
Acondroplasia
Distrofia asfixiante toráxica
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Osteocondrodisplasia de Blomstrand
Anomalía de tallo corporal
Displacia campomielica
Síndrome de deformación fetal akinésica
Síndrome EEC
Síndrome de Fryn
Ganglisidosis GM-1
Síndrome hidroletal
Síndrome de Jarcho-Levin
Síndrome de Joubert
Síndrome de Meckel-Gruber
Síndrome de Nance-Sweeney
Síndrome de Noonan
Osteogenesis imperfecta tipo II
Síndrome de Perlman
Síndrome de Robert
Síndrome de costilla cortapolidactilia
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
Atrofia muscular espinal tipo I
Displasia tanatoforica
Síndrome de trigonocefalia "C"
Asociación de VACTREL
Síndrome de Zellweger
MALFORMACIONES TORÁCICAS
Malformaciones cardíacas
Las malformaciones cardiacas son las
anomalías que con mayor frecuencia afectan al ser
humano. Su prevalencia es de 5-10/1000 RN vivos.
Sin embargo, su diagnóstico prenatal es el que más
se escapa a la detección prenatal. Estudios como
el RADIUS (73) arrojaron una sensibilidad
diagnóstica que no superó el 13% en centros
generales en los EE.UU. En Europa (estudio
Figura 10.
EUROFETUS (74) ) la situación no fue más
alentadora, llegando a un porcentaje de detección
no mayor al 30%. En centros especializados el
porcentaje es mucho mayor, llegando a alcanzar el
90%(75). Es evidente que con la complejidad del
corazón, pretender hacer diagnósticos precisos
60
entre las 11-14 semanas es ambicioso. Sin
embargo, con la mejoría de la resolución de los
aparatos de ultrasonido, cada día aparecen más
publicaciones de diagnóstico preciso del
cardiopatías congénitas entre las 11-14 semanas.
Los defectos cardiacos más susceptibles de ser
diagnosticados en este periodo son indudablemente
malformaciones mayores. Destacan el síndrome de
hipoplasia ventricular izquierda, defectos atrioventriculares, tetralogía de Fallot y alteraciones del
ritmo(76).
Asociación entre translucencia nucal aumentada
y defectos cardiacos fetales
Desde la descripción original de la asociación
entre translucencia nucal aumentada y defectos
cromosómicos entre las 11-14 semanas de
gestación(1), numerosos estudios han evaluado las
potenciales causas de translucencia nucal
aumentada en fetos con cariograma normal. Souka
y colaboradores(70) concluyeron que un 15% de fetos
con translucencia nucal aumentada tendrían algún
tipo de malformación asociada, siendo la cardíaca
la más frecuente. Posteriormente, varios estudios
confirmaron la asociación entre translucencia nucal
aumentada y defectos cardiacos congénitos. Hyett
y colaboradores(76) comunicaron que la prevalencia
de cardiopatías congénitas mayores aumenta de 4/
1000 RN con translucencia nucal entre 2-3.5mm a
169/1000 RN con translucencia mayor de 6.5mm.
Más recientemente, Huggon y colaboradores(77)
demostraron que a medida que aumenta la
translucencia nucal aumenta en forma exponencial
el riesgo de cardiopatías. Esta evidencia indica que
ante una translucencia nucal aumentada es de vital
importancia derivar a la paciente para un examen
ecocardiográfico dirigido en un centro terciario.
Malformaciones pulmonares
Existe escasa literatura en relación a la
descripción de malformaciones pulmonares entre
las 11-14 semanas. Por ello, el examen pulmonar
para la detección de patología intrínseca pulmonar
debe diferirse al segundo trimestre.
Hernia diafragmática
La prevalencia de hernia diafragmática es de
aproximadamente 1/4000 RN. En el 50% de los
casos es un hallazgo aislado, en un 20% se asocia a
cromosomopatías y en un 30% a otras
malformaciones fetales. La mortalidad global es de
un 50%, dado fundamentalmente por la hipoplasia
Capítulo 2 - Obstetricia
pulmonar secundaria. El diagnóstico entre las 1114 semanas se realiza al visualizar la cámara
gástrica en ubicación intratorácica. No existen
estudios de sensibilidad del examen
ultrasonográfico para este diagnóstico, pero debe
ser inferior al registrado en el segundo trimestre.
Es interesante destacar la asociación entre
translucencia nucal aumentada y hernia
diafragmática. En el estudio multicéntrico de la
FMF(78), 37% de los fetos con hernia diafragmática
tenían translucencia nucal aumentada. En estos
fetos, la mortalidad neonatal fue del 83%. Esto
sugiere que la presencia de translucencia nucal
aumentada debe obligar a descartar hernia
diafragmática. Asimismo, en fetos con hernia
diafragmática, el antecedente de translucencia nucal
aumentada es signo de mal pronóstico.
MALFORMACIONES DE LA PARED
ABDOMINAL
Onfalocele
El onfalocele consiste en un defecto en el cierre
de la pared abdominal medial anterior. A través de
este defecto protruye un saco herniario con o sin
contenido abdominal, principalmente intestino
delgado (Figura 11). El defecto del cierre abdominal
puede ser mayor y proyectarse hacia cefálico,
dejando un orificio medial que llega al tórax
protruyendo a través de éste órganos torácicos como
el hígado y corazón (ectopia cordis), constituyendo
a veces una pentalogía de Cantrell. Si el defecto se
proyecta a caudal puede asociarse a una extrofia
vesical. En general, el onfalocele es una
malformación esporádica con una prevalencia de 1
en 4000 embarazos. El tratamiento es quirúrgico y
relativamente sencillo, dependiendo del tamaño del
defecto. Consiste en la reducción herniaria hacia la
cavidad abdominal y cierre del defecto de pared.
Normalmente existe un onfalocele llamado
fisiológico entre las 8-11 semanas. Su persistencia
luego de la semana 11 es considerado patológico.
La importancia del onfalocele diagnosticado entre
las 11-14 semanas de gestación radica en su alta
asociación con defectos cromosómicos, en
particular con trisomía 18, otras malformaciones
estructurales (defectos cardíacos, ano imperforado,
atresia colónica y defectos vertebrales) y síndromes
genéticos como el síndrome de BeckwithWiedemann. La sensibilidad del ultrasonido para
61
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
donde su detección fue muy baja(59,81). Al explorar las
fosas renales entre las 11-14 semanas debe sospecharse
patología si no se observa parénquima renal (que
normalmente es más ecorrefringente), en cuyo caso hay
que pensar en agenesia renal bilateral (82) . La
identificación de un parénquima renal muy
ecorrefringente sugiere la presencia de un riñón
poliquístico o multiquístico(83). Ambos diagnósticos
deben confirmarse en edades gestacionales mayores.
Figura 11. Onfalocele.
la detección de onfalocele entre las 11-14 semanas
es cercana al 100%(79).
Gastrosquisis
La gastrosquisis consiste en un defecto del cierre
de la pared abdominal medio-lateral, habitualmente a
la derecha del ombligo. Su etiología es desconocida y
tiene una prevalencia similar al onfalocele. El defecto
de la pared abdominal permite la salida de vísceras sin
saco herniario, por lo que las asas intestinales flotan
libremente en la cavidad amniótica. En general, la
gastrosquisis ocurre como un hecho aislado, no se asocia
con cromosomopatías y su corrección quirúrgica es
relativamente sencilla, dependiendo del tamaño del
defecto. Es importante hacer el diagnóstico diferencial
con onfalocele, ya que esta última entidad si tiene alta
asociación con defectos cromosómicos. Es posible
realizar el diagnóstico entre las 11-14 semanas(80), pero
la mayoría de los casos han sido detectados a edades
gestacionales mas avanzadas.
MALFORMACIONES
DEL
TRACTO
UROGENITAL
La visualización ultrasonográfica de los riñones
puede lograrse ya en la semana 9, siendo posible en
todos los casos a partir de la semana 12. Inicialmente
los riñones son más ecogénicos que su entorno y
paulatinamente van perdiendo ecogenicidad. Por sobre
ellos se aprecian las glándulas suprarrenales que son
más ecolúcidas. La función renal recién comienza en el
periodo de las 11-14 semanas. En este periodo el líquido
amniótico no es reflejo de la producción de orina, tal
como ocurre a edades gestacionales mayores, por lo que
la falla renal tanto por agenesia como por insuficiencia
no se reflejará en oligohidramnios. En el periodo de las
11-14 semanas de gestación, el diagnóstico de patología
renal es difícil por los hechos antes descritos. Así lo
demuestran los estudios de screening de patología renal
Megavejiga
Es posible visualizar la vejiga fetal por ultrasonido
desde la semana 10, encontrándose siempre presente en
el 100% de los casos a la semana 13(84,85). Su tamaño no
debe superar los 6mm o el 10% de la LCN(86). En caso
de una estenosis u obstrucción distal, la vejiga se dilatará
por sobre los 6mm, detectándose fácilmente al momento
del examen ultrasonográfico (Figura 12). La importancia
de la presencia de una megavejiga a las 11-14 semanas
dependerá de dos factores:
1. Una obstrucción de las vías urinarias tan precoz
como para manifestarse tan tempranamente en el
embarazo, de persistir, llevará a la destrucción
irreversible del parénquima renal por transmisión
retrograda de presiones. Asimismo, al no haber
salida de orina hacia la cavidad amniótica se
producirá anhidramnios, que secundariamente
producirá hipoplasia pulmonar severa,
deformaciones de las extremidades, etc. (síndrome
de Potter). Consecuentemente, el pronóstico de una
obstrucción de las vías urinarias baja precoz es de
alta letalidad.
2. La asociación con aneuploidías. En estudios de
screening, la presencia de megavejiga se asoció en
un 25% con cromosomopatías, principalmente
trisomías 18 y 13. Asimismo, un 45% de estos casos
tenían translucencia nucal aumentada con el
Figura 12. Megavejiga.
62
Capítulo 2 - Obstetricia
consecuente aumento del riesgo reproductivo
asociado(85).
En general, megavejigas que midan entre 7-15mm
tienen una alta tasa de resolución espontánea, cercana
al 90%. Megavejigas que midan sobre 15mm tienden a
persistir, con el consecuente daño renal y pulmonar
secundario. Sin embargo, su asociación con aneuploidías
es menor al 10%.
OTRAS MALFORMACIONES
Se han descrito numerosas otras malformaciones
detectadas entre las 11-14 semanas, incluyendo
displasias esqueléticas, síndromes de regresión
caudal, etc.(69,70). En general, el diagnóstico preciso
de estas malformaciones, de continuar el embarazo,
deben hacerse más tardíamente para caracterizar
mejor el diagnóstico ultrasonográfico.
Agradecimientos
Los autores desean expresar su enorme gratitud
y admiración a nuestro maestro en la disciplina de la
Medicina Fetal, Profesor Kypros Nicolaides. Se
agradece además el apoyo docente y académico de
la Fetal Medicine Foundation, London, UK
(Registered Charity No. 1037116), en la preparación
de este capítulo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks
K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for
chromosomal defects in first trimester of pregnancy.
Br Med J 1992; 304:867-9.
2. Muñoz H, Jankelevich J, Gutiérrez J, Sepúlveda W.
Ultrasonido. En González R, Gómez R, Castro R. Guía
Perinatal. Gobierno de Chile, Ministerio de Salud. 1era
edicion. 2003; 71-8.
3. Jacobs PA, Baikie AG, Court Brown WM, Strong JA.
The somatic chromosomes in mongolism. Lancet
1959; 1:710.
4. Antonarakis SE, Lewi JG, Adelsberger PA, Petersen
MB, Schinzel AA, Cohen MM, Roulston D, Schwartz
S, Mikkelsen M, Tranebjorg L, Greenberg F, How DI,
Rudd NL. Parental origin of the extra chromosome in
trisomy 21 as indicated by analysis of DNA
polymorphisms. N Engl J Med 1991; 324:872-6.
5. Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a
woman’s risk of having a pregnancy associated with
Down’s syndrome using her age and serum alfa-fetoprotein
level. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94:387-92.
6. Snijders RJM, Holzgreve W, Cuckle H, Nicolaides
K. Maternal age-specific risks for trisomies at 9-14
week’s gestation. Prenat Diagn 1994; 14:543-52.
7. Down LJ. Observation on an ethnic classification of
idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital
1866; 3:259-62.
8. Shuttleworth GE. Mongolian imbecility. Br Med J
1909; 2:661-5.
9. Schreinemachers DM, Cross PK, Hook EB. Rates
of trisomies 21, 18, 13 and other chromosome
abnormalities in about 20000 prenatal studies
compared with estimated rates in live births. Hum
Genet 1982; 318-24.
10. Penrose LS, Ellis JR, Delhanty JDA. Chromosomal
translocations on mongolism and in normal relatives.
Lancet 1960; 2:409.
11. Clarke CM, Edwards JH, Smallpiece V. 21 trisomy/
normal mosaicism in an intelligent child with
mongoloid characters. Lancet 1961; 1:1028.
12. Snijders RJM, Sebire NJ, Cuckle H, Nicolaides KH.
Maternal age and gestational age-specific risks for
chromosomal defects. Fetal Diag Ther 1995;10:356-67.
13. Snidjers RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G,
Nicolaides KH. Maternal age and gestation – specific
risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;
13:167-70.
14. Nicolaides KH, Sebire N, Snidjers RJM. The 11-14
week scan. The diagnosis of fetal abnormalities.
London: Parthenon Publishing Group, 1999.
15. Ford CE, Hamerton JL. The chromosomes of man.
Nature 1956; 168:1020.
16. Valenti C, Schutta EJ, Kehaty T. Prenatal diagnosis
of Down’s syndrome. Lancet 1968; ii:220.
17. Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated
screening for Down’s syndrome based on tests
performed during the first and second trimesters. N
Engl J Med 1999; 341:461-7.
18. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE.
An association between low maternal serum
alphafetoprotein and fetal chromosome abnormalities.
Am J Obstet Gynecol 1984;148:886-94.
19. Bogard MH, Panadian MR, Jones OW. Abnormal
maternal serum chorionic gonadotropin levels in
pregnancies with fetal chromosome abnormalities.
Prenat Diag 1987; 7:623-30.
20. Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Nanchahal K,
Royston P, Chard T. Maternal serum screening for
Down’s syndrome in early pregnancy. Br Med J
1988; 297:883-7.
21. Cuckle HS, Holding S, Jones R, Groome NP, Wallace
EM. Combining inhibin A with existing second
trimester markers in maternal serum screening for
Down’s syndrome. Prenat Diagn 1996; 16:1095-100.
22. Brambati B, Tului L, Bonacchi I, Shrimanker K,
Suzuki Y, Grudzinskas JG. Serum PAPP-A and free
beta-hCG are first trimester screening markers for
Down syndrome. Prenat Diagn 1994; 14:1043-7.
23. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides
KH. UK multicentre project on assessment of risk
of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchaltranslucency thickness at 10-14 weeks of gestation.
63
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening
Group. Lancet 1998; 352:343-6.
Spencer K, Souter V, Tul N, Snidjers R, Nicolaides
KH. A screening program for trisomy 21 at 10-14
weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum
free ß-human chorionic gonadotropin and pregnancyassociated plasma protein-A. Ultrasound Obstet
Gynecol 1999; 13:231-7.
Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J,
Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with
trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an
observational study. Lancet 2001; 358:1665-7.
Cicero S, Bindra R, Rembouskos G, Spencer K,
Nicolaides KH. Integrated ultrasound and biochemical
screening for trisomy 21 using nuchal translucency,
absent fetal nasal bone, free beta-hCG and PAPP-A at
11-14 weeks. Prenat Diagn 2003; 23:306-10.
Nicolaides KH. Nuchal translucency and other firsttrimester sonographic markers of chro-mosomal
abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191:45-67.
Theodoropoulos P, Lolis D, Papageorgiou C,
Papaioannou S, Plachouras N, Makrydimas G.
Evaluation of first trimester screening by fetal nuchal
translucency and maternal age. Prenat Diagn 1998;
18;133-7.
Economides DL, Whitlow BJ, Kadir R, Lazanakis M,
Verdin SM. First trimester sonographic detection of
chromosomal abnormalities in an unselected
population. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:58-62.
Thilaganathan B, Sairam S, Michailidis G, Wathen
NC. First trimester nuchal translucency: effective
routine screening for Down’s syndrome. Br J Radiol
1999; 72:946-8.
Schwarzler P, Carvalho JS, Senat MV, Masroor T,
Campbell S, Ville Y. Screening for fetal aneuploidies
and fetal cardiac abnormalities by nuchal translucency
thickness measurement at 10-14 weeks of gestation
as part of routine antenatal care in an unselected
population. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:1029-34.
Zoppi MA, Ibba RM, Floris M, Monni G. Fetal nuchal
translucency screening in 12495 pregnancies in
Sardinia. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:649-51.
Comas C, Torrents M, Muñoz A, Antolin E, Figueras
F, Echevarria M. Measurement of nuchal translucency
as a single strategy in trimosy 21 screening: should
we use any other marker? Obstet Gynecol 2002;
100:648-54.
Brizot ML, Carvalho MH, Liao AW, Reis NS,
Armbruster-Moraes E, Zugaib M. First trimester
screening for chromosomal abnormalities by fetal
nuchal translucency in a brazilian population.
Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:652-5.
Gasiorek-Wiens A, Tercanli S, Kozlowski P,
Kossakiewicz A, Minderer S, Meyberg H, Kamin G,
Germer U, Bielicki M, Hackeloer BJ, Sarlay D, Kuhn
P, Klapp J, Bahlmann F, Pruggmayer M, Schneider
KT, Seefried W, Fritzer E, von Kaisenberg CS.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
German-Speaking Down Syndrome Screening Group.
Screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency
and maternal age: a multicenter project in Germany,
Austria and Switzerland. Ultrasound Obstet Gynecol
2001; 18:645-8.
Sonek JD, Nicolaides KH. Prenatal ultrasonographic
diagnosis of nasal bone abnormalities in three fetuses
with Down syndrome. Am J Obstet Gynecol 2002;
186:139-41.
Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M,
Nicolaides KH. Likelihood ratio for trisomy 21 in
fetuses with absent nasal bone at the 11-14-week scan.
Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23:218-23.
Orlandi F, Bilardo CM, Campogrande M, Krantz D,
Hallahan T, Rossi C, Viora E. Measurement of nasal
bone length at 11-14 weeks of pregnancy and its
potential role in Down syndrome risk assessment.
Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22:36-9.
Cicero S, Bindra R, Rembouskos G, Tripsanas C,
Nicolaides KH. Fetal nasal bone length in
chromosomally normal and abnormal fetuses at 1114 weeks of gestation. J Matern Fetal Neonatal Med
2002; 11:400-2.
Sonek JD, Mckenna D, Webb D, Croom C, Nicolaides
K. Nasal bone length throughout gestation: normal
ranges based on 3537 ultrasound measurements.
Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:152-5.
Cicero S, Sonek JD, Mckenna DS, Croom CS, Johnson
L, Nicolaides K. Nasal bone hipoplasia in trisomy 21
at 15-22 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol
2003; 21:15-8.
Kanellopoulos V, Katsetos C, Economides DL.
Examination of fetal nasal bone and repeatability of
measurement in early pregnancy. Ultrasound Obstet
Gynecol 2003; 22:131-4.
Senat MV, Bernard JP, Boulvain M, Ville Y. Intra- and
interoperator variability in fetal nasal bone assessment
at 11-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet
Gynecol 2003; 22:138-41.
Cicero S, Dezerega V, Andrade E, Séller M, Nicolaides
K. Learning curve for sonographic examination of the
fetal nasal bone at 14 weeks. Ultrasound Obstet
Gynecol 2003; 22:135-7.
Cicero S, Bindra R, Rembouskos G, Spencer K,
Nicolaides KH. Integrated ultrasound and biochemical
screening for trisomy 21 using fetal nuchal
translucency, absent fetal nasal bone, free beta-hCG
and PAPP-A at 11-14 weeks. Prenat Diagn 2003;
23:306-10.
Hyett JA, Noble PL, Snijders RJ, Montenegro N,
Nicolaides KH. Fetal heart rate in trisomy 21 and other
chromosomal abnormalities at 10-14 weeks of
gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:239-44.
Bahado-Singh R, Lynch L, Deren O, Morotti R, Copel
J, Mahoney M, Williams J. First trimester growth
restriction and fetal aneuploidy: the effect of type of
64
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
Capítulo 2 - Obstetricia
aneuploidy and gestational age. Am J Obstet Gynecol
1997; 176:976-80.
Matias A, Gomez C, Flack N, Montenegro N,
Nicolaides K. Screening for chromosomal
abnormalities at 11-14 weeks: the role of ductus
venosus blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;
12:380-4.
Rembouskos G, Cicero S, Longo D, Sacchini C,
Nicolaides KH. Single umbilical artery at 11-14
weeks’ gestation: relation to chromosomal defects.
Ultrasound Obstet Gynecol 2003;22:567-70.
Cicero S, Curcio P, Rembouskos G, Sonek J,
Nicolaides K. Maxillary lenght at 11-14 weeks of
gestation in fetuses with trisomy 21. Ultrasound Obstet
Gynecol 2004; 24:19-22.
Sacchini C, El-Sheikhah A, Cicero S, Rembouskos
G, Nicolaides K. Ear length in trisomy 21 fetuses at
11-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol
2003; 22:460-3.
Longo D, DeFigueiredo D, Cicero S, Sacchini C,
Nicolaides K. Femur and humerus length in trisomy
21 fetuses at 11-14 weeks of gestation. Ultrasound
Obstet Gynecol 2004; 23:143-7.
Cicero S, Sacchini C, Rembouskos G, Nicolaides KH.
Sonographic markers of fetal aneuploidy - a review.
Placenta 2003:24(SupplB):S88-98.
Rembouskos G, Cicero S, Papadopoulos V, Tripsanas
C, Nicolaides K. Umbilical cord diameter at 11-14
weeks of gestation: relation to chromosomal defects.
Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23:237-9.
Bronshtein M, Ornoy A. Acrania: anencephaly
resulting from secondary degeneration of a closed
neural tube: two cases in the same family. J Clin
Ultrasound 1991; 19:230-4.
Sepulveda W, Sebire NJ, Fung TY, Pipi E, Nicolaides
KH. Crown-chin length in normal and anencephalic
fetuses at 10 to 14 weeks’ gestation. Am J Obstet
Gynecol 1997;176:852-5.
Johnson SP, Sebire NJ, Snijders RJM, Tunkel S,
Nicolaides KH. Ultrasound screening for anencephaly
at 10-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet
Gynecol 1997; 9:14-6.
Sepúlveda W, Sebire NJ, Souka A, Snijders RJM,
Nicolaides KH. Diagnosis of the Meckel-Gruber
syndrome at eleven to fourteen weeks’ gestation. Am
J Obstet Gynecol 1997; 176:316-9.
Economides DL, Braithwaite JM. First trimester
ultrasonographic diagnosis of fetal structural
abnormalities in a low risk population. Br J Obstet
Gynaecol 1998; 105:53-7.
Snijders RJM, Sebire NJ, Nayar R, Souka A,
Nicolaides KH. Increased nuchal translucency in
trisomy 13 fetuses at 10-14 weeks of gestation. Am J
Med Genet 1999; 86:205-7.
Sepúlveda W, Dezerega V, Be C. First-trimester
sonographic diagnosis of holoprosencephaly: value of
the "butterfly" sign. J Ultrasound Med 2004;23:761-5.
62. Lin Y, Chang F, Liu C. Antenatal detection of
hydranencephaly at 12 weeks, menstrual age. J Clin
Ultrasound 1992; 20:62-4.
63. Ulm B, Ulm MR, Deutinger J, Bernaschek G. DandyWalker malformation diagnosed before 21 weeks of
gestation: associated malformations and chromosomal
abnormalities. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;
10:167-70.
64. Whitlow BJ, Lazanakis ML, Kadir RA, Chatzipapas
I, Economides DL. The significance of choroid plexus
cysts, echogenic heart foci and renal pyelectasis in
the f irst trimester. Ultrasound Obstet Gynecol
1998;12:385-90.
65. Nicolaides KH, Campbell S, Gabbe SG, Guidetti R.
Ultrasound screening for spina bifida: cranial and
cerebellar signs. Lancet 1986; 2:72-4.
66. Sebire NJ, Noble PL, Thorpe-Beeston JG, Snijders
RJM, Nicolaides KH. Presence of the “lemon sign”
in fetuses with spina bifida at the 10-14 week scan.
Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:403-5.
67. Sahid S, Sepúlveda W, Dezerega V, Gutiérrez J,
Rodríguez L, Corral E. Iniencephaly: prenatal
diagnosis and management. Prenat Diagn.
2000;20:202-5.
68. Sherer DM, Hearn-Stebbins B, Harvey W, Metlay LA,
Abramowicz JS. Endovaginal sonographic diagnosis
of iniencephaly apertus and cranio-rachischisis at 13
weeks, menstrual age. J Clin Ultrasound 1993; 21:1247.
69. Bilardo CM, Muller MA, Pajkrt E. Outcome of fetuses
with increased nuchal translucency. Curr Opin Obstet
Gynecol 2001;13:169-74.
70. Souka AP, Snijders RJM, Novakov A, Soares W,
Nicolaides KH. Defects and syndromes in
chromosomally normal fetuses with increased nuchal
translucency thickness at 10-14 weeks of gestation.
Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:391-400.
71. Brady AF, Pandya PP, Yuksel B, Greenough A, Patton
MA, Nicolaides KH. Outcome of chromosomally
normal livebirths with increased fetal nuchal
translucency at 10-14 weeks’ gestation. J Med Genet
1998; 35:222-4.
72. Pandya PP, Kondylios A, Hilbert L, Snijders RJM,
Nicolaides KH. Chromosomal defects and outcome
in 1015 fetuses with increased nuchal translucency.
Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5:15-9.
73. Crane JP, LeFebre ML, Winborn RC, Evans JK,
Ewingman BG, Bain RP, Frigoletto FD, McNellis D.
A randomized trial of prenatal ultrasonographic
screening: impact on the detection, management and
outcome of anomalous fetuses. The RADIUS study
group. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:392-9.
74. Levi S. Mass screening for fetal malformations: the
Eurofetus study. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;
22:555-8.
75. Wong SF, Chan FY, Cincotta RB, Lee-Tannock A,
Ward C. Factors influencing the prenatal detection of
El examen ultrasonográfico de las 11-14 semanas
76.
77.
78.
79.
structural congenital heart diseases. Ultrasound Obstet
Gynecol 2003; 21:19-25.
Hyett JA, Perdu M, Sharland GK, Snijders RJM,
Nicolaides KH. Using fetal nuchal translucency to
screen for major congenital cardiac defects at 10-14
weeks of gestation: population based cohort study. Br
Med J 1999; 318:81-5.
Huggon IC, Ghi T, Cook AC, Zosmer N, Allan LD,
Nicolaides KH. Fetal cardiac abnormalities identified
prior to 14 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet
Gynecol 2002; 20:22-9.
Sebire NJ, Snijders RJM, Davenport M, Greenough A,
Nicolaides KH. Fetal nuchal translucency thickness at
10-14 weeks of gestation and congenital diaphragmatic
hernia. Obstet Gynecol 1997; 90:943-7.
Snijders RJM, Sebire NJ, Souka A. Santiago C,
Nicolaides KH. Fetal exomphalos and chromosomal
defects: relationship to maternal age and gestation.
Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 6:250-5.
65
80. Kushnir O, Izquierdo L, Vigil D, Curet LB. Early
transvaginal diagnosis of gastroschisis. J Clin
Ultrasound 1990; 18:194-7.
81. Carvalho MH, Brizot ML, Lopes LM, Chiba CH,
Miyadahira S, Zugaib M. Detection of fetal structural
abnormalities at the 11-14 week ultrasound scan.
Prenat Diagn 2002;22:1-4.
82. Bronshtein M, Amit A, Achiron R, Noy I, Blumfeld
Z. The early prenatal sonographic diagnosis of renal
agenesis: techniques and possible pitfalls. Prenat
Diagn 1994; 14:291-7.
83. Bronshtein M, Yoffe N, Brandes JM, Blumenfeld Z.
First and second-trimester diagnosis of fetal urinary
tract anomalies using transvaginal sonography. Prenat
Diagn 1990; 10:653-66.
84. Sebire NJ, von Kaisenberg C, Rubio C, Snijders RJM,
Nicolaides KH. Fetal megacystis at 10-14 weeks of
gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8:38790.
85. Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides
KH. Megacystis at 10-14 weeks of gestation:
chromosomal defects and outcome according to
bladder length. Ultrasound Obstet Gynecol
2003;21:338-41.
86. Sepúlveda W. Megacystis in the first trimester. Prenat
Diagn 2004;24:144-9.