Paper dels corticoids inhalats en el control del asma segons Guies
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Paper dels corticoids inhalats en el control del asma segons Guies 2009. Una nova opció terapèutica Joan Serra Batlles Pneumologia Hospital General de Vic SOCAP Dijous 10 de juny 2010 Dades epidemiològiques de l’asma a Espanya Prevalença – adults: 4-5% – nens: 6-15% Mortalitat – homes 10,1 taxa estandarditzada per milió habitants – Dones 13,2 taxa estandarditzada per milió habitants Sense diagnosticar: 52% Sense tractament: 26% ↓ mortalitat i ↑ prevalença d’Asma Haahtela et al, Thorax 2001;56:806-14 Prevalença d’asma Anderson H.R.et al . Thorax 2007; 85-90 Milloria en el tractament de l’asma Nuevas estrategias Asma como una enfermedad inflamatoria El asma puede ser controlado en la mayoria de las veces aunque no puede ser curado GEMA 2009 Revised 2006 Definició Enfermedad inflamatoria respiratoria crónica en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con una hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o de forma espontánea Algoritmo diagnóstico Classificació. Gravetat Persistente leve Persistente moderada Más de dos días a la semana Síntomas a diario No (2 días o menos/ semana) Más de dos días a la semana pero no a diario Todos los días Varias veces al día No más de 2 veces al mes Más de 2 veces al mes Más de una vez a la semana Frecuentes Ninguna Algo Bastante Mucha Función pulmonar (FEV1 o PEF) % teórico > 80% > 80% > 60% - < 80% < 60% Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al año Dos o más al año Dos o más al año Intermitente Síntomas diurnos Medicación de alivio (agonista β2 adrenérgico acción corta) Síntomas nocturnos Limitación de la actividad No (2 días o menos a la semana) Persistente grave Síntomas continuos (varias veces al día) Classificació. Control BIEN controlada PARCIALMENTE controlada MAL controlada (Todos los siguientes) (Cualquier medida en cualquier semana) Ninguno o ≤ 2 días a la semana > 2 días a la semana Limitación de actividades Ninguna Cualquiera Síntomas nocturnos/ despertares Ninguno Cualquiera Necesidad de medicación de alivio (rescate) Ninguna o ≤ 2 días a la semana > 2 días a la semana Función pulmonar: − FEV1 − PEF > 80% del valor teórico > 80% del mejor valor personal < 80% del valor teórico < 80% del mejor valor personal ≥ 20 ≤ 0,75 16 – 19 ≥ 1,5 ≤ 15 no aplicable Ninguna ≥ 1/año ≥ 1 en cualquier semana Síntomas diurnos Cuestionarios validados de síntomas: − ACT − ACQ Exacerbaciones Si ≥ 3 características de asma parcialmente controlada Estudis sobre el control de l’asma 7 països. N=2.803 N= 2.509 8 països. N=3.206 Rabe. Eur Respir J 2000; 16:802-807 / www.asthmainamerica.com / Lai. J Allergy Clin Inmunol 2003; 111: 263-8 Impact of asthma on the patient Restrictions and limitations on patients’ lives due to asthma 60 % Patients 50 48 47 40 33 30 24 20 9 10 0 Restricción sport Evitar sport Social resticción Limitacion vida Alteración vida cotidina sexual Computer-aided phone survey in the UK (n=200), Italy (n=100), France (n=101), Germany (n=100), Spain (n=100), Canada (n=101) and Australia (n=100) conducted in November 2003 Bellamy D et al. Prim Care Respir J 2005;14:252–258 Objectius del tractament 1º Control de la malaltia – lo abans possible – que permeti les activitats quotidianes. Bona Q de V. 2º Prevenció de l'obstrucció crònica al flux aeri 3º Reducció de la morbi-mortalitat per asma Medicamentos de Control − Glucocorticoesteroides inhalados Beclometasona, budesónida, fluticasona, ciclesonida, (mometasona) − β2-agonistas inhalados de acción prolongada Salmeterol, formoterol (indacaterol) − Antagonistas de los leucotrienos . montelukast, zafirlukast (pranlukast) − Glucocorticoesteroides sistémicos − Anti-IgE (omalizumab) Teofilina Cromonas β2-agonistas orales de acción prolongada − − − Tratamiento de mantenimiento Tratamiento del Asma Corticoides Inhalados (CI) • Los corticoides inhalados presentan una gran eficacia antiinflamatoria y son la terapia de mantenimiento de referencia. • La eficacia es dependiente de la dosis. Las administraciones prolongadas de dosis moderadas/altas, pueden conllevar efectos secundarios remarcables. Corticosteroide inhalado ideal 9 Buen depósito pulmonar. Dirigido a órgano diana con mayor concentración en pulmón y menor en orofaringe. 9 Activación en órgano diana, minimiza efectos 2os locales y sistémicos. 9 Alta afinidad por receptor de GC: buena eficacia 9 Baja biodisponibilidad oral: escasa absorción sistémica, menos efectos 2os sistémicos. 9 Tiempo de permanencia en pulmón prolongado, actividad prolongada. 9 Alta unión a proteínas plasmáticas: mínima fracción activa en sangre: menos efectos 2os sistémicos. 9 Alto aclaramiento sistémico: se metaboliza y elimina rápidamente de la sangre. Máxima actividad y Mínimos efectos secundarios Ciclesonida ALVESCO Perfil farmacológico, farmacocinético y farmacodinámico. Características farmacológicas, PK y PD Tamaño partículas: dispositivo MDI‐HFA • Alvesco es un nuevo ICS formulado en solución que se administra mediante MDI con HFA como propelente: → La solución no necesita agitación previa (más fácil de usar). → La formulación en solución proporciona partículas más pequeñas de la sustancia (tamaño medio de partículas: 1‐2 μ). Ciclesonida → Las partículas más pequeñas no impactan en la orofaringe y alcanzan el pulmón. → Mayor depósito pulmonar (donde se necesitan) y distribución uniforme en todo el pulmón. Diposit del fàrmac a nivell pulmonar Inhalador convencional Cámara Polvo inhalado Características farmacológicas, PK y PD Depósito pulmonar Ciclesonida presenta un alto depósito pulmonar en comparación con la mayoría de CS inhalados. Características farmacológicas, PK y PD Activación en pulmón Ciclesonida O O HO O CH 3 H O CH 3 O Esterasas Ciclesonida (CIC) es un pro‐ fármaco inactivo que es activada (principalmente) en el pulmón mediante hidrólisis en C21 por esterasas O Des‐isobutiril‐ Ciclesonida HO CH 3 O OH O CH 3 H O O La des‐CIC es el metabolito activo resultante Características farmacológicas, PK y PD Lipofilia, Vd y Biodisponibilidad / 897 # Volumen de distr. Aparente asumiendo 100% conversión pro-fármaco RUTA CELULAR DE CICLESONIDA EN EL PULMÓN Ciclesonida es un pro‐fármaco inactivo El metabolito resultante presenta gran afinidad por el receptor de los glucocorticoides La unión al receptor activa los mecanismos anti‐inflamatorios e inhibe los inflamatorios Se activa mediante esterasas específicas (enzimas presentes mayoritariamente en pulmón) Des‐CIC se conjuga reversiblemente con lípidos, queda temporalmente retenido en membranas y se libera lentamente, prolongando su actividad Características farmacológicas, PK y PD Unión a Proteínas Porcentaje de fármaco libre en plasma de los principales ICS Características farmacológicas, PK y PD Farmacocinética y Metabolismo de ALVESCO PULMÓN Solución HFA Tamaño de partículas pequeño garantiza una alto depósito pulmonar (52% vs 10‐40%) • Activación en pulmón •Alta lipofilia (↑ Volumen distr.) y Conjugación lipídica (prolongan actividad AI). • Bajo depósito orofaíngeo • Pro‐fármaco no activo Pequeña fracción se traga con la saliva; mayoritariamente inactiva Metabolismo de 1er paso elimina/inactiva la mayoría de CIC antes de su acceso a la sangre HÍGADO TRACTO GI • 99% unión a proteínas • Rápido aclaramiento Mínima proporción de ciclesonida libre activa Glucocorticoides inhalados. Dosis equipotentes Fármaco Dosis baja (μg/día) Dosis media (μg/día) Dosis alta (μg/día) Beclometasona dipropionato 200 - 500 501 - 1.000 1.001 - 2.000 Budesónida 200 - 400 401 - 800 801 - 1.600 Fluticasona 100 - 250 251 - 500 501 - 1.000 Ciclesonida 80 - 160 161 - 320 321 - 1.280 Mometasona furoato 200 - 400 401 - 800 801 - 1.200 ALVESCO (Ciclesonida) Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad de Ciclesonida: EECC Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Parámetros de eficacia evaluados en los EECC • Función pulmonar: – FEM (matinal/nocturno) (valorado por el paciente) – VEF1 – CVF • Puntuación de síntomas del asma: escala de 0 (no síntomas) a 4 los síntomas interfieren con la actividad diaria) • Uso de medicación de rescate. • Calidad de Vida mediante el AQLQ. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Parámetros de seguridad evaluados en los EECC : • Acontecimientos Adversos • Analíticas • Niveles de cortisol en orina o suero: supresión del Eje Hipotálamo‐Hipofisario‐Suprarrenal‐HHS. • Velocidad de crecimiento, altura (niños) Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Estudios frente a placebo Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Estudios frente a placebo PRINCIPALES HALLAZGOS • Alvesco a dosis de 80 μg, 160 μg, 320 μg y 640 μg una vez al día es significativamente más eficaz que placebo (mejora la función pulmonar). • Alvesco a dosis de 80 μg, 160 μg, 320 μg y 640 μg una vez al día tiene un perfil de seguridad favorable y es bien tolerado. • Alvesco fue igualmente efectivo y seguro administrado tanto por la mañana como por la noche. • Los pacientes con asma moderada a grave tratados con dosis altas de otro CIs mejoran significativamente el control del asma al cambiar a Alvesco a dosis de 640 μg y 1280 μg respectivamente. • Alvesco reduce la necesidad de tomar corticosteroides orales en pacientes con asma grave, manteniendo el control del asma Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Estudios de eficacia y seguridad a largo plazo PRINCIPALES HALLAZGOS • Alvesco mantiene el control del asma durante un período de 1 año. • Alvesco no se asocia con supresión clínicamente relevante del eje Hipotálamo‐Hipofisario‐Suprarrenal. • Alvesco proporciona un buen perfil de seguridad y tolerabilidad. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC en asma moderada a grave a 1 año Período Basal (2 semanas) Período Transición (4 semanas) Período Doble ciego (12 semanas) Período Abierto (36 semanas) CIC 320 µg BID BDP/budesonida 1600 µg/día CIC 640 µg BID CIC 640 µg BID Basal 4 8 Semanas 12 Ajuste individual de dosis a criterio médico. Dosis media semana 52 ~ CIC 1000 µg/día a 1,280 µg/día (94% > 320 µg/día) BDP = Beclometasona dipropionato. QAM= una vez al día por la mañana. BID= dos veces al día. O’Connor BJ, et al. Eur Respir J. 2002;20(suppl 38):406s. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC en asma moderada a grave a 1 año Doble ciego 2.4 Extensión ABIERTA CIC 320 µg BID CIC 640 µg BID Individualized dose VEF1, L 2.2 P = NS (durante el período de extensión) 2.0 Evolución del FEV1 a lo largo de la terapia de 1 año con Ciclesonida (640‐1280 µg) 1.8 0 4 8 12 16 26 Semanas 39 52 O’Connor BJ, et al. Eur Respir J. 2002;20(suppl 38):406s. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC en asma moderada a grave a 1 año CONCLUSIONES • Ciclesonida 640 y 1280 µg/día fue seguro y efectivo en el tratamiento a largo plazo (52 semanas) de pacientes con asma persistente • Alvesco mantuvo la mejora de la función pulmonar (alcanzada en la fase doble ciego de las primeras 12 semanas) y fue bien tolerado por los pacientes. • Alvesco no indujo supresión de la función del eje HHS (no descenso de los niveles de cortisol). O’Connor BJ, et al. Eur Respir J. 2002;20(suppl 38):406s. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Eficacia de CIC 160 μg y CIC 640 μg vs Placebo DISEÑO DEL ESTUDIO Período Basal (2 semanas) Período Doble ciego (12 semanas) CIC 640 µg QAM CIC 160 µg QAM Tratamiento previo: BDP/budesonida 400 - 800 µg/día o fluticasona 200 - 500 μg/día Placebo Basal 4 8 12 Semanas BDP = Beclometasona dipropionato. QAM= una vez al día por la mañana; BID= dos veces al día Chapman KR, et al.Allergy. 2005;60:330-337. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Eficacia de CIC 160 μg y CIC 640 μg vs Placebo RESULTADOS Cambio en el FEM matinal, L/min 0 Placebo CIC 160 µg QAM -5 -10 CIC 640 µg QAM * * -15 -20 -25 -30 -35 Población ITT; *p ≤ 0.001 vs placebo. Cambio en el FEM matinal tras 12 semanas de terapia con Ciclesonida Chapman KR, et al. Allergy. 2005;60:330-337. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Eficacia de CIC 160 μg y CIC 640 μg vs Placebo CONCLUSIONES • Ciclesonida 160 µg o 640 µg una vez al día por la mañana mantuvo la función pulmonar y controló los síntomas del asma en pacientes con asma persistente leve a moderada. • Incluso a las dosis más altas (640 µg), ciclesonida no produjo supresión del cortisol y fue comparable a placebo. • Ciclesonida fue bien tolerada, con un perfil de efectos secundarios similar a placebo. • Ciclesonida se asoció a una baja incidencia de efectos secundarios locales; en concreto no observó ningún caso de candidiasis oral. Chapman KR, et al. Allergy. 2005;60:330-337 Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Estudios frente a budesonida (Pulmicort®) Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Eficacia Clínica:frente a budesonida (Pulmicort®) PRINCIPALES HALLAZGOS • Alvesco presenta una eficacia comparable o mejorada respecto a budesonida en paciente adultos con asma, considerando la función pulmonar y los síntomas de asma. • Alvesco no produce supresión de los niveles de cortisol en orina a ninguna de las dosis utilizadas, mientras budesonida 200 µg sí produjo supresión de dichos niveles. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC 320 μg QD vs BUD 400 μg QD (COMPASS) Período basal (2-4 semanas) Seguimiento (si necesario) Período de Tratamiento (12 weeks) CIC 320 µg QAM Sólo medicación de rescate BUD 400 µg QAM Basal 4 8 12 Semanas BUD = Budesonide. . Ukena D, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(5):562-70 Se reclutaron 399 pacientes, 12‐75 años, FEV1 basal = 71‐72%. Variable p.: Cambio del VEF1 Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC 320 μg QD vs BUD 400 μg QD (COMPASS) Cambio en el VEF1 tras 12 semanas de terapia con Ciclesonida/Budesonida Cambio en FEV1, L 0.5 0.4 * 0.3 0.2 0.1 0.0 CIC 320 µg QPM p < 0.001 vs basal para ambos tratamientos. *p < 0.05 ciclesonida vs budesonida. BUD 400 µg QPM Ukena D, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(5):562-70 . Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Estudios frente a fluticasona (Flixotide®) Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Estudios frente a fluticasona (Flixotide®) PRINCIPALES HALLAZGOS • Alvesco es comparable a fluticasona propionato en la mejora de la función pulmonar, control del asma y reducción de la hiperrespuesta bronquial en pacientes con asma. • La supresión del eje Hipotálamo‐Hipofisario‐Suprarrenal (medido por la disminución de los niveles de cortisol) es evidente con fluticasona pero no con Alvesco. • El tratamiento con Alvesco comporta menos efectos adversos orofaríngeos que el tratamiento con fluticasona. • Los pacientes bien controlados con fluticasona 500 µg/día pueden cambiar a Alvesco 160 µg QD y mantener un control del asma similar. Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC 160 μg QD vs Flutic. 125 μg BID (COMPETE) Período basal (2-4 semanas) Seguimiento (si necesario) Período de Tratamiento (12 weeks) CIC 160 µg QAM Sólo medicación de rescate FTP 100 µg BID Basal 4 8 12 Semanas FTP = Fluticasone propionate BDP = Beclometasona dipropionato. Buhl R, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:404–412 Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC 160 μg QD vs Flutic. 125 μg BID (COMPETE) 0.7 CIC 160 µg QPM FP 100 µg BID Cambio en FEV1 Desde basal, L 0.6 * 0.5 * 0.4 0.3 0.2 Evolución del VEF1 tras 12 semanas de terapia con Ciclesonida/Fluticasona 0.1 0.0 0 1 2 FTP = Fluticasone propionate 4 Semanas 8 12 Buhl R, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:404–412 Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad CIC 160 μg QD vs Flutic. 125 μg BID (COMPETE) CONCLUSIONES • Ciclesonida 160 µg QD fue comparable a fluticasona 125 µg BID en la mejora de la función pulmonar y en la reducción de síntomas de asma en pacientes con asma leve a moderada. • Ambos tratamientos mejoraron significativamente el VEF1, el FEM, los síntomas de asma y el uso de medicación de rescate. • La mejora de la función pulmonar fue significativa a la semana de tratamiento para ambos grupos de tratamiento. • Ambos tratamientos fueron seguros y bien tolerados en este estudio: 3 pacientes reportaron alteración de la voz y candidiasis oral en el grupo de FTP y ninguno en el de Alvesco. Buhl R, et al. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:404–412 Eficacia Clínica, Seguridad y Tolerabilidad Seguridad y Tolerabilidad Incidencia de acontecimientos adversos orofaríngeos por paciente/año a partir de un análisis de datos de EECC fase II y III frente a placebo y otros Cis. *Corticoides inhalados comparadores: budesonida 400 μg/día, beclometasona dipropionato 400 μg/día o fluticasona 176‐880 μg/día Low incidence of oropharyngeal adverse events in asthma patients treated with ciclesonide. Engelstätter R, Escher A, Haefner D. Eur Respir J 2005;26(Suppl 49):255s. Conclusiones Conclusiones I • Alvesco®, en comparación con otros corticoides inhalados, presenta una potente y prolongada actividad antiinflamatoria con mínimo potencial de acontecimientos adversos locales y sistémicos • Alvesco® se administra en solución en lugar de en suspensión, lo que proporciona un tamaño medio de las partículas pequeño, lo que hace que éstas se dirijan mayoritariamente al pulmón. • Alvesco® presenta una alta distribución pulmonar gracias a su lipofilia. • Alvesco® se activa específicamente en el pulmón: por acción de las esterasas pulmonares, la ciclesonida se convierte en el metabolito activo, des‐ciclesonida. Conclusiones Conclusiones II • Alvesco®presenta una liberación lenta en el pulmón gracias a su conjugación lipídica. • Alvesco® y su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas en un 99%, quedando sólo un 1% activo capaz de provocar efectos secundarios a nivel sistémico. • El metabolito activo des‐ciclosenida se elimina muy rápido de la circulación sanguínea. Conclusiones Conclusiones III • Los datos clínicos han demostrado que Alvesco®, administrado una vez al día, tiene una eficacia excelente combinada con un perfil de seguridad similar a placebo. • Alvesco® tiene una relación beneficio‐riesgo superior a los corticoides inhalados de referencia (fluticasona y budesonida) y, por consiguiente, representa una opción terapéutica mejorada para el tratamiento de pacientes con asma persistente. • Los pacientes se pueden beneficiar de la comodidad de que Alvesco® se administra una vez al día, lo que puede mejorar el cumplimiento de la terapia a largo plazo. “Data suggest that many patients are administered the combination products containing an inhaled corticosteroid and a LABA without first undergoing stepwise increases in treatment with an inhaled corticosteroid alone”.
