ORIGINALES BREVES Registro continuo de glucosa en sujetos con

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ORIGINALES BREVES
Registro continuo de glucosa en sujetos
con alto riesgo de diabetes tipo 2
141.010
Bernardo Costa, Jesús Vizcaíno, Joan Josep Cabré, Cruz María Fuentes,
Joan Boj, Josep Lluís Piñol y el Grupo de Investigación RecorD*
Unidad de Investigación en Diabetes y Metabolismo. Atención Primaria Reus-Tarragona. Institut Català de la Salut.
Tarragona. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Evidenciar la hiperglucemia inadvertida en sujetos con alto riesgo de diabetes tipo 2.
SUJETOS Y MÉTODO: Estudio transversal multicéntrico en
atención primaria. Se seleccionó a sujetos de 40-75
años con antecedentes de hiperglucemia no diabética a
los que se cribó mediante una prueba de tolerancia oral
a la glucosa (PTOG), excluyendo a aquellos con criterios
de diabetes según la Organización Mundial de la Salud.
Se desarrolló un registro continuo de la glucosa (RGC)
individualizado y ambulatorio de 48 h mediante un biosensor subcutáneo (GlucoDay®) calibrado por la glucemia plasmática. Se informatizó la actividad del biosensor
para evidenciar posibles registros de hiperglucemia.
RESULTADOS: Se efectuó el RCG a 50 de 64 sujetos seleccionados, de los que 30 eran mujeres. El índice de
masa corporal medio fue de 30,9 kg/m2; la hemoglobina glucosilada del 5,3%, y el índice HOMA de 2,8, descartando 9 perfiles completos (18%) por problemas técnicos. Se evaluaron 41 RCG (82%) pertenecientes a 17
sujetos con PTOG normal (41,5%) y a 24 (58,5%) con
PTOG alterada. Por término medio, se obtuvieron registros de hiperglucemia (basal ≥ 6,1 mmol/l o no basal ≥
7,8 mmol/l) durante 5,8 h, un 17,2% del tiempo total
de registro efectivo (33,8 h). La hiperglucemia en el intervalo de diabetes (basal ≥ 7 mmol/l o no basal ≥ 11,1
mmol/l) concurrió durante el 3,6% del tiempo (1,2 h) y
el 3,3% (1,1 h), respectivamente.
CONCLUSIONES: El RCG evidenció índices altos de hiperglucemia no reconocida en sujetos de riesgo. Este hallazgo indica que medir la glucemia en cualquier momento del día incrementaría la detección de
anomalías glucídicas.
Palabras clave: Diabetes. Prediabetes. Registro continuo
de glucosa. Intolerancia a la glucosa. Glucemia basal
alterada.
Continuous glucose monitoring in high-risk
subjects for developing type 2 diabetes
BACKGROUND AND OBJECTIVE: To assess the relevance of
unrecognised hyperglycaemia among high-risk subjects for developing type 2 diabetes.
SUBJECTS AND METHOD: Cross-sectional multicentre study
in primary care. Subjects aged 40 to 75 years with
previous evidence of impaired glucose metabolism
were screened according to the Word Health Organization rules by means of an oral glucose tolerance test
(OGTT). Those with diabetes diagnostic criteria were
excluded. An individualized 48-h ambulatory continuous glucose monitoring (CGM) calibrated by plasma
values (Glucoday®) was performed. Data from biosensor activity were computerized in order to identify hyperglycaemic records.
RESULTS: 50 out of 64 screened subjects were included
and evaluated; there were 30 female (60%). Mean age
was 59 years; body mass index, 30.9; HbA1c, 5.3%,
and HOMA, 2.8. Regarding the CGM results, 9 whole
registers (18%) were rejected because of technical
problems and 41 continuous profiles (72%) were
analysed, corresponding to 17 (41.5%) subjects with
normal OGTT and 24 (58.5%) with non-diabetic hyperglycaemia on OGTT. Mean CGM time with hyperglycaemia (fasting ≥ 6.1 mmol/l or non-fasting ≥ 7.8
mmol/l) accounted for 5.8 h, a 17.2% of the effective
register per subject (33.8 h). Both groups matched
the World Health Organization diabetes diagnostic interval (fasting ≥ 7 mmol/l or non-fasting ≥ 11.1
mmol/l): 1.1 h of effective register (3.6%) and 1.2 h
(3.3%), respectively.
CONCLUSIONS: The CGM evidenced a high degree of
unrecognised hyperglycaemia among high-risk individuals. Therefore, casual plasma glucose measurements should be recommended to achieve early screening.
Key words: Diabetes. Prediabetes. Continuous glucose
monitoring. Impaired glucose tolerance. Impaired fasting
glucose.
50
Med Clin (Barc). 2006;127(2):50-2
Las normas de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) admiten 3 pruebas
para el diagnóstico de las alteraciones del
metabolismo glucídico: la glucemia basal
(GB), la glucemia a las 2 h (G2h) de una
prueba de tolerancia oral a la glucosa
(PTOG) y, finalmente, la medición de la
glucemia al azar, en cualquier momento
del día. Para diagnosticar diabetes con
una sola determinación se requiere la
presencia de síntomas de hiperglucemia,
aunque no necesariamente en estudios
epidemiológicos. Lo cierto es que esta
tercera vía diagnóstica apenas se aplica
en la práctica clínica1.
El registro continuo de la glucosa (RCG)
es una técnica fundamentada en un biosensor que permite valorar su oscilación
diaria, incluso en régimen ambulatorio2.
Se emplea por lo general durante la diabetes ya establecida, no en etapas previas al desarrollo de la enfermedad. Sin
embargo, con fines de investigación, el
RCG podría aportar nuevos datos para su
estudio al medir la glucemia en cualquier
momento del día en condiciones fisiológicas, es decir, durante la vida habitual del
individuo3.
El objetivo de este trabajo es comunicar los
primeros datos disponibles sobre la aplicación del RCG en sujetos de riesgo alto para
la diabetes tipo 2, estimando la magnitud
de la hiperglucemia que pasa inadvertida
con las pruebas convencionales.
Sujetos y método
El proyecto recibió la aprobación del Comité Ético de
Investigación Clínica institucional en junio de 2004 y
se desarrolló desde septiembre del mismo año. Incluye un estudio transversal en 5 centros de atención
primaria cuyo diseño y método se han publicado con
anterioridad4. Entre sus objetivos figuran: estimar la
fluctuación diaria de la glucemia por medio del RCG
en sujetos de riesgo alto para la diabetes, interpretar
los hallazgos con las normas de la OMS y detectar los
posibles períodos de hiperglucemia inadvertida.
Se seleccionó a sujetos de 40 a 75 años con evidencia analítica previa en los últimos 2 años de GB alterada (6,1 ≤ GB < 7 mmol/l) o intolerancia a la glucosa
(7,8 ≤ G2h < 11,1 mmol/l), atendidos en consultas de
atención primaria de salud. Tras otorgar el consentimiento informado por escrito, se les practicó una
PTOG de acuerdo con las normas de la OMS. Se excluyó del estudio a aquellos con una sobrecarga oral
indicativa de diabetes (GB ≥ 7 mmol/l o bien G2h ≥
11,1 mmol/l). Se incluyó a los sujetos con PTOG normal (grupo de comparación) y con hiperglucemia no
diabética (grupo de estudio). Se registraron la edad,
el sexo, datos demográficos, antropométricos (peso,
talla, índice de masa corporal, índice cintura/cadera)
y analíticos: GB, G2h, hemoglobina A1c (mediante
cromatografía líquida de alta presión) e insulinemia
basal (mediante quimioluminiscencia), calculando el
índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) mediante la ecuación: insulinemia (mU/l) × glucemia
(mmol/l)/ 22,5.
Se llevó a cabo un RCG individualizado de 48 h con
el sistema GlucoDay® (A. Menarini Diagnostics, Florencia, Italia), calibrando las mediciones del biosensor con la glucemia en plasma de sangre venosa. Se
fundamenta en la diálisis de la glucosa por medio de
una solución tampón bombeada a través de una microfibra implantada subcutáneamente en el tejido
graso abdominal. Sus especificaciones técnicas se
han publicado con anterioridad5. Durante la visita de
aplicación se instruyó a los participantes sobre las
bases del registro y se les solicitó que llevasen su
vida habitual y anotasen el horario de las comidas y
de la actividad física.
Los datos del RCG se transfirieron a un ordenador personal dotado del programa informático apropiado para
identificar los perfiles glucémicos continuos. Un procedimiento de lavado de datos excluyó del análisis los registros con irregularidades técnicas o metodológicas.
Se calculó el tiempo válido del registro completo, del
período basal (establecido arbitrariamente desde las 6
de la mañana hasta el inicio del desayuno) y del período no basal (desde el inicio del desayuno hasta las 6
de la mañana del día siguiente), así como el área bajo
la curva del perfil glucémico continuo por hora de registro válido mediante un paquete informático de integración. De acuerdo con las normas de la OMS, se definieron los siguientes intervalos durante el RCG: normal (<
6,1 mmol/l en el período basal o < 7,8 mmol/l en el pe-
*
Al final del artículo se presenta la lista de los miembros del Grupo de Investigación RecorD.
El proyecto RecorD cuenta para su desarrollo con sendas ayudas de la Asociación Catalana de Diabetes (ACD)
y de la Red Española de Atención Primaria (REAP).
Se han presentado resúmenes preliminares de este trabajo en: 16.º Congreso de la Sociedad Española de
Diabetes (Valencia, 2004); 1st International Congress on «Prediabetes» and the Metabolic Syndrome (Berlín,
2005); 65th Scientific Sessions. American Diabetes Association’s (San Diego, EE.UU., 2005), y 25.º Congreso
de la Sociedad Española de Medicina de Familia (Santiago de Compostela, 2005).
Correspondencia: Dr. B. Costa.
Centre Diabetis Salou.
Vía Roma, 32, 1-B. 43840 Salou. Tarragona. España.
Correo electrónico: costaber@gmail.com
Recibido el 20-10-2005; aceptado para su publicación el 15-12-2005.
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COSTA B ET AL. REGISTRO CONTINUO DE GLUCOSA EN SUJETOS CON ALTO RIESGO DE DIABETES TIPO 2
ríodo no basal), hiperglucemia no diabética (≥ 6,1 y < 7
mmol/l, basal, o ≥ 7,8 y < 11,1 mmol/l, no basal) e hiperglucemia diabética (≥ 7 mmol/l, basal, o ≥ 11,1
mmol/l, no basal). Se evaluó el tiempo de permanencia
en cada uno de estos intervalos y el porcentaje sobre el
tiempo total de registro válido.
Tanto por ciento
80
PTOG alterada (n = 24)
PTOG Normal (n = 17)
Análisis estadístico
En el tratamiento estadístico de los datos se empleó
el programa SPSS para Windows®, expresando los
parámetros cuantitativos como media (desviación estándar) y los cualitativos como proporciones. Se emplearon la prueba no paramétrica de Mann-Whitney y
la de la χ2 para comparar parámetros descriptivos y
del RCG entre ambos grupos. Las posibles relaciones
entre el área bajo la curva y los parámetros descriptivos se valoraron mediante la prueba de correlación
de Pearson. Se aceptó como nivel de significación un
valor de p inferior a 0,05.
Resultados
En junio de 2005 se había seleccionado
a 64 sujetos para el estudio, de los que
se descartó a 12 (18,7%) por una PTOG
indicativa de diabetes y a 2 (3,1%) por
rechazo de la técnica. Por tanto, se llevó
a cabo el RCG en 50 sujetos (20 varones
y 30 mujeres), cuyos datos descriptivos
se resumen en la tabla 1. De ellos, 23
(46%) tenían PTOG normal y 27 (54%)
indicativa de hiperglucemia no diabética:
12 (44,4%) GB alterada, 7 (25,9%) intolerancia a la glucosa y 8 (29,7%) ambos
trastornos a la vez. Entre los 2 grupos
(PTOG normal y alterada), tan sólo se detectaron diferencias significativas en las
variables definitorias –GB (5,4/6,2 mmol/l;
p < 0,001) y G2h (6,3/8,1 mmol/l; p <
0,001)–, pero no respecto a la hemoglobina A1c (5,2/5,3%). Tampoco se hallaron
diferencias estadísticas en los parámetros
demográficos, antropométricos ni en indicadores de resistencia a la insulina tales
como la insulinemia basal (7,9/12,8
µU/ml) o el índice HOMA (1,9/3,5), aunque ambos tendieron hacia la significación estadística.
Se rechazaron 9 registros completos
(18%) por problemas técnicos (p. ej., aumentos anómalos de la presión sobre la
microfibra coincidentes con la calibración). No se evidenciaron diferencias estadísticas entre este grupo y el resto de
sujetos en las variables evaluadas. Por
tanto, se analizaron 41 perfiles continuos
(72%), 13 de ellos (31,7%) completos y
28 (68,3%) parciales, descartando de
ellos hasta un 29,6% de mediciones
puntuales inconsistentes para garantizar
la máxima fiabilidad posible. Las causas
más comunes para descartarlos fueron:
irregularidades iniciales del registro, presión excesiva o incluso la rotura de la microfibra (actividad física) y algunas deficiencias funcionales esporádicas del
sistema. Los perfiles evaluados (tabla 2)
contenían una media de 677 mediciones,
612 en sujetos con PTOG normal y 722
con PTOG alterada. Evidenciaron una
media de 33,8 h de registro efectivo por
sujeto (30,6/36,1 h), 3,1 h correspon-
60
40
20
17
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41
Fig. 1. Porcentaje individualizado del tiempo total de registro en hiperglucemia (n = 41). PTOG: prueba de tolerancia oral a la glucosa.
dientes al período basal (2,8/3,3 h) y
30,7 h al período no basal (27,8/32,8 h).
En términos relativos (fig. 1), los registros
definidos como hiperglucemia afectaron
un 44% del período basal (≥ 6,1 mmol/l)
y un 14,7% del período no basal (≥ 7,8
mmol/l). En términos absolutos, totalizaron 1,3 y 4,5 h de cada uno de estos pe-
TABLA 1
Parámetros descriptivos correspondientes al grupo completo y a los formados
según el resultado de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG)
Parámetros basales
(inclusión)
Edad (años)
Sexo (% mujeres)
Índice cintura/cadera
IMC (kg/m2)
GB (mmol/l)
G2h (mmol/l)
Hemoglobina A1c (%)
Insulinemia (µU/ml)
Índice HOMA
Grupo completo
(n = 50)
PTOG normal
(n = 23)
PTOG alterada
(n = 27)
p
59 (9)
60
0,95 (0,9)
30,9 (5,2)
5,8 (0,6)
7,3 (1,8)
5,3 (0,4)
10,6 (8,2)
2,8 (2,3)
59,1 (9,1)
56,5
0,95 (0,8)
29,9 (4,6)
5,4 (0,4)
6,3 (0,9)
5,2 (0,3)
7,9 (3,3)
1,9 (0,8)
58,9 (9,1)
62,9
0,95 (0,1)
31,7 (5,6)
6,2 (0,5)
8,1 (2,1)
5,3 (0,4)
12,8 (10,4)
3,5 (2,9)
NS
NS
NS
NS
< 0,001
< 0,001
NS
NS
NS
Los datos se expresan como media (desviación estándar). IMC: índice de masa corporal; GB: glucemia basal; G2h: glucemia a
las 2 h de la sobrecarga oral; HOMA: Homeostasis Model Assessment; NS: no significativo.
TABLA 2
Parámetros del registro continuo de la glucosa (RCG) correspondientes al grupo
completo y a los formados según el resultado de la prueba de tolerancia oral a la
glucosa (PTOG)
Parámetros del RCG
Prueba completa
Duración (h)
Normal (%)
Hiperglucemia no diabética (%)
Hiperglucemia diabética (%)
Período basal
Duración (h)
Normal (%)
Hiperglucemia no diabética (%)
Hiperglucemia diabética (%)
Período no basal
Duración (h)
Normal (%)
Hiperglucemia no diabética (%)
Hiperglucemia diabética (%)
ABC/h de registro (mmol y min/l)
Grupo completo
(n = 41)
PTOG normal
(n = 17)
PTOG alterada
(n = 24)
33,8 (12,9)
82,8 (13,3)
13,7 (9,8)
3,5 (3,9)
30,6 (14,2)
82,7 (15,4)
13,7 (11,1)
3,6 (4,7)
36,1 (11,7)
83 (11,9)
13,7 (9,1)
3,3 (3,4)
NS
NS
NS
NS
3,1 (0,9)
56,1 (30,7)
24,9 (19,9)
18,9 (20,8)
2,8 (0,9)
68,8 (29,2)
20,3 (18,3)
10,7 (13,9)
3,3 (0,9)
47,1 (28,9)
28,2 (20,7)
24,7 (23,1)
NS
< 0,02
NS
< 0,03
30,7 (12)
85,2 (15,2)
12,7 (11,5)
1,9 (4,2)
2.159 (295)
27,8 (13,3)
83,3 (19,3)
13,5 (13,8)
3,1 (5,9)
2.170 (326)
32,8 (10,8)
86,7 (11,7)
12,1 (9,8)
1,1 (2,3)
2.151 (278)
NS
NS
NS
NS
NS
p
Los datos del RCG se expresan como porcentaje medio (desviación estándar) sobre su duración total y por períodos (basal y no
basal). ABC: área bajo la curva; NS: no significativo.
Med Clin (Barc). 2006;127(2):50-2
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COSTA B ET AL. REGISTRO CONTINUO DE GLUCOSA EN SUJETOS CON ALTO RIESGO DE DIABETES TIPO 2
ríodos, es decir, el 17,2% de la duración
del RCG válido (5,8 h). En concreto, ambos grupos (sujetos con PTOG normal y
alterada) presentaron registros de hiperglucemia en la franja definitoria de diabetes (basal ≥ 7 mmol/l o no basal ≥ 11,1
mmol/l) durante un 3,6% (1,1 h) y un
3,3% (1,2 h) del tiempo total de RCG válido, respectivamente. La hiperglucemia
registrada en el intervalo de diabetes fue
significativamente superior en el grupo
con PTOG alterada tan sólo durante el
período basal (10,7/24,7%; p < 0,03).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas al comparar el área
bajo la curva por hora de registro válido
entre ambos grupos. No se halló correlación lineal entre este parámetro y la GB,
G2h y hemoglobina A1c, y tampoco respecto a los indicadores de resistencia a la
insulina (insulinemia e índices cintura/cadera y HOMA).
Discusión
La glucemia es una variable estadística
continua cuya oscilación diaria está influida por los hábitos individuales. En la
práctica, sus alteraciones se identifican
por medio de medidas estáticas, en ayunas o tras la sobrecarga oral con glucosa,
a partir de puntos de corte diagnósticos
establecidos por estudios epidemiológicos bien acreditados6. La hemoglobina
A1c, buen indicador de la glucemia media
global, tampoco informa sobre la fluctuación diaria de la glucemia plasmática3.
Aunque la OMS y otras sociedades científicas abren la posibilidad de evaluar la
glucemia en cualquier momento del día,
esta vía es muy poco empleada tanto en
la práctica clínica como en investigación.
Desde hace años se utilizan diversos sistemas de RCG para mejorar el tratamiento
de la diabetes, en particular de los pacientes que requieren insulinoterapia intensiva7. Su uso en otras indicaciones es
excepcional8 y, hasta la fecha, no se dispone de datos sobre el RCG en sujetos
con alto riesgo de diabetes pero libres de
la enfermedad, atendiendo al diagnóstico
convencional. Es evidente que los sujetos
incluidos en ambos grupos del presente
estudio diferían en cuanto al grado de hiperglucemia detectado y, probablemente,
diferirían en el grado de resistencia a la
insulina si la muestra analizada fuese
mayor.
52
Med Clin (Barc). 2006;127(2):50-2
Con independencia de los resultados de
la PTOG de inclusión, se comprobaron
registros de hiperglucemia como mínimo
durante un 17% del tiempo de RCG, un
3,5% en el intervalo de diabetes. La mayoría relativa de registros alterados correspondió al período basal fijado arbitrariamente pero, en términos absolutos, la
mayor duración correspondió al período
no basal, en cualquier otro momento del
día, incluyendo, obviamente, las fluctuaciones de la glucosa inducidas por las
comidas, el estrés o la actividad física.
Los registros son tal vez más relevantes
para el grupo con PTOG normal, pues se
trataría de valores de hiperglucemia inadvertida. También llama la atención que
sujetos con hiperglucemia en una prueba
no fisiológica como la PTOG permanecieran un 83% del tiempo durante su vida
cotidiana con registros estrictamente normales, circunstancia que podría considerarse en los estudios de incidencia9. En
otros trabajos se ha señalado que el área
bajo la curva del perfil glucémico continuo se relaciona con los valores de hemoglobina A1c10. No ocurrió así en el presente, probablemente porque el número
de casos incluidos todavía es reducido.
La mayor crítica sobre la fiabilidad de
este RCG seguramente proviene de la correlación entre los valores de glucosa intersticial y venosa, dada la falta de experiencia en este campo. Sin embargo,
ensayos previos con el mismo biosensor
han demostrado una muy buena correlación2,5 y, además, los registros se calibraron mediante la glucemia plasmática estandarizada de un único laboratorio de
referencia. A pesar de ello, y teniendo ya
en cuenta estos datos preliminares, se
recluta actualmente un auténtico grupo
control formado por sujetos sin factores
de riesgo y PTOG normal cuyos primeros
registros muestran índices de hiperglucemia del 2% por término medio, aunque
aún sea pronto para debatir.
Como es lógico, este estudio no propone
el RCG como técnica de detección; sólo
pretende subrayar la inestabilidad glucémica que precede a la diabetes, traducida en los altos índices de hiperglucemia
no reconocida. A tenor de sus resultados,
es muy probable que la medición convencional de la glucemia en cualquier
momento del día incrementase la detección de anomalías glucídicas en sujetos
con riesgo alto de diabetes.
Miembros del Grupo de Investigación
RecorD
Bernardo Costa, Jesús Vizcaíno, Francesc Barrio y Marià Carulla (ABS Reus-2); Josep Lluís
Piñol, Francisco Martín y Josep Basora (SAP
Reus-Altebrat, Reus); Joan Josep Cabré (ABS
Reus-1); Joan Boj (CAP Jaume I, Tarragona).
Josep Maria Hernández (ABS Falset); Cruz
María Fuentes (ABS Torreforta, Tarragona);
Jordi Salas (Hospital Sant Joan, Reus); Conxa
Castell (Consell Assessor sobre la Diabetis a
Catalunya, Barcelona).
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