Cefalosporinas de tercera generación

Volumen 27
Número 6 • Noviembre-Diciembre
de 1985
Cefalosporinas de tercera generación:
las dos caras de la moneda
OR. ARMANDO GONZALEZ RUIZ'
OR. SAMUEL PONCE DE LEON'
OR. GUILLERMO RUIZ PALACIOS2
González Ruiz A. Ponce de León S, Ruiz Palacios G: Cefalosporinas de tercera generación: las dos
caras de la moneda. Salud Pública Méx., 1985; 27: 479-484.
Resumen: En este artículo se revisan las principales características farmacológicas e indicaciones de las cefalosporinas de tercera generación, así como los mecanismos de
resistencia bacteriana a estos antibióticos, poniendo particular interés en el problema epidemiológico que significa su uso empírico e indiscriminado. dada la capacidad
que tienen de inducir la producción de beta-lacta masas y
resistencia a otros antibióticos. Ante el uso cada vez más
D
esde que se descubrieron los primeros
quirnioterápicos y antibióticos se ha observado la aparición de microorganismos resistentes. La síntesis de nuevos antibióticos ha
sido seguida muy de cerca o casi simultáneamente, por el desarrollo de variados mecanismos de resistencia y en la actualidad sería aventurado afirmar que, algún día, se cantará con un
grupo de antibióticos para los que los gérmenes sean incapaces de hacerse resitentes.
. El caso de las cefalosporinas de tercera generación no es la excepción, sino por el contrario,
su uso lleva aparejado el problema recientemente descrito de aparición de resistencia durante el tratamiento por la inducción bacteriana de la producción de Bvlactarnasas.O'<'
I
Departamento de Infectología del Instituto Nacional
de la Nutrición "Salvador Zubirán'", México.
2 Jefe del Departamento
de Infectología del Instituto
Nacional de la Nutrición "Salvador Zubirán", México.
NOVIEMBRE-DICIEMBRE
DE '985
frecuente de las nuevas cefalosporinas en nuestro país,
consideramos que este es un momento oportuno para
hacer una llamada de atención a la comunidad médica,
antes de que esto se vuelva un problema grave en México,
por lo que se proponen algunas medidas para limitar su
prescripción a aquellas situaciones clínicas, en las que no
existen otras alternativas terapéuticas más adecuadas.
Es un hecho que en México el consumo de
cefotaxima se está incrementando rápidamente y su uso en diversos hospitales de la ciudad es
una práctica común y frecuentemente injustificada. El objeto de esta comunicación es revisar
las características sobresalientes de estos antibióticos, para que su uso sea racional.
Más adelante se mencionarán los riesgos que
conllevan el uso de las cefalosporinas de tercera generación, tratando de enfocar el problema
desde una perspectiva menos eufórica que la de
los productores de estos antibióticos de amplio espectro y elevado costo, quienes con demasiada facilidad los recomiendan para el tratamiento de una gran variedad de infecciones.
Inicialmente nos referirnos a los mecanismos
de resistencia bacteriana, haciendo énfasis en
los que explican la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y señalaremos su
famacodinamia, su actividad antimicrobiana e
indicaciones, para posteriormente mencionar
479
González
los problemas actuales y riesgos futuros de su
uso irracional y concluir finalmente con algunas recomendaciones
que permitan inclinar la
balanza del riesgo y costo/beneficio hacia este
último.
MECANISMOS
DE RESISTENCIA
BACTERIANA
Son varios los mecanismos que utilizan las
bacterias para evitar ser destruidas por estos
medicamentos: a) alteración estructural de los
receptores para el antibiótico; b) disminución
de la entrada del antibiótico a la célula; e)
utilización de mecanismos enzimáticos alternos para su metabolismo y d) destrucción enzimática del antibiótico.I!'
Este último mecanismo de resistencia bacteriana a 'Ios antibióticos, es el más común y
difundido entre los microorganismos,
por su
capacidad para transmitirlo a través de material genético, entre bacterias aún de diferente
género.w'
El mejor conocido es el de la degradación
enzimática de los beta-Iactámicos (penicilinas
y cefalosporinas)
por medio de beta-Iactamasas, enzimas que se encuentran en el espacio
periplásmico (entre la membrana externa y la
citoplasmática o interna) de los bacilos gramnegativos, o copmo exoenzimas de los cocos
gram-positivos y que son producidos gracias a
la información genética que se encuentra tanto
en los cromosomas
como en los plásmidos
(material genético extracrornosórnico).
Pueden producirse de manera constitutiva o por
inducción ante la presencia del antibiótico.'!'
Ante la exposición de los antibióticos, las
bacterias que sufren mutaciones en su información genética que les confieren resistencia, sobreviven a la acción de éstos, mientras que
aquellas sensibles son eliminadas. Así entonces
se conservan' los genes mutan tes que posteriormente se insertan en los plásmidos y por mecanismos como conjugación,
movilización,
transducción
o transformación
son transmitidos a otras bacterias.
La producción de beta-Iactamasas se induce
por la des represión genética de la información
con que cuentan las bacterias. Esta inducción
se ha observado con el uso de cefalosporinas de
segunda generación como el cefoxitin y el cefa480
Ruiz A, Ponce de León S, Ruiz Palacios G:
mandol y de tercera generación como el moxalactam y la cefotaxima.v- 7. 8)
NUEVOS ANTIBIOTICOS
La síntesis de la amikacina y de las nuevas
cefalosporinas
es consecuencia del esclarecimiento de la naturaleza de las enzimas bacterianas y su mecanismo de acción sobre los
'aminoglucósidos y los beta-Iactámicos, respectivarnente.t"
,
En el caso de éstos últimos, la estabilidad
ante las beta-Iactamasas,junto
con un espectro
amplio de actividad antimicrobiana
especialmente para enterobacterias y Pseudomonas, su
baja toxicidad y otras características farmacológicas, como amplia distribución en líquidos
corporales y vida media larga, ha originado
una verdadera explosión en la producción de
estos antibióticos, estructuralmente
emparentados, conocidos como cefalosporinas de tercera generación, entre los que destacan por su
uso actual en los EU, el moxalactam, la cefoperazona y la cefotaxima, con la que contarnos
actualmente en nuestro país (Claforán), además de muchos otros antibióticos que se encuentran en vías de ser liberados para su uso
porla Administración para Drogas y Alimentos (FDA) en ese país (cefsulodina, ceftizoxima, ceftriaxona, cefmenoxima, etc.).
ESPECTRO
DE ACTIVIDAD
La actividad bactericida de estos antibióticos se ejerce a nivel de la pared celular de las
bacterias, que cuentan con los receptores para
penicilinas en la membrana interna o cito pIasmática. El espectro de actividad incluye gérmenes aerobios,
anaerobios
facultativos
y
anaerobios estrictos, entre los que se encuentran cocos gram-positivos (estafilococo, enterococo, estreptococos), bacilos gram-negativos
(Pseudomonas, E. coli, Enterobaeter, Haemophilus, Klebsiel/a, Proteus, Baeteroides) y cocos
gram-negativos
(Netseriast'"- 10) Todos estos
gérmenes son reconocidos por su capacidad
para producir beta-lacta masas.
Existen algunas diferencias en cuanto a la
amplitud de su espectro antimicrobiano:
la
cefotaxima es más activa en contra de gérmeSALUD PUBLICA
DE MEXICO
Cefalosporinas
de tercera generación
nes gram-positivos que la cefoperazona y el
moxalactam. Este último es más activo contra
anaerobios y la cefoperazona es menos activa
contra las enterobacterias, pero su ventaja es
su actividad aumentada contra P. aeruginosa.
Como a otras cefalosporinas, el enterococo es
poco sensible a las de tercera generación.í'?'
FARMACODINAMIA, DISTRIBUCION Y
EXCRECION
De la farmacodinamia de estos antibióticos
destaca la posibilidad de administrar el moxalactam y la cefoperazona c/12 hrs. por su vida
media relativamente larga (2 a 2.3 hrs. y 1.6 a
2.4 hrs., respectivamente). La cefotaxima se
debe administrar c/6 a 8 hrs. por su vida media
más corta (1 hr.). La vía de administración es
parenteral (l.M. o l.V.).19)
La excreción de la cefoperazona es principalmente extrarrenal, por lo que los niveles que
se obtienen en bilis son muy altos. El moxalactam y la cefotaxima se' eliminan más por vía
renal, aunque esta última no se acumula en caso
de insuficiencia renal, pues alternativamente se
elimina por vía biliar.v- 10)
En cuanto a su distribución en líquidos corporales, el aspecto más importante es su
entrada relativamente fácil al líquido cefalorraquídeo, pues en ausencia de inflamación
con el moxalactam se alcanzan niveles hasta de
25 ug/rnl,"!' los cuales están muy por arriba de
la concentración mínima inhibitoria reportada
para la mayoría de las entero bacterias (0.2 a 1
ug/ml).112)
Para los otros dos medicamentos sí se
requiere de inflamación meníngea para alcanzar niveles de 1 a 12 ug/rnl.'?'
usos
La adecuada penetración del moxalactam y
la cefotaxima ha ce de estos medicamentos el
tratamiento de elección, hasta el momento
actual de la meningitis por bacilos gramnegativos, a excepción de la causada por Pseudomonas.
Otras indicaciones pueden ser la osteomielitis por bacilos gram-negativos dada la necesidad de tratamiento prolongado y bajo riesgo
de toxicidad comparado con los aminoglucósiNOVIEMB.RE·DICIEMBRE
DE 1985
dos, las infecciones urinarias adquiridas en el
hospital por gérmenes multirresistentes y probablemente las neumonías por E. coli y Klebsiella.I(3)
Su uso empírico ante la sospecha de sepsis
no se recomienda generalmente, pero si se usan
por alguna situación especial, deberán acompañarse de un aminoglucósido y no están indicados si existe la posibilidad de sepsis por
Pseudomonas, donde se requiere de un agente
con mayor actividad anti-pseudomonas. como
ticarcilina o piperacilina.'!" En nuestro país no
contarnos con estos dos antibióticos, pero sí
con carbenicilina y sulbenicilina.
Hasta el momento no existen fundamentos
que apoyen su indicación en otras infecciones
como diarrea, gonorrea, infecciones intrabdominales o pélvicas, endocarditis, urosepsis
adquirida en la comunidad, celulitis o infecciones post-operatorias, otras neumonías (neumococo, Haemophilus influenzae, aspiración),
artri tis séptica por estafilococo y mucho menos
como profilaxis en cirugía. Para el tratamiento
de todas estas infecciones existen otros antimicrobianos, cuya efectividad está por demás
demostrada desde hace tiernpo.!" 14)
Entre sus efectos colaterales se encuentran
reacciones de hipersensibilidad como otros
beta-Iactámicos, irritación local con flebitis o
dolor en el lugar de la inyección, diarrea, colitis
pseudo membranosa y alteraciones hepáticas y
renales transitorias.t!" Lo más llamativo son
las alteraciones en la coagulación secundaria a
la administración del moxalactam y la cefoperazona por déficit en los factores de coagulación dependientes de la vitamina K.(9)Se han
reportado además superinfecciones por enterococo y Candida con la administración de
moxalactam.i'"
PROBLEMAS ACTUALES Y RIESGOS
FUTUROS
Las bacterias con potencial para la producción de beta-lactamasas inducibles son aquellas para las que originalmente se sintetizaron
estos antibióticos de amplio espectro, por su
multirresistencia a otros medicamentos: Enterobacter, Serratia, P. aeruginosa, Providencia,
Proteus indol positivo, Citrobacter y MorganelIa.II. 2.161Esta inducción en la producción de'
481
González Ruiz A. Ponce de León S, Ruiz Palacios G:
beta-lacta masas se ha observado tanto in vi/ro
como in vivo, durante el tratamiento de pacientes con infecciones por Enterobacter principalmente y otros gram-negativosP- J)
A pesar de que las cefalosporinas de tercera
generación
no son degradadas
por betalacta masas y esto, en teoría, evitaría la aparición
de resistencia a estos antibióticos, en la práctica
se ha observado lo contrario. Aun cuando el
antibiótico no sea inactivado por la enzima, la
unión de estas dos substancias en el espacio
periplásmico de la bacteria, impide que el antibiótico se una a las proteínas fijadoras de penicilinas en la membrana interna de la célula y
que se lleve a cabo el efecto bactericida de la
droga (barrera no enzimática). Además, la liberación de las beta-lacta masas al medio externo
por la lisis bacteriana, propicia también este
efecto de barrera no enzirnática
para el antibiótico."- 2. 7)
Otro mecanismo de resistencia bacteriana a
las cefalosporinas de tercera generación, es la
disminución de la permeabilidad
de la membrana externa y de la afinidad de las proteínas
fijadoras
de penicilinas
en la membrana
interna al antibiótico, por cambios estructurales de las proteínas que las conforman.v- 16-201
De hecho la disminución en la permeabilidad para los antibióticos
beta-Iactámicos
(resistencia no enzimática) condiciona resistencia cruzada con otros beta-lactárnicos
y aún
con antibióticos no relacionados estructuralmente, como los ami no glucósidos. Esto se ha
documentado
con pacientes
tratados
con
moxalactam y cefamandol
para infecciones
graves por Pseudomonas aeruginosa y En/erobacter c/oaeae. respectivarncnte.!"
Como la información genética que condiciona
la resistencia
mediada
por betalacta masas se encuentra en plásmidos, existe la
posibilidad de que estos se transmitan a otras
bacterias. In vi/ro se ha logrado transplantar
un gene que codificaba la producción de betalactamasas de una cepa de Enterobacter c/oaeae a otra de E. eoli. (') Hasta donde tenernos
conocimiento de esto, no se ha documentado in
vivo; sin embargo, no es improbable que este
fenómeno pueda ocurrir a nivel del tubo digestivo (flora intestinal) de un paciente tratado
con cefalosporinas de tercera generación, originando un estado de portador de microorganis482
mos multirresistentes.
Todo lo anterior tiene repercusión a varios
niveles. Si tomamos en cuenta que las cefalosporinas de tercera generación, por su amplio
espectro y farmacodinamia,
son medicamentos atractivos para su uso en pacientes sépticos
sin foco infeccioso preciso, su prescripción
podría aumentar progresivamente, hasta hacerlos de "primera elección" en diferentes situaciones.
De hecho, la propaganda de la cefotaxima
(Claforán), como suele suceder con otros antibióticos, recomienda el uso empírico de este
medicamento,
como tratamiento
inicial de
infecciones urinarias o respiratorias.
Además, los pacientes que son candidatos de
recibir estos antibióticos
por la sospecha de
sepsis, generalmente se encuentran en unidades
de cuidados intensivos, lo cual aumenta el
riesgo de transmisión de gérmenes multirresistentes entre los pacientes a través del personal
o utensilios de esas unidades. Es bien sabido
que los brotes epidémicos por estas bacterias,
principalmente bacilos gram-negativos, en las
unidades de terapia intensiva son secundarios
a que estos lugares pueden funcionar como un
reservorio intrahospitalario
de estos gérmenes.
Finalmente, el uso indiscriminado de estos
antibióticos para el tratamiento empírico de
infecciones del tracto respiratorio y el urinario,
por la sensación de "seguridad", que brinda al
médico el indicar un antibiótico de amplio
espectro, sin contar con especímenes clínicos
para cultivo e identificación
bacteriológica,
promueve la aparición y difusión de bacterias
dentro de la comunidad con una carga genética
que les confiere resistencia a múltiples antibióticos, lo cual repercutirá necesariamente en la
flora intrahospitalaria
y los 'pacientes alojados
allí.
COSTO
Otro aspecto importante
a considerar en
cuanto al uso de las cefalosporinas de tercera
generación, es su elevado costo. En los E.V., el
costo de 10 días de tratamiento,
a la dosis
máxima recomendada
para un adulto, es de
248.193 pesos para la cefotaxima, 303,038 para
el moxalactam y 280,195 para la cefoperazona.'!' En México, el precio de la cefotaxima
SALUD
PUBLICA
DE MEXICO
Cefalosporinas
de tercera generación
(Clarofán) es de 2,042 pesos, por gramo, por lo
que 10 días de tratamiento cuiestan entre
122,520 pesos y 245,040 pesos, dependiendo de la
dosis utilizada, que puede ser de 6 a 12 gramos
al día,
El enorme impacto económico que significa
este desembolso, tanto para las instituciones de
asistencia médica como para los pacientes que
no tienen este servicio, obliga a racionalizar y
limitar el uso de estos antibióticos al máximo,
esto es, sólo en los casos cuya indicación está
bien fundamentada clínica y microbiológicamente.
RECOMENDACIONES
PARA EL USO DE
LAS CEFALOSPORINAS
DE TERCERA
GENERACION
Es muy importante tomar conciencia de los
problemas que han surgido con el uso de las
cefalosporinas de tercera generación y los efectos ecológicos que se verán en el futuro.
Por todo lo señalado anteriormente, se sugieren las siguientes medidas para el uso racional
de estos antibióticos, que de cualquier manera
tienen ya un lugar dentro del armamentario
antirnicrobiano médico.
1. Las cefalosporinas de tercera generación
son los antibióticos de primera elección en
la meningitis por bacilos gram-negativos, a
excepción de la causada por Pseudomonas.
2. Otras indicaciones pueden ser la osteomielitis e infecciones nosocomiales, causadas por
bacilos gram-negativos multirresistentes a
otros niveles, como infecciones de vías urinarias, neumonías, artritis, o heridas postoperatorias e intrabdominales.
3. No usar estos antibióticos de manera empírica en el paciente inmunocomprometido
con sospecha de sepsis ni como profilaxis
pre-operatoria.
El apoyo técnico que brinda el laboratorio
de microbiología para toma y transporte de
especímenes clínicos para cultivo, identificación bacteriológica y pruebas de sensibilidad a
los antibióticos, es invaluable para el tratamiento racional de las enfermedades infecciosas. Por el alto costo de las cefalosporinas de
tercera generación y de los antibióticos en
general, se justifica plenamente la realización
de estos procedimientos bacteriológicos. Además, desde el punto de vista epidemiológico, en
un hospital es imperativo conocer los gérmenes
prevalen tes y su sensibilidad a los antibióticos,
para normar las conductas a seguir en el Programa de Con trol de Infecciones local y adecuar el tratamiento
de las infecciones
intrahospitalarias que para cada centro tienen
características particulares.
González Ruiz A, Ponce de León S, Ruiz Palacios G: Tñírd generation cephaíosporins:
abuse. Salud Pública Méx .. 1985; 27: 479-484.
Summary: The main pharmacological properties. therapeutic uses, and mechanisms of bacterial resistance to the
third generation cephalosporins
are reviewed in this
paper. Emphasis is placed on the epidemiological problem caused by empirical and indiscrimate use of these
antibiotics due to their capacity lo induce beta-Iactamases and resitance to other antibiotics. Because of the
NOVIEMBRE·DICIEMBRE
DE .985
use and
increased use of the new cephalosporins
in Mexico, we
must ask the medical comrnunity to pay attention to this
problem before it e reates serious consequences.
We also
suggest sorne meas ures to limit the use of the third generation cephalosporins
to those clinical situations for
which there are no better therapeutic alternatives.
483
González
Ruiz A, Ponce de León S. Ruiz Palacios G:
REFERENCIAS
1. New HC: Changing mechanisms of bacterial resislance. Am J Med, 1984; 77: 11-23:
2. Sanders CC, Sanders E Jr: Emergenee of resistance
during therapy with the newer B-Laetam antibiotícs:
Role of inducible Bel.actamases and implieations for
the future. Rev Infect Dis 1983; 5: 639-648.
3. Sanders CC y cols: Reststunce 10 Cefamandole: A
collaborative study of emerging c/inieal problems. J
lnfect Dis, 1982; 145: 118-125.
4. Preheim LC y cols: Emergenee of resístance ro B-Iaetam and aminoglycoside antibiotics during moxalaetam therapy of pseudomonas aeruginosa infections.
Antimicrob Agents Chemotber, 1983;22: 1037-1041.
5. Murray PR y cols: In vivo selectíon 01 resístance lo
multiple cephalosporins by Enterobacter cloacae. J
Infect Dis, 1983; 147: 590.
.
6. Wiedemann
B: Mechanisms o/ antibiotic resistance
and their dissemination ofreststance genes in the hospital environment, Infect Control 1983; 4: 444447.
7. Sanders Ce: Novel resistance selected by the new
expanded-spectrum
cephalosporins:
A coneern. J
Infect Dis, 1983; 147: 585-589.
8. Seeberg AH, TolxdorfT-Neutzling
RM, Wiedemann
B: Chromosomal B-Iaetamases o/ Enterobaeter cloacae
are responsible for resistance lo third-generation cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother,
1983;
23: 918-925.
9. New HC: The new Bela-Iactamase-Slahlecephalosporins. Ann Intern Med, 1982; 97: 408419.
10. Cunha BA, Ristuccia AM: Third generation eephalosporins. Med Clin North Am, 1982; 66: 283-291.
11. Landesman SH y cols: DifJusion o/ a ne\!' ñeta-Lactam
(LYI2/935) into cerebrospinalfluid.
Am J Med, 1980;
484
69: 92-98.
12. Neu HC y cols: Antihaeterial activíty ora new-l-oxaeephalosporin compared with that 0/ other b-lactam
cómpounds. Antimicrob Agents Chemother,
1979;
16: 141-149.
13. Abramowicz M: Choiee of eephalosporins. The Medical Lener. 1983; 25: 57-60.
14. Mandel Gl y Sande MA: The pharmalogical basis
of tberopheutk:s. New York, Macmillan Publishing
Co. lnc. 1980; 1106-1199.
15. Yu VL: Enterococcal superinfection and colonízaüon
after therapy with moxalaetam A new broad-spectrum
antibtottc. Ann lntern Med, 1981; 94: 784-785.
16. Jones RN: Changing panems 0/ resistance lO new
beta-Iactam antibiotic. Am J Med, 1984; 77: 29-34.
17. Mirelam D. Nuchamowitz Y. Rubinstein E: Insensítívity o/ peplidoglyeon biosynthetic, reactions lo B-Iactam antlbiottcs ín a clinical isolate of Pseudo mona
aeruginosa.
Antimicrob Agents Chemother,
1981;
19: 687-695.
18. Harder KI, Nikaido H, Matsyhashi
M: Muumt o/
Escherichia coli that are resistant lo cenotn beta-loetam compounds lack the ompF porin. Antimicrob
Agents Chemother.
1981; 20: 549-5,2.
19. Costenon JW, Cheng Kl: The role o( the bacterial
cett em'el0p'e in antibíotics resistance .. J Antimicrob
Chemother,
1975; 1: 363-377.
20. Zimmermann
W: Penetra/ion o/ Bdactam antibiotics
tnto tñeír target enzymes in Pseudomona aeruginosa:
Comparison of a highly sensitive mutanl with trs parent
strain. Antimicrob
Agents Chemother,
1980; 18:
94-100.
.
SALUD PUBLICA
DE MEXICO