Estudio Ultraestructural del Ganglio Trigémino en la Esquizofrenia

ESTUDIO ULTRAESTRUCTURAL DEL GANGLIO TRIGÉMINO EN LA ESQUIZOFRENIA.
PRIMEROS RESULTADOS.
Segundo Mesa Castillo
Hospital Psiquiátrico de la Habana
segundo@infomed.sld.cu
SUMMARY. SUMMARY. The possibility that the trigeminal ganglia constitutes a first step in
the dissemination of the herpes simplex hominis type I virus[HSVI] to the central nervous
system is an evidence more than demonstrated in experimental works in animals. The
anatomical vicinity of the ganglion of Gasser to structures of the limbic system makes of this
ganglion a key localization in the extension of an infectious agent to other neighboring
structures especially in the case of the HSVI. The ganglion of Gasser constitutes a reservoir in
the latent form of the HSVI in normal people. In schizophrenia, - where it also intervene factors
of immunologic type with deficit in the immunologic response - it would increase more the
possibility of an affectation of the amygdala hippocampus complex for this virus. Genes,
stress situations and the puberty hormonal changes could act as break loose factors in this
process of virus nervous cell interaction. In spite of all the pointed out elements any
publication exist in the specialized medical literature where refers to have studied the
trigeminal ganglia in schizophrenia by ultrasturctural techniques. In the present work the first
results of the post-mortem ultrastructural study of this ganglion of a paranoid schizophrenic
patient deceased of non infectious cause of the central nervous system is presented. The
results obtained by means of immuno-electronmicroscopic techniques demonstrated the
presence of HSVI antigen in the studied samples of this ganglion those that had similar
characteristics to those observed in dead adults schizophrenics, fetuses from schizophrenic
mothers and experimental animals inoculated with cerebrospinal fluid from schizophrenic
patients.
Key words: schizophrenia, virus, electron microscopy, trigeminal ganglia, Gasser ganglia,
limbic system.
RESUMEN. La posibilidad de que el ganglio trigémino constituya un primer escalón en la
diseminación del herpes simplex hominis tipo I [HSVI] al sistema nervioso central es una
evidencia más que demostrada en trabajos experimentales en animales. La proximidad
anatómica del ganglio de Gasser a estructuras del sistema límbico hacen de este ganglio una
localización clave en la extensión de un agente infeccioso a otras estructuras vecinas
especialmente en el caso del HSVI. El ganglio de Gasser constituye un reservorio de la forma
latente del HSVI en personas normales. En la esquizofrenia, - donde intervienen además
factores de tipo inmunológico con déficit en la respuesta inmunológica- aumentaría más la
posibilidad de que se favorezca una afectación del complejo amígdala-hipocampo por este
virus. Los genes, las situaciones de estrés y los cambios hormonales de la pubertad pudieran
actuar como factores desencadenantes en este proceso de interacción virus célula nerviosa.
A pesar de todos los elementos señalados no existe en la literatura médica especializada
ninguna publicación en donde se refiera haber estudiado el ganglio trigémino en la
esquizofrenia por técnicas ultraestructurales. En el presente trabajo se presentan los
primeros resultados del estudio ultraestructural post-mortem de este ganglio en una paciente
esquizofrénica paranoide fallecida de causa no infecciosa del sistema nervioso central. Los
resultados obtenidos mediante técnicas inmuno-electromicroscópicas demostraron la
presencia de antígeno de HSVI en las muestras estudiadas de este ganglio las que tenían
características similares a las observadas en esquizofrénicos adultos fallecidos, en fetos de
madres esquizofrénicas y en animales experimentalmente inoculados con líquido céfaloraquídeo de pacientes esquizofrénicos.
Palabras claves: esquizofrenia, virus, microscopía electrónica, ganglio trigémino, ganglio de
Gasser, sistema límbico.
INTRODUCCIÓN. El VHS hominis tipo I debe continuar considerándose entre los agentes
víricos relacionados con la etiología de la esquizofrenia. La mayor parte de estudios
realizados de determinación de genoma y antígeno vírico en el sistema nervioso y de
anticuerpos circulantes en sangre y LCR [1-17] así lo confirman. Con relación a los resultados
obtenidos en estudios de microscopía electrónica y de antígeno HSVI, se ha de destacar que
los resultados positivos tanto en la visualización de partículas como en la identificación del
antígeno de este virus coinciden cuando las muestras se obtuvieron del núcleo amigdalino
[18], lo que hace considerar un aspecto señalado por otros autores [19] que los resultados
negativos pueden indicar que las regiones cerebrales estudiadas en otros trabajos no fueron
las que debieron investigarse. La mayor parte de los pocos estudios de genoma vírico del
HSVI se han realizado de regiones corticales, tanto por técnicas de hibridación como de PCR.
En aquellos trabajos donde la muestra se obtuvo del núcleo amigdalino [20,21], los resultados
se relacionaron con el HSVI. La hipótesis viral de la esquizofrenia se fundamenta entre otros
elementos en aspectos clínicos que relacionan la enfermedad con una lesión de aquellas
estructuras del sistema nervioso que tienen que ver con la vida afectiva del ser humano
localizadas en el sistema límbico. La “afinidad” del HSVI por estas regiones se ha demostrado
en la patología humana, especialmente en los casos de meningo-encefalitis causada por este
virus. Los estudios imaginológicos han confirmado que estas regiones, llamadas ahora
regiones de interés [RDIs] son principalmente la amígdala, el hipocampo y la corteza auditiva
primaria. El hallazgo de partículas víricas [22] identificadas mediante anticuerpos antiherpes
simple hominis tipo I, por técnicas inmunoelectromicroscópicas, en estructuras del sistema
límbico de pacientes esquizofrénicos jóvenes fallecidos, en fetos de madres esquizofrénicas
y en animales experimentalmente inoculados con LCR de pacientes esquizofrénicos, debe
hacernos considerar el posible papel etiológico del HSVI en esta enfermedad, teniendo en
cuenta que se trata de los primeros y únicos trabajos realizados en estas estructuras
nerviosas ya que la mayor parte de estudios anatómicos y víricos se han concentrado en la
corteza cerebral, a pesar de la importancia del sistema límbico en la etiopatogenia de la
esquizofrenia.
PACIENTE Y MÉTODOS. Se lleva muestra de ganglio trigémino derecho al Centro Nacional de
Investigaciones Científicas de Cuba [CENIC] obtenido de una paciente esquizofrénica crónica
indiferenciada, al principio esquizofrenia paranoide. LMP, HC 49304. Sala Cerice. Hospital
Psiquiátrico de la Habana. Raza negra, edad 58 años, lugar de nacimiento: Matanzas. Cuba.
1er. Diagnóstico: esquizofrenia paranoide, 2do. Diagnóstico, actual, esq. crónica
indiferenciada, falleció 10:30 am, 6/11/88.
Toma de la muestra 11:40 am. Se llevó al Cenic después de fijada al día siguiente 9 am
aproximadamente. Antecedentes de diabetes e hipertensión arterial.
Se toma ganglio de Gasser derecho [Izquierdo-atrófico. Ausente?]
Selección del ganglio de Gasser derecho. El izquierdo estaba
ausente.
.
Aspecto del cerebro atrófico.
Antecedentes patológicos personales y familiares: tenía tres hijos (divorciada).
Cuadro clínico.“Desde que nació la notan enferma de los nervios”. Desde niña fue ingresada
en este hospital?
Una sobrina ingresó en el hospital.
Síntomas de 1988:
Ideas de daño, alucinaciones auditivas, pensamiento autista, verborreica, disgregada,
memoria disminuída,atención y comprensión conservada, desorientación en tiempo.
Productiva en 1988.
24/10/88. Según el psiquiatra, psicótica.
Antes de morir, bronconeumonía severa. Tuvo una toma de conciencia.
MÉTODO. Inmuno-electromicroscopía [INM].Después de dos lavados en buffer fosfato, se
procedió, posteriormente, al bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol más peróxido
de hidrógeno, durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavó con PBS (solución de
buffer fosfato) 15 minutos varios cambios. Se lavó con Tris 3 (hidroximetil-amino-metano) por
5 minutos, se usó suero normal de chivo 1/5. Se trató con diamino-bencidina (DAB), ocho
minutos, a temperatura ambiente Posteriormente, se añadió el antisuero anti-herpes simplex
hominis tipo I unido a peroxidasa durante 24 horas, procediéndose después al lavado con
Tris 3 por 15 minutos, alcohol al 30% durante 5 minutos, al 50% durante 5 minutos, al 70%
durante 10 minutos y alcohol absoluto 3 por 20 minutos. Óxido de propileno 3 por 15’,
procediéndose a la inclusión en epoxi-resina Epon 1 durante 60 minutos, Epon II durante toda
la noche, terminándose la inclusión definitiva. Se hicieron inclusiones para bloques con
diluciones del antisuero al 1:20, así como para bloques controles..
Se realizó INM 1/20
INM control 1/20
Técnica general
Se clasifican
GG I 1/20
GG I 1/20 C
GG técnica general
RESULTADOS. Las técnicas inmuno-electromicroscópicas demostraron la presencia de
antígeno del virus herpes simplex hominis tipo I asociado a estructuras de membrana dentro
de los axones de las neuronas del ganglio trigémino. Un análisis digital computarizado
utilizando distintos métodos de pseudo-color para las distintas escalas de gris destacó una
intensificación en aquellas localizaciones donde se produjo la reacción antígeno anticuerpo.
Figuras 1,2 y 3.
FIGURAS 1, 2 y 3
Puntos de reacción antígeno-anticuerpo anti-HSVI [flechas] en las
prolongaciones axónicas. Muestra de ganglio trigémino. Estudio inmunoelectromicroscópico. Esquizofrenia. Estudios post-mortem.
Fig. 1
Fig. 2
DISCUSIÓN. El comportamiento biológico del virus herpes simplex hominis tipo I se
caracteriza por una primo-infección que en el herpes labial afecta primariamente los
queratinocitos, cuadro clínico que involuciona en dos a tres semanas, no eliminándose el
virus el que
viaja posteriormente por vía axonal por los axones del nervio trigémino
alcanzando el ganglio de Gasser del trigémino donde permanece en forma latente,
reactivándose por diferentes factores entre los que se incluyen los cambios hormonales, las
situaciones estresantes, las radiaciones ultravioletas entre los más conocidos. Una vez
reactivado puede viajar en sentido retrógrado por la misma rama sensitiva del nervio llegando
al mismo sitio donde inicialmente se inoculó o se replicó con anterioridad, o puede viajar
hacia el sistema nervioso central, ocasionando nuevos brotes. Estas reactivaciones pueden
ser leves, escasas y espaciadas o intensas, múltiples y frecuentes, según se mantenga o
pierda el equilibrio inmunológico entre el agente viral y el huésped. La hipótesis viral en la
etiología de la esquizofrenia plantea una posible adquisición de la primo infección durante el
desarrollo embrionario, interactuando factores genéticos y ambientales (virus) o transmitida
de padres a hijos a través de las células sexuales formando parte el genoma viral del genoma
celular durante el proceso de multiplicación celular [23]. Llegada la etapa de la pubertad
donde coinciden cambios hormonales y situaciones estresantes se reactivaría el virus
localizándose en el ganglio de Gasser donde existen condiciones favorables para el estado
de latencia, afectando posteriormente estructuras del sistema límbico en forma periódica
favorecidos los brotes por el estrés o factores de distinta naturaleza como la presencia de
alteraciones genéticas con la producción de proteínas favorecedoras de la replicación viral o
defectos inmunológicos de la respuesta celular o de las inmuno-citoquinas entre otros
factores. Ver cuadro. La ausencia de estudios del ganglio trigémino en la esquizofrenia a
pesar de las consideraciones teóricas sustentadas por otros autores de considerarse un
posible primer escalón en la diseminación y reaparición periódica de la infección en
estructuras del sistema límbico [24] no permiten establecer una comparación de nuestros
resultados con otros que hubieran sido publicados en la literatura de haberse realizado. No
obstante los trabajos experimentales en animales permiten hasta cierto punto establecer
algunos puntos de comparación así como nuestros propios trabajos en los estudios
ultraestructurales realizados en el sistema nervioso central en los 3 tipos de experiencias ya
mencionadas: adultos, fetos y animales de experimentación. En este reporte preliminar en el
estudio del ganglio debe destacarse la presencia del antígeno viral y la ausencia de partículas
con esta morfología. En los trabajos experimentales con la forma latente del virus en los que
se hace una reactivación en vivo en el ganglio y en células en cultivo del propio ganglio se
reportan diferencias cualitativas y cuantitativas: esto sugiere que en cualquier momento dado
sólo unas neuronas latentemente infectadas sean competentes en la reactivación o que la
probabilidad de reactivación que ocurre en cualquier neurona en particular es muy baja [25].
Estos resultados coinciden con nuestras observaciones en el sistema nervioso central en las
3 experiencias referidas y en los estudios del ganglio de Gasser donde sólo se hace en
ocasiones aparente la presencia del antígeno del virus asociado a las membranas celulares.
CUADRO
Hipótesis sobre la forma de diseminación del virus herpes simplex
hominis tipo I a
estructuras del sistema límbico en la esquizofrenia. Los
acontecimientos biológicos
pueden haber comenzado en etapas tempranas del desarrollo
embrionario. La interacción virus-célula nerviosa pudo haber sido facilitada por alteraciones
genéticas –
heredadas [mutación de las células germinales o mutaciones
somáticas] haciendo
las estructuras nerviosas más susceptibles a la infección viral. Los
cambios hormonales de la pubertad, el estrés y otros factores desencadenantes
favorecerían la aparición
de las crisis las que se relacionarían desde el punto de vista
neuroanatómico con una
activación de la forma latente del virus en el ganglio de Gasser.
Es de destacar la ausencia del ganglio de Gasser izquierdo cuando se realizó la necropsia.
Esta observación coincide con los resultados de los estudios morfométricos e
imaginológicos que señalan una mayor alteración del lóbulo temporal izquierdo con
disminución del volumen y pérdida de sustancia gris en estructuras del sistema límbico de
ese hemisferio no relacionada con el uso de neurolépticos ya que algunos de estos trabajos
se realizaron en pacientes no sometidos a neurolépticos [26-31]. La mayor afectación del
lóbulo temporal izquierdo puede estar relacionada con aquellas estructuras anatómicas que
son selectivamente más afectadas en las infecciones virales del sistema nervioso central por
determinado tipo de virus: el lóbulo temporal en el virus Herpes Simplex Homminis Tipo I, el
asta anterior de la médula espinal en los enterovirus de la poliomielitis, el hipocampo en la
rabia, etc. La ausencia del ganglio de Gasser izquierdo puede indicar que el mismo pudo
estar expuesto a una mayor agresión por el virus herpes durante el curso de la enfermedad.
La similitud de los hallazgos observados en el presente trabajo con las observaciones hechas
en los estudios del sistema nervioso central en adultos esquizofrénicos fallecidos, en fetos
de madres esquizofrénicas y en animales experimentalmente inoculados son elementos
adicionales que favorecen la hipótesis de la etiología viral por el HSVI en la esquizofrenia. Un
mayor número de observaciones y la reproducción de estos hallazgos en otras latitudes son
necesarios para llegar a conclusiones definitivas.
Agradecimientos: nuestro agradecimiento al personal técnico y profesional del Dpto. de
Anatomía Patológica del Hospital Psiquiátrico de la Habana, del Departamento de Microscopía
Electrónica del Centro Nacional de Investigaciones de Cuba y al personal profesional de
psiquiatría del Hospital Psiquiátrico de la Habana.
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