Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. CASOS CLÍNICOS Calcifilaxis en pacientes dializados Enr ique Gómez de la Fuentea, F.J. Vicentea, José G. Álvar eza, Elena Naza, Sar a I. Palenciaa, F. Pinedob y José L. López-Estebar anza a b Unidad de Der matología. Fundación Hospital Alcor cón. M adr id. España. Unidad de Anatomía Patológica. Fundación Hospital Alcor cón. M adr id. España. Resumen.—La calcifilaxis es un síndr om e que afect a casi exclusivamente a pacientes con insuficiencia r enal y diálisis, car act er izado por calcificación vascular de ar t er ias de pequeño y m ediano calibr e, con post er ior pr olifer ación par iet al, fibr osis y t r om bosis conduciendo finalm ent e a necr osis cutánea y úlcer as. Se pr esentan 4 pacientes con calcifilaxis, todas ellas mujer es con enfer m edad r enal t er m inal en t r at am ient o con hem odiálisis (3 pacient es) o diálisis per it oneal (1 ). La edad media fue 6 4 años (límites, 5 1 -7 9 ) y la dur ación media desde el com ienzo de la diálisis hast a la apar ición de las lesiones cut áneas fue de 5 0 m eses (lím it es, 8 -1 2 0 ). Est as lesiones consistier on, en todos los pacientes, en úlcer as necr óticas en pier nas, dolor osas y en una pacient e acom pañadas de lesiones nodular es. La biopsia cut ánea confir m ó el diagnóst ico en t odos los casos. Todos los pacient es t enían hiper par at ir oidism o secundar io con alt er ación del pr oduct o calcio-fósfor o. En 2 pacient es se r ealizó par at ir oidect om ía, per m aneciendo vivas y asint om át icas hast a la fecha (5 y 2 7 m eses después de la int er vención). Las ot r as dos pacientes han fallecido como consecuencia de shock séptico. A pesar de su r ar eza la calcifilaxis es una enfer medad con un m al pr onóst ico. Se desconoce el papel de la par at ir oidect om ía, aunque par ece que puede m ejor ar el pr onóstico. Palabras clave: calcifilaxis, calcificación, insuficiencia r enal cr ónica. CALCIPHYLAXIS IN DIALYZED PATIEN TS Abstract.—Calciphylaxis is a syndr ome that almost exclusively affect s pat ient s wit h r enal insufficiency on dialysis, char act er ized by vascular calcificat ion of sm all and medium-sized ar ter ies, with later par ietal pr olifer ation, fibr osis and thr ombosis, finally leading to skin necr osis and ulcer s. W e pr esent four pat ient s wit h calciphylaxis, all wom en wit h end-st age r enal disease r eceiving hem odialysis (3 ) or per itoneal dialysis (1 ) tr eatment. Their aver age age was 6 4 (5 1 -7 9 ) and the aver age length of time between the star t of t he dialysis and t he appear ance of t he skin lesions was 5 0 m ont hs (8 -1 2 0 ). In all of t he pat ient s, t hese lesions consisted of painful necr otic ulcer s on the legs, accompanied by nodular lesions in one patient. A skin biopsy confir med the diagnosis in all cases. All of t he pat ient s had secondar y hyper par at hyr oidism wit h alt er at ion of t he calcium × phosphor us pr oduct . A par at hyr oidect om y was per for m ed in t wo pat ient s, who have r em ained alive and asymptomatic to date (5 and 2 7 months after the sur ger y). The other two patients died as a r esult of septic shock. Despit e it s r ar it y, calciphylaxis is a disease wit h a poor pr ognosis. The r ole of t he par at hyr oidect om y is unknown, although it seems that it may impr ove the pr ognosis. Key wor ds: calciphylaxis, insufficiency. calcificat ion, chr onic r enal INTRODUCCIÓN DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS La calcifilaxis es un raro síndrome, potencialmente mortal, que afecta casi en exclusiva a pacien tes con in suficien cia ren al y diálisis, caracterizado por calcificación vascular de arterias de pequeño y mediano calibre, con posterior proliferación, fibrosis y trombosis que con ducen fin almen te a n ecrosis y úlceras cutáneas1,2. Presen tam os los d atos clín icos y p atológicos d e 4 pacien tes con calcifilaxis todas ellas en diálisis, que corresponden a un 2 % de los pacientes en programa de diálisis de nuestro centro. Se trata d e 4 p acien tes, tod as ellas m u jeres, con in su ficien cia ren al en p rogram a d e d iálisis ( 3 p acien tes con h em od iálisis y u n a con d iálisis periton eal) cuyas características clín icas se resumen en la tabla 1. La totalid ad d e los casos fu eron rem itid os p or la unidad de nefrología por presentar lesiones ulcerosas en m iem bros in feriores ( figs. 1 a 3) . Estas lesion es eran dolorosas, con halo violáceo y habían aumentado d e tam añ o p rogresivam en te. En u n a p acien te se precedieron de un síndrome nodular doloroso. En las 4 p acien tes las lesion es afectaban a los m iem bros in feriores. Con el d iagn óstico d e sosp ech a d e calcifilaxis se realizó una biopsia cutánea del borde de la úlcera, que con firmó el diagn óstico. En los 4 casos se en con tró calcificación en las paredes de los vasos h ip od érm icos, acom p añ ad a d e d ep ósitos d e calcio extravasculares en 2 casos ( figs. 4 a 6) . En 3 pacientes Cor r espondencia: Enr ique Gómez de la Fuente. Unidad de Der matología. Fundación Hospital Alcor cón. Budapest, 1 . 2 8 9 2 2 Alcor cón. M adr id. España. egomezf@fhalcor con.es Recibido el 2 2 de septiembr e de 2 0 0 3 . Aceptado el 1 9 de ener o de 2 0 0 4 . 178 Actas Dermosifiliogr 2004;95(3):178-82 66 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gómez de la Fuente E, et al. Calcifilaxis en pacientes dializados TABLA 1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS CUATRO PACIENTES CON CALCIFILAXIS Caso Edad/ Sexo Causa insuficiencia renal Tiempo diálisis calcifilaxis 8 meses Alteraciones analíticas Síntomas Síndrome nodular y necrosis cutánea piernas Enfermedad asociada Tratamiento Sintomático Evolución Muerte en 3 meses HPTH, ↑ Ca-P DM HPTH, ↑ Ca-P ICC, fibrilación Soporte y sintomático auricular Úlcera maleolar HPTH, ↑ Ca-P HTA Úlcera necrótica pierna HPTH, ↑ Ca-P Obesidad, DM, Paratiroidectomía Viva a los 27 meses HTA, TVP 1 51/Mujer Pielonefritis de repetición 2 89/Mujer 120 meses Placas necróticas Necrosis hemorrágicas tubulointersticial en piernas por AINE 3 64/Mujer Nefrolitiasis 60 meses 4 61/Mujer Poliquistosis renal 11 meses Muerte en 3 meses Paratiroidectomía Viva a los 5 meses HPTH: hiperparatiroidism o; Ca-P: producto calcio-fósforo; DM : diabetes m ellitus; AINE: antiinflam atorios no esteroideos; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; HTA: hipertensión arterial; TVP: trom bosis venosa profunda. Fig. 1.—Placa irregular, de bordes purpúricos y zona de necrosis central situada en la cara posterior de la pierna (caso 4). se acom p añ aba d e cam bios d e p an icu litis, preferen temen te lobulillar. En la dermis super ficial, se observó neoformación capilar y cambios indicativos de dermatitis de estasis en 3 biopsias ( fig. 7) . Dad o qu e en tod as las p acien tes h abía h ip erp aratiroid ism o secu n d ario con au m en to d el p rod u cto calcio-fósforo ( Ca-P) se p rop u so tratamien to quirúrgico median te paratiroidectomía. Dos d e ellas rech azaron la ciru gía y recibieron tratam ien to sin tom ático con cu ras locales, an tisépticos, desbridamien to, diálisis baja en calcio y quelan tes del fósforo, a pesar de lo cual fallecieron en p ocos m eses p or sep sis con foco d e en trad a cu tán eo. En u n a d e las p acien tes se realizó estu d io n ecrópsico, sin en con trarse calcificación en n in gún órgano interno. Las otras 2 pacientes a quienes se les realizó la paratiroidectomía, perman ecen vivas h asta 67 Fig. 2.—Extensa lesión ulcerosa de bordes irregulares y violáceos, con escaras necróticas situada en la cara anterior de la pierna (caso 1). la fech a ( 5 y 27 m eses d esp u és d e la in ter ven ción , resp ectivam en te) . No h a h abid o recid iva d e las lesiones ulcerosas, pero una de ellas ha presentado un sín d rom e n od u lar d oloroso en abd om en ( caso 4) , con h istología d e p an icu litis, p red om in an tem en te lobulillar, pero en la que no hemos podido demostrar Actas Dermosifiliogr 2004;95(3):178-82 179 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gómez de la Fuente E, et al. Calcifilaxis en pacientes dializados A Fig. 3.—Úlcera de bordes netos e irregulares, con islotes de piel sana en su interior y fondo con tejido de granulación que abarca la práctica totalidad de la circunferencia a nivel de la pierna (caso 3). calcificación y que cedió por completo tras un ciclo de 15 días de esteroides orales. DISCUSIÓN El térm in o calcifilaxis fu e acu ñ ad o p or Seyle en 1962 p ara d escribir u n fen óm en o p u ram en te experimen tal obser vado en ratas, y lo defin ió como un estado de hipersensibilidad sistémica en la que los tejidos respon den fren te a agen tes desen caden an tes con cretos con u n ráp id o d ep ósito d e calcio 1 . Estos an im ales fu eron «sen sibilizad os» p or vitam in a D, h orm on a p aratiroid ea ( PTH ) y d iversas «in ju rias» n efrotóxicas. Posteriorm en te fu eron tratad os con diversos productos ( «provocadores») que in dujeron u n a in flam ación y calcificación en casi tod os los órganos examinados, incluyendo la piel. Se desconoce la etiopatogenia de la calcifilaxis. En la in suficien cia ren al crón ica, la alteración en la producción de la vitam in a D provoca un a m en or absorción de calcio en el intestino y, en consecuencia, un a h ipocalcem ia; estas con cen tracion es de calcio sérico disminuidas estimulan la producción de PTH y provocan un h iperparatiroidism o secun dario, que acen túa la resorción ósea para compen sar los valores bajos de calcemia. Sin embargo, la mayor resorción ósea origin a un a h iper fosfatem ia que puede verse agravada por la disminución del aclaramiento renal de fosfatos que existe en la in suficien cia ren al crón ica. Todas estas alteraciones del metabolismo fosfocálcico pueden prom over calcificacion es m etastásicas, las cuales son más frecuen tes si se en cuen tra elevado el producto Ca-P. No obstan te, n o en todos los casos de calcifilaxis h a podido demostrarse un a alteración del producto Ca-P2. 180 B Fig. 4.—A) Biopsia cutánea del caso 4, en la que se aprecia un vaso de m ediano calibre en la unión derm ohipodérm ica, con calcificación de su pared. (Hem atoxilina-eosina, ×20.) B) Detalle de la anterior donde se objetiva el depósito cálcico a nivel de la capa m edia.(Hem atoxilina-eosina, ×80.) Actas Dermosifiliogr 2004;95(3):178-82 68 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gómez de la Fuente E, et al. Calcifilaxis en pacientes dializados En los seres humanos, la mayoría de los casos se dan en p acien tes con in su ficien cia ren al term in al, con h ip ercalcem ia, h ip er fosfatem ia, au m en to d el p rod u cto Ca-P e h ip erp aratiroid ism o secu n d ario ( «sen sibilizan tes») a los que se les añ aden de forma exógena calcio, sales minerales, vitamina D y diversos m ed icam en tos ( «p rovocad ores») . No obstan te, au n qu e estas alteracion es son m u y frecu en tes en p acien tes con in su ficien cia ren al term in al la calcifilaxis es u n fen óm en o raro 3 . Ad em ás h ay im p ortan tes d iferen cias, tan to h istológicas ( en las ratas calcificaba el tejido con jun tivo mien tras que en los seres h u m an os lo h acen fu n d am en talm en te las paredes de los vasos) como clín icas ( en los an imales no había extensa afectación cutánea con necrosis y se afectaban numerosos órganos, al contrario que en los seres h u m an os) , lo qu e h ace qu e n o p u ed an ser con sid erad os el m ism o p roceso 4 . No obstan te, en algu n as au top sias se h a observad o la p resen cia d e focos de calcificación en localizaciones extracutáneas, aunque las manifestaciones clínicas sistémicas durante el cu rso d e la en ferm ed ad son m u y raras5 . Probablemente se trate de un proceso multifactorial, donde también se ha implicado de forma hipotética la obesid ad , d iabetes m ellitu s, en ferm ed ad vascu lar p eriférica, u n estad o d e h ip ercoagu labilid ad , microtraumatismos y ciertos microorgan ismos6-10. En los seres humanos es un fenómeno raro, que afecta al 1-4 % d e p acien tes d ializad os segú n las d iferen tes series3,11 , lo qu e coin cid e con el p orcen taje d e p revalen cia d e alred ed or d el 2 % d e n u estra serie. Estos p orcen tajes, ten ien d o en cu en ta el cad a vez m ayor n úm ero de pacien tes dializados h ace pen sar qu e p robablem en te este cu ad ro n o sea tan p oco frecuente como reflejan los escasos casos publicados, de ahí la importancia de su conocimiento 12. Se afectan sobre todo pacientes en hemodiálisis, pero también en diálisis periton eal como un o de n uestros casos13. Se h a d escrito u n a frecu en cia sign ificativam en te m ás elevad a en tre los p acien tes m ás jóven es y qu e m ás tiem p o llevaban en h em od iálisis. En n u estros pacientes el tiempo desde la diálisis hasta el comienzo de la en fermedad varió en tre 8 y 120 meses, con un a media de 50 meses. La edad media de aparición fue 64 añ os ( lím ites, 51-79) . Tod os n u estros p acien tes fu eron m u jeres. Se h a d escrito u n p red om in io d e mujeres (3 a 6: 1) que se ha tratado de explicar por su mayor depósito de grasa en el tejido subcután eo, al igual que ocurre en pacientes obesos, aunque podrían existir otros factores3,6,14. En todas n uestras pacien tes la sin tomatología fue sim ilar, en form a d e p lacas n ecróticas qu e p osteriorm en te se u lceraban ; en u n a d e ellas las lesion es se p reced ieron d e u n sín d rom e n od u lar pan iculítico. En todos los casos las úlceras asen taban en miembros inferiores, lo cual es congruente con lo d escrito en la literatu ra m éd ica, au n qu e se h an descrito lesiones en cualquier localización 3,15,16. No se 69 Fig. 5.—Biopsia cutánea del caso 2 con calcificación vascular afectando a vasos de la hipodermis y cambios de paniculitis asociada, junto con infiltrado perivascular dérmico. (Hematoxilina-eosina, ×40.) Fig. 6.—Biopsia cutánea del caso 1 donde se observa calcificación tanto a nivel vascular com o extravascular. (Hem atoxilinaeosina, ×100.) Fig. 7.—Derm is papilar con neoform ación capilar, con vasos de paredes gruesas hialinas indicativas de derm atitis de estasis. (Hem atoxilina-eosina, ×100.) Actas Dermosifiliogr 2004;95(3):178-82 181 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gómez de la Fuente E, et al. Calcifilaxis en pacientes dializados h an en con trad o en n in gu n a p acien te las clásicas lesion es in iciales d escritas en la literatu ra esp ecializad a, con sisten tes en m ácu las violáceas d olorosas qu e con flu yen en u n p atrón retiform e semejan te al de la livedo reticularis, a pesar de h aber visto a todos los pacien tes en men os de un a seman a desde que fueron remitidos. La h istología muestra un depósito de calcio en la capa media de arterias de pequeño y mediano calibre d e la d erm is y tejid o su bcu tán eo, qu e p u ed e estar acom p añ ad o d e h ip erp lasia d e la ín tim a, fibrosis, trom bosis, calcificación extravascu lar e in filtrad o in flam atorio en tejid o su bcu tán eo, p red om in an tem en te lobu lillar. En ocasion es se p u ed en ver im ágen es d e d erm atitis d e estasis y/ o p an icu litis esclerosan te. De los an teriores, la calcificación de la capa media de los vasos es el primer h ech o detectable, y es un h allazgo un iversal en todas las fases, in clu so en au sen cia d e otras alteracion es p atológicas17 . En ocasion es sólo se calcifican , o lo h acen preferen temen te, los vasos h ipodérmicos, por lo qu e la biop sia d ebe realizarse siem p re en p rofu n d id ad , llegan d o h asta tejid o celu lar su bcu tán eo. A veces es n ecesario realizar cortes seriad os d e la p ieza p ara p od er en con trar los hallazgos histológicos característicos12. El p ron óstico d e las calcifilaxis es m alo, con u n a m ortalid ad d el 60-80 %, sobre tod o p or sep sis secun daria a in feccion es cután eas. Algun os autores h acen u n a d istin ción a efectos p ron ósticos diferenciando entre dos grupos según la localización de las lesion es. Si se localizan sólo en zon as distales ( piern as, an tebrazos, man os, pies) puede producirse gan gren a y ser n ecesaria la am putación quirúrgica, p ero la su p er viven cia d el p acien te es m ayor. Si p red om in an en zon as p roxim ales ( tron co, m u slos, brazos) la tasa de mortalidad suele ser más elevada5,18. Las opcion es terapéuticas son limitadas y en gran m ed id a d e sop orte. Con sisten en d iálisis baja en calcio, d ieta baja en fosfatos, cu id ad os locales, preven ción y tratamien to de in feccion es, quelan tes del fósforo y paratiroidectomía6. No está claro el papel de la paratiroidectomía, pero h ay eviden cias de que realizad a d e form a p recoz p u ed e m ejorar el pronóstico 3,11. Dos de nuestras pacientes rehusaron la in ter ven ción y fallecieron p ocos m eses d esp u és, mientras que en las dos en las que se ha realizó viven 5 y 27 m eses después sin recidiva. No obstan te, un a de ellas ha desarrollado una paniculitis en abdomen, que recientemente se ha descrito como manifestación de calcifilaxis19, y que puede preceder a las lesion es ulcerosas de miembros inferiores. BIBLIOGRAFÍA 1. 182 Seyle H . Calcip h ylaxis. Ch icago: Un iversity of Ch icago Press, 1962. 2. Vélez García Nieto A, Moren o Gimén ez JC. Calcifilaxis. Piel 2000;15:118-25. 3. H afn er J, Keu sch G, Wah l C, et al. Urem ic sm all-arter y disease with medial calcification an d in timal h yperplasia ( so-called calciphylaxis) : A complication of chronic renal failure an d ben efit from parath yroidectomy. J Am Acad Dermatol 1995;33:954-62. 4. 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