Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México El dolor post-operatorio es un evento común en nuestro medio, el cual hay que evitar, ya que su presencia puede provocar múltiples complicaciones y su control, es un importante aspecto del cuidado óptimo de las pacientes operadas. Hay factores que modifican la respuesta al dolor como: cultura, nivel socio económico, ansiedad, ambiente, posibilidad de muerte, edad, estado físico, presencia o no del cónyuge, estado psicológico, miedo, tipo y lugar de la cirugía, prejuicios, experiencias previas, presencia de tubos de drenaje y el que creo de mayor importancia, la calidad de los cuidados post-operatorios, considero que éste es el más importante, debido a que depende de cada uno de los anestesiólogos tratantes, y nuestra sola presencia, hará que disminuya la percepción del dolor por nuestra paciente y por lo tanto, la menor utilización de medicamentos analgésicos. Un deficiente manejo del dolor post-operatorio puede ser debido a: Enseñanza inadecuada del tratamiento del dolor en escuelas de medicina y enfermería, e Información limitada sobre este tema en libros básicos de medicina, cirugía y enfermería. Desconocimiento de la farmacología de los analgésicos de uso común. Considerar la analgesia post-operatoria como un problema de baja prioridad. Delegar el control del dolor post-operatorio al personal menos indicado. Sobrestimar los riesgos asociados al uso de analgésicos potentes. Las pacientes, están aún en la creencia que es normal padecer de dolor en el post-operatorio y no solicitan su alivio. Falta de información a las pacientes sobre los eventos post-operatorios. Carencia de servicios especializados en dolor agudo. La aplicación de fármacos intratecales o epidurales para lograr analgesia postoperatoria, fue informada por primera vez en 1949 con el uso de anestésicos locales. En 1975, Hughes descubrió las encefalinas y Pert y Snyder las endorfinas, e iniciaron la teoría del receptor opioide y el estudio de los mecanismos del dolor. En 1976, Yaksh y Rudy señalaron la presencia de éstos receptores opioides en la médula espinal (láminas medulares, núcleo de la médula espinal y tallo cerebral, materia gris periventricular, tálamo medial y vago). Y a partir de 1979, cuando el Dr. Wang utiliza por primera vez morfina por vía subaracnoidea, el uso de opioides en los espacios epidural y raquídeo, es un recurso adicional notable en la analgesia post-operatoria, ya que proporcionan buena analgesia con dosis y efectos colaterales menores que los opioides por vía parenteral. Esto condujo a los investigadores a usar opioides liposolubles, opioides parciales agonistas-antagonistas, combinaciones de anestésicos locales y opioides, y recientemente, alfa2-agonistas como la clonidina y el anticolinesterásico neostigmina. Después de una operación cesárea, la incisión en la porción baja de la piel del abdomen, hace que se generen impulsos dolorosos cutáneos, que cursan por las fibras sensitivas lumbares inferiores hasta la médula espinal. 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México Todos los estímulos mencionados, llegan hasta el sistema nervioso central pasando por las astas posteriores de la médula espinal; lugar donde se localiza la sustancia gelatinosa, que alberga las láminas de Rexed (lugar donde se localizan los receptores específicos de los opioides), que transmiten en sentido ascendente las señales lesionales por los fascículos espinotalámicos, hasta la formación reticular del tallo encefálico, despertando respuesta catecolinérgica, con taquicardia, hipertensión arterial e hiperventilación. Estas señales, pasan del tallo encefálico al núcleo posterior del tálamo y de ahí a la corteza cerebral, donde culmina la percepción del dolor post-operatorio. Las características de un fármaco para ser usado por vía epidural son: No ser neurotóxico. Tener alta liposolubilidad. Peso molecular elevado. Su unión al receptor debe ser prolongada. Debe tener una actividad intrínseca potente y prolongada. La analgesia epidural post-operatoria, produce una modificación en la respuesta neuroendócrina al trauma y da como resultado lo siguiente: Una menor alteración de la ventilación, lo que se traduce en menor incidencia de atelectasias, neumonías, necesidad de broncoscopías y de ventilación mecánica. Menor descarga adrenérgica, con una incidencia más baja de episodios de taquicardia, hipertensión, isquemia miocárdica post-operatoria y falla de bomba. Menor frecuencia de trombosis venosa profunda, al inhibirse el estado hipercoagulable postoperatorio asociado a la descarga adrenérgica, sobre todo, con la combinación de opioidesanestésicos locales epidurales, menor frecuencia de infecciones pulmonares y extrapulmonares, tal vez al modificarse el estado de inmunosupresión asociado al hipercorticolismo post-operatorio, disminuye la morbilidad post-operatoria y los días de hospitalización, por lo que los costos se abaten. Favorece la deambulación temprana. Y lo más importante, la paciente se siente confortada y muy bien atendida. El dolor post-operatorio puede ser manejado por tres tipos de fármacos: I. Anti-inflamatorios no esteroideos (AINE´S) El mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas(PG), por bloqueo de la ciclooxigenasa, lo que disminuye la sensibilización de los nociceptores periféricos a la presencia de sustancias algogénicas, como la histamina, serotonina y sustancia “P”.La inhibición de las PG a nivel del SNC, influye también en su efecto analgésico. 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México CUADRO 1 Dosis recomendadas de Aine´s Fármaco Vía Dosis Indometocina Rectal 100 mg. c/8 hrs. Diclofenac IM 75 mg. c/12 hrs. Metamizol IVóIM 1gr. c/12 hrs. Ketorolac IVóIM IV (Infusión) 30 mg. c/6 hrs. 2 a 5 mg. c/hora La vía de administración más recomendada es la intravenosa. Su uso da buenos resultados en cirugía poco cruenta. En cirugía mayor no logran controlar adecuadamente el dolor, por lo que deben combinarse con opioides. De esta manera, se logra un mejor efecto analgésico, reducción de un 30% de la dosis de opioide y por lo tanto, menor incidencia de efectos adversos. Efectos adversos: En pacientes con enfermedad ácido-péptica, existe el riesgo de ulceración de la mucosa y sangrado, ya que las PG tienen un papel protector de la mucosa a nivel gástrico. En pacientes con enfermedad renal previa, deshidratados, hipovolémicos, cirróticos o con bajo gasto, se puede empeorar su padecimiento, ya que las PG a nivel renal mantienen el flujo sanguíneo renal. Si se toman en forma crónica, pueden aumentar el sangrado trans. y post-operatorio. Anestésicos Locales Los anestésicos locales, se han inyectado en los espacios intratecales y epidurales desde hace mucho tiempo para anestesia quirúrgica. Sin embargo, la duración de la anestesia aún con el agente de mayor duración, no es suficiente para analgesia post-operatoria. La aplicación de catéteres a permanencia en el espacio epidural, permitió la dosificación repetida y así, el uso post-operatorio. El uso de anestésicos locales solos en el manejo del dolor postoperatorio, es muy útil en aquellas pacientes sensibles al uso de opioides y en las que los efectos colaterales son incontrolables (vómito y prurito), a pesar de utilizar fármacos adecuados para su manejo. Recientemente, se emplean por vía epidural nuevos anestésicos locales como la Ropivacaina, en concentraciones al 0.2%, ya sea en forma repetida, o en infusión continua a dosis de 6 a 8ml. por hora. Finalmente, el más reciente de los anestésicos locales, la Levobupivacaina se encuentra en estudio para analgesia post-operatoria. 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México Ropivacaina El clorhidrato de ropivacaína (Naropin), es un anestésico local (primer anestésico local enantiómero puro disponible para uso clínico) con especificidad dosis/dependiente, lo que le permite ser utilizado como anestésico en cirugía mayor, en cirugía obstétrica ya que protege adecuadamente tanto a la madre como al feto, así como en infusión para el control del dolor agudo post-operatorio. Su peso molecular es de 274 como base, tiene un pKa de 8.1 y una alta capacidad de adhesión a las proteínas del plasma (90-95%), por lo que tiene una larga duración de acción. La absorción de la ropivacaína después de su inyección epidural es bifásica, con una fase inicial rápida (vida media de 14 minutos), seguida de una fase más lenta (vida media de 4.2 horas). Su absorción sistémica total es alrededor del 98%. El inicio del bloqueo sensorial es rápido y varía de 7± 1 minutos para la dosis de 200 mg, a 10 ± para la de 100 mg. Incrementándose la extensión cuando la dosis es mayor. El grado de bloqueo motor también depende de la dosis. Se ha comprobado, que una aplicación epidural continua de Naropin a 20 a 30mg/h, es efectiva para el manejo del dolor después de la cirugía de abdomen superior y abdomen inferior. El bloqueo sensorial se extiende de T3 - T4 a L1- L2. El bloqueo motor es muy raro a éstas concentraciones. Este manejo disminuye considerablemente el consumo de opioides. Los principales efectos colaterales, tienden a presentarse en los sistemas cardiovascular, gastrointestinal y urinario. Incluyen hipotensión, náusea, bradicardia, parestesia pasajera, retención urinaria y fiebre. Las soluciones de Naropin, están contraindicadas en pacientes con hipersensibilidad a los anestésicos locales del tipo amida. Se debe de tener especial atención con las pacientes en malas condiciones generales, aquellas con bloqueo parcial o completo de la conducción cardiaca, enfermedad hepática severa, insuficiencia renal crónica y aquellas que tengan baja concentración de proteínas plasmáticas. Debe utilizarse con precaución, en pacientes que reciben otros anestésicos locales, ya que pueden sumarse los efectos tóxicos. El metabolismo de la ropivacaína, se relaciona con el citrocromo P450 A1 y P450 A3 y aquellos agentes que también se metabolicen por estas isoenzimas, pueden potencialmente interactuar con ella. Otros fármacos que se metabolizan por el P450 A2 presentan inhibición competitiva (teofilina, imipramina, fluvoxamina y verapamil). La alcalinización de la ropivacaína, puede llevarla a la precipitación, dado que es muy poco soluble por encima de pH de 6.0. 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México Son raras las reacciones alérgicas a los anestésicos locales tipo amida. En caso de toxicidad sistémica aguda, por inyección intravascular accidental, los efectos dependen de la dosis y generalmente involucran alteraciones de los Sistemas Nervioso y Cardiovascular, y su tratamiento depende de la sintomatología. Opioides Epidurales La analgesia que se logra con los opioides epidurales, es superior que cualquier otra técnica. De todos ellos, la morfina es el agonista narcótico prototipo. La morfina es hidrosoluble con un coeficiente de octanol-agua de 1.4. Esto explica su penetración lenta a través de la duramadre a partir del espacio epidural, por tal razón su iniciación es lenta, de 45 a 60 minutos. Así mismo, se elimina lentamente, con una duración prolongada de acción de 8 a 24 horas. Cabe mencionar su distribución “rostral” en el líquido cefalorraquídeo, que pudiera causar depresión respiratoria. Las pacientes con cirugía de la parte baja del abdomen y cesárea, requieren dosis de 2 a 3 miligramos. El fentanil, es 800 veces más liposolubles que la morfina, siendo el más popular en nuestro medio y uno de los más estudiados a nivel mundial. Para procedimientos abdominales inferiores, dosis de 50 a 100 mcg son muy eficaces, cuando se administran a través de un catéter epidural en dosis repetidas, con una duración de acción de 3 a 5 hrs. Su comienzo de acción es de entre 5 a 15 minutos. En infusión continua, mezclado con un anestésico local, como la bupivacaína o la ropivacaina, es la forma más usada a concentraciones de 500 mcg. de fentanil con bupivacaina o ropivacaina al 0.125% o al 0.0625% en 250 ml. de solución fisiológica para operación cesárea durante 24 hrs. Para la histerectomía y otras cirugías ginecológicas mayores, se aumenta la dosis de fentanil de entre 750 mcg a 1000 mcg para 24 hrs. La posibilidad de que el fentanil epidural cause depresión respiratoria es poco probable a estas dosis. Sin embargo, los pocos informes de casos de depresión respiratoria por fentanil epidural, han sido de inicio temprano y casi siempre junto con el uso de sedantes u opioides por vía sistémica. El sufentanil, de la siguiente generación, opioide fenilpiperidina, tiene una solubilidad en lípidos aproximadamente del doble de la del fentanil. Se administra por vía epidural de 15 a 30 mcg después de operación cesárea. No se encuentra disponible en nuestro medio. Opioides espinales.- La presencia de receptores opioides en las astas dorsales de la médula espinal, nos permite aplicar cerca de ellos el fármaco, con lo que se logra un efecto analgésico selectivo y potente, sin alterar funciones motoras ni simpáticas. El efecto del fentanil subaracnoideo(10-15mcg.) es de 6 horas. La morfina con dosis bajas de 0.5 a 0.1 mg. logra una analgesia de casi 24 horas. 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México La liposolubilidad, es la propiedad físico-química más importante en la farmacocinética de los opioides inyectados por vía epidural. El inicio de acción será más rápido con los opioides de liposolubilidad elevada (fentanil. alfentanil, sufentanil, buprenorfina), por tener un acceso más rápido a las astas dorsales y será más lento con los hidrofílicos (morfina). La duración depende de la rapidéz con que el fármaco es removido de las astas dorsales, lo que es más rápido con los de alta liposolubilidad. Una excepción es la buprenorfina que a pesar de su alta liposolubilidad, tiene una prolongada duración por su potente unión al receptor. Los más hidrosolubles, difunden pobremente hacia los vasos sanguíneos y además, crean un depósito en el LCR con lo que su efecto es más prolongado. La difusión rostral será mínima con los muy liposolubles, por fijarse rápidamente en las astas dorsales, por lo que deben inyectarse con un volumen suficiente para que se diseminen en dirección cefálica. Esto no es necesario con los hidrosolubles, ya que permanecen más tiempo en el LCR y son arrastrados en dirección cefálica. CUADRO 3 Propiedades físico química de los opioides OPIOIDE PESO MOLECULAR PKA LIPOSOLUBILIDAD Morfina 285 7.9 1.4 Meperidina 247 8.5 39.0 Fentanil 336 8.4 816.0 Sufentanil 386 8.0 1727.0 Alfentanil 417 6.5 89.0 Metadona 309 9.3 116.0 Buprenorfina 504 2320.0 CUADRO 4 Opioides recomendados en bolo por vía epidural. FÁRMACO LIPOSOLUBILIDAD DOSIS (BOLO) INICIO (MIN) DURACION Morfina 1 2 - 5 mg 30-60 10-24 Fentanil 800 5 0 - 1 0 0 mcg 5 ´2 - 4 Meperidina 30 5 0 mg. 5-10 ´5 - 6 Buprenorfina 2300 2 - 3 mcg 15-30 ´8 - 10 Para infusión continua por vía epidural, pueden emplearse opioides solos o combinados con bupivacaína en bajas concentraciones (0.06 a 0.1%). 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México CUADRO 5 Infusión epidural de Opioides y adyuvantes SOLUCION ANALGÉSICA INFUSION (ml./hora) Bupivacaína 0.1% + Fentanil 2 mcg/ml. (Sol. Salina 200mg. + bupivacaína 250mg. + Fentanil 500 mcg.) 5-10ml./hora Bupivacaína 0.1% + Meperidina 0.6 - 1 mg/ml. (Sol. Salina 200ml. + Bupivacaína 250mg. + Meperidina 100-200mcg.) 55-10ml./hora Bupivacaína 0.1% + Buprenorfina 1.2 mcg/ml. (Sol. Salina 200mg. + Bupivacaína 250mg. + Buprenorfina 600mcg.) 5-10ml./hora Las ventajas de la analgesia epidural post-operatoria son: Una analgesia de mejor calidad que con analgésicos por otras vías, además, disminuye la morbilidad post-operatoria. (cardiovascular, respiratoria, tromboembólica e infecciosa. CUADRO 6 Efectos indeseables y complicaciones. PROBLEMA TRATAMIENTO Prurito Difenhidramina 25mg. Nalaxona 40mcg. Nausea / Vómito 20-25% Metoclopramida 10mg. Ondansetron 4mg. Droperidol 1.25mg. Retención Urinaria 10-15 % Cateterismo vesical Depresión Respiratoria 0.07 - 0.2 % Naloxona 100mcg. La posibilidad de que se presente depresión respiratoria puede ser mayor si se usa otro tipo de sedante, si no se reduce la dosis en sujetos ancianos (se sugiere administrar 50 % la dosis) o si existe una punción inadvertida de la duramadre. En nuestra experiencia, solo conocemos de dos casos de ligera depresión respiratoria, pero fueron debidos a errores en el manejo de las bombas de infusión. Agonistas-Antagonistas narcóticos El butorfanol y la nalbufina, han sido empleados en analgesia epidural post-operatoria después de cesárea. Ambos son liposolubles, con inicio de acción de 30 minutos para 1 a 4 mg de butorfanol y de 15 minutos para 10 mg de nalbufina. La duración de acción es de 2 a 4 horas para el butorfanol y de 4 a 8 horas para la nalbufina. Su principal ventaja, es que la incidencia de efectos colaterales menores como náusea, vómito y pruritos es casi nula. 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México La principal desventaja de estos fármacos, es la sedación intensa y la analgesia inferior a la de la morfina, motivo por el cual no son tan populares para su empleo epidural. La buprenorfina, también se emplea en analgesia epidural post-operatoria. Es un derivado de la tebaína, agonista mu, antagonista kappa, posee alta liposolubilidad y actividad analgésica 30 a 40 veces superior a la morfina. El comienzo de acción de la buprenorfina es rápido, de 10 a 30 minutos y su duración es de 6 a 8 horas. Se recomiendan dosis de 1.2 a 1.5 mcg/Kg. para administración por vía epidural en bolo. También se ha empleado mezclada con bupivacaina, para infusión epidural continua a dosis de 600 mcg para 24 horas. Entre sus efectos colaterales están la náusea, el vómito y la sedación. Nuevos Analgésicos La clonidina, es un agonista alfa 2 adrenérgico, que se emplea desde la década pasada como analgésico por vía epidural en operación cesárea. Es un fármaco liposoluble, con un coeficiente de partición octanolagua aproximadamente igual al de la meperidina. Su acción es de inicio de 15 a 30 minutos y su duración es de 3 a 4 horas, lo cual lo hace similar a los opioides liposolubles en estas características. Los resultados sobre la eficacia analgésica son conflictivos porque varían. Sin embargo, se han empleado dosis desde 2 a 10 mcg por kilo en diversos tipos de cirugías como la cesárea, histerectomía y cirugías ortopédicas. Recientemente, también se combina con anestésicos locales, combinando 600 mcg de clonidina con bupivacaína al 0.125% con buenos resultados. Como sucede con los anestésicos locales y con los narcóticos, hay efectos indeseables que limitan su uso clínico, predominan la somnolencia y la hipotensión arterial, la cual disminuye de un 30 a 20% en todos los estudios. Combinación de opioides y anestésicos locales Los intentos para disminuir la dosis, y por tanto, la absorción general y los efectos colaterales de los narcóticos epidurales, han llevado al uso de infusiones epidurales de una mezcla de narcótico y anestésico local a dosis bajas, por lo común bupivacaína y recientemente ropivacaina o levobupivacaína. En teoría, como los distintos fármacos actúan por mecanismos distintos, sus efectos deben ser sinérgicos. Por lo tanto, esto permite disminuir las cantidades de cada medicamento y, en consecuencia, sus efectos indeseables. La combinación más frecuentemente usada, es opioide-bupivacaina al 0.125% (o ropivacaina o levobupivacaína a la misma concentración). 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México Empleo de bombas de infusión Su empleo para analgesia epidural post-operatoria, depende de varios factores. La disponibilidad de las mismas en los diferentes hospitales, los distintos modelos, y el más importante, estar familiarizado con su manejo. No está por demás, mencionar la importancia del control de enfermería para la vigilancia y buen manejo de las mismas. Efectos Adversos La depresión respiratoria, representa la complicación más temida, afortunadamente es rara. Con el empleo de morfina epidural, el porcentaje es menor de 1% y frecuentemente, en estos casos se emplearon sedantes sistémicos. Sin embargo, cuando está presente, el empleo de naloxona a dosis de 0.2mg, más la asistencia ventilatoria son recomendados. La posición de fowler (30º), evita la distribución rostral de la morfina. La náusea y el vómito, se presentan en diferentes porcentajes, dependiendo del fármaco y la dosis empleada, variando en porcentajes desde un 4% (fentanil, meperidina) hasta un 60 o 70% (neostigmina). Por lo tanto, el empleo de antieméticos es recomendable. La retención urinaria, se presenta entre un 10 y 15% con el empleo de esta técnica analgésica. Afortunadamente, en las pacientes gineco-obstétricas, la instalación de una sonda urinaria es común, por lo que es poco frecuente observar este problema. El prurito, es un síntoma que a menudo no lo refieren las pacientes si no es investigado y varía también en porcentaje, dependiendo del fármaco y las dosis empleadas. Con el empleo de morfina se ha observado la aparición de herpes labial. Se desconoce el mecanismo de reactivación del virus, pero se cree sea debido a la irritación mecánica por frotamiento y escarificación de la piel a causa del prurito. Su manejo es a base de naloxona o nalbufina y en algunos casos con antihistamínicos. Contraindicaciones para el Uso de Analgesia Epidural Post-operatoria con opioides: Contraindicaciones para colocar el catéter epidural. Reacciones severas previas (incluyendo alergias) a los opioides. Apertura de la duramadre después de laminectomía. Enfermeras no entrenadas. 32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003 Analgesia Post-Operatoria en la Cesárea Dr. Anselmo Garza Hinojosa - “Conchita” Hospital para la mujer y el niño. Monterrey, N.L. México Indicaciones en pacientes con analgesia epidural post-operatoria 1. Toma de signos vitales, mínimo cada dos horas, poniendo más atención a la frecuencia respiratoria informando cuando ésta sea de 10 o menos por minuto. 2. Mantener vena permeable. 3. No administrar opioides por otra vía. 4. Tener cerca un oxigenador con flujómetro. 5. Vigilar que la solución analgésica esté debidamente rotulada. 6. Cuidar que la solución este pasando conforme lo indique la velocidad de infusión. 7. Contar con equipo de reanimación. 8. Vigilar estrechamente el catéter epidural. 9. Lateralizar a la paciente periódicamente. 10. Reportar en el expediente clínico la presencia de náuseas, vómitos, prurito o retención urinaria. 11. Tener disponibles ampolletas de Narcanti (Naloxona) de 0.4 mg. 12. Tener por escrito la forma de localización del anestesiólogo.(nombre, teléfono, radio) 13. Firma del anestesiólogo. Bibliografía 1. Wang JK: Pain relief by intrathecally morphine in man. Anesthesiology 50: 149-155, 1979. 2. Yaksh TL: Spinal opiate analgesia: Characteristics and principles of action. Pain 11:293, 1981. 3. White PF: A new aproach to the management of postoperative pain. Semin Anesth 4:255-265, 1985. 4. 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