EMPLEO DE LOS ANTIDEPRESIVOS Conceptos Básicos: • Respuesta a un tratamiento: Reducción de al menos el 50 • • • • % en la puntuación de cualquier escala utilizada para la valoración (Hamilton, BDI, Montgomery-Asberg etc.). Remisión: Desaparición de la clínica, deja de cumplir criterios diagnósticos o puntúa por debajo de la linea de corte de las escalas (<m 7 en el HDRS de 17 items). Recuperación-curación: Mantenimiento de la remisión durante al menos 6 meses. Recaída: Reaparición de los síntomas tras la mejoría o remisión, durante el periodo de duración supuesta del episodio. Recurrencia: Reaparición de los síntomas tras la remisión. CONCEPTOS BÁSICOS DE LA DEPRESIÓN Remisión Curación 6 - 12 meses 50 % Recaída Recurrencia Respuesta Tratamiento Esquema tomado de Kupfer Subtipos de T. Depresivo Ciclotimia Episodio D. Mayor. Duración Mínima 2 años 2 s. a 12-18 m. Distimia Episodio Depresivo en Distimia (Doble Depresión) T. Depresivo Breve Recurrente Conceptos Básicos en la Depresión • El paradigma inicial era que era una enfermedad episódica, que debía ser tratada puntualmente. • El nuevo paradigma es que tiene una naturaleza crónica o recurrente en la gran mayoría de los casos (Los episodios únicos son una excepción): – – – – 50-75 % tienen más de un episodio. Los que tienen 3 o más episodios son formas recurrentes. 20 % son formas crónicas (Distimias). El trastorno Bipolar es recurrente en más del 90-95 % de los casos. • El viejo paradigma era utilizar la menor dosis posible que mejorase el cuadro clínico (Respuesta), y reducir la dosis una vez obtenida una cierta mejoría, manteniendo un total de 4 a 6 meses. • El nuevo paradigma es tratar hasta la remisión y mantener el tratamiento a la dosis que sirvió para obtenerla, durante un periodo 12-24 meses o incluso toda la vida si hay factores de recurrencia. Conceptos Básicos de la Depresión • Un tratamiento antidepresivo consigue: – Un 50 – 60 % de respuesta. – Un 30-40 % de remisión. – Los que presentan una respuesta parcial (Con síntomas residuales), tienen más riesgo: • • • • De tener recaídas o recurrencias. De presentar resistencia a los tratamientos. De cronificarse. De presentar disfunción social, laboral o interpersonal. • Ciertas formas no responden bien a la psicoterapia: – Trastorno Bipolar. – Formas endógenas, melancólicas o con síntomas somáticos, o psicóticas. Conceptos Básicos de la Depresión • La depresión es neurotóxica: – Atrofia del hipocampo y otras regiones correlaciona con la duración de depresión sin tratamiento adecuado. – Disminución del BDNF en la depresión como responsable entre otros de la atrofia – Reversión del descenso del BDNF con tratamiento: – 1º TEC – 2º Psicofarmacológico. – 3º Psicoterapia, ejercicio, relaciones sociales etc. • Una rápida respuesta inicial correlaciona con un buen pronóstico y viceversa. – Los síntomas residuales pronostican recurrencias y resistencia. • Debemos tratar la depresión como el cáncer. Nuevas Recomendaciones: • Tratar la depresión INTENSAMENTE desde el inicio, hasta obtener la remisión. • No hay depresiones leves que no ameriten un tratamiento psicofarmacológico. • Prevenir recaídas y recurrencias. • Minimizar el tiempo de duración de la depresión no tratada y de los síntomas. • Eso requiere el empleo de los antidepresivos más eficaces AL INICIO (DUALES O COMBINACIONES). Cambios en el volumen del hipocampo asociado a la depresión Atrofia del hipocampo en la depresión1 Normal2 Depresión2 1. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118. 2. Images courtesy of J Douglas Bremner, MD, Yale University. Existe una correlación entre el volumen del hipocampo y la duración de la Depresión no tratada* Volumen total del hipocampo (mm3) 38 Pacientes ambulatorios mujeres con depresión recurrente en remisión 6000 R2=,28 *P=,0006 N=38 5500 5000 4500 4000 3500 3000 0 1000 2000 3000 Días de depresión no tratada 4000 Los antidepresivos podrían tener un efecto neuroprotector * Relación inversa significativa entre el volumen total del hipocampo y la duración de la depresión sin tratamiento. Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518. Interacción entre el Hipocampo y el eje del estrés • La disfunción del hipocampo puede contribuir al deterioro cognitivo y a la alteración neuroendocrina observada en la depresión (↑ ↑ cortisol y de catecolaminas)1, 2 Hipotálamo - Hipocampo CRF Hipófisis ACTH Corteza Adrenal Glucocorticoides Dexametasona 1. 2. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791-800. Manji HK, et al. Nat Med. 2001;7(5):541-547. Nestler et al. Neuron. 34 (1):13-25 (2002). Las consecuencias sistémicas de la depresión 2. Las glándulas suprarrenales segregan una cantidad excesiva de catecolaminas y cortisol ACTH 1. El hipotalamo estimula la glándula pituitaria, que segrega de forma excesiva ACTH, que regula de forma continua las glándulas suprarrenales 3. Un aumento de catecolaminas puede llevar a la isquemia miocárdica, disminuir la variabilidad de la frecuencia cardiaca y contribuir a las arritmias ventriculares 4. Un aumento de las catecolaminas causa la activación plaquetaria; un aumento de citoquinas e interleuquinas puede también 5. El Cortisol antagoniza la insulina contribuir a la aterosclerosis y contribuyendo a la dislipidemia, posible hipertensión diabetes tipo 2 y obesidad; los aumentos del cortisol también suprimen el sistema inmune Adapted from: Musselman DL, et al. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(7):580-592. Depresión y enfermedad cardiovascular BDI: Beck Depression Inventory % sin mortalidad cardiaca Los pacientes con depresión presentan un alto riesgo de ECV1 y la depresión empeora el pronóstico de las ECVs y la mortalidad2,3 Supervivencia tras un IAM en relación con la presencia de depresión (BDI) durante la hospitalización No depresión Depresion leve Depresion moderada o severa 2 1 1 4 3 5 Años tras IAM 1. Conrad A, et al. Journal of Psychiatric Research 42 (2008) 769–777. 2. Circulation 1995; 91(4): 999 3.Lesperance F et al, Circulation. 2002;105:1049-1053 Serotonina y noradrenalina aumentan el BDNF 5-HT Cascada intracelular NE neurosynapto- plasticity genesis PKA cell survival CaMK BDNF CREB CREB Adapted from: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008. neurogenesis Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute 27 El tratamiento antidepresivo puede normalizar los niveles de BDNF 1. Aydemir O, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005;29:261-265. Volumen del hipocampo (mm3) Diferencias estructurales en el hipocampo de pacientes con remisión vs. sin remisión 4.5 Con remisión, hipocampo izquierdo Con remisión, hipocampo derecho Sin remisión, hipocampo izquierdo Sin remisión, hipocampo derecho 4.0 3.5 3.0 Con remisión Sin remisión Con remisión Sin remisión (N=18) (N=12) (N=18) (N=12) Hemisferio izquierdo Frodl T, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):492-499. Hemisferio derecho El tratamiento antidepresivo puede normalizar los niveles de BDNF Antidepressant Treatment Antidepressant Treatment *P-value is for difference between baseline and follow-up in treated patients who responded clinically 2. Gonul AS, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255:381-386. 30 Survival Distribution Function Los síntomas residuales son el principal predictor de recaidas Recovery With Previous Episodes 1-3 121 Median Weeks Well 224 no symptoms 3+ 34 79 1+ mild symptoms 1-3 57 34 1+ mild symptoms 3+ 25 28 no symptoms 1.0 0.8 n 0.6 0.4 0.2 0.0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Weeks to First Relapse With Any Depressive Episode (Major, Minor, Dysthymic) Survival Distribution Function = cumulative proportion of cases surviving to given time interval Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108. Conclusiones finales I • La Depresión: – frecuentemente tiene un curso crónico y progresivo – se asocia a alteraciones neurobiológicas cada vez más conocidas. • El tratamiento antidepresivo podría tener una función neuroprotectora y limitar la afectación neuronal ligada a la Depresión • Alcanzar la remisión es el factor más relacionado con un buen pronóstico a largo plazo de un episodio depresivo 1. Frodl TS, et al. Arch Gen Psych 2008; 65(10):1156-1165 Conclusiones finales II Cada vez existen más evidencias, tanto clínicas como neurobiológicas, sobre la importancia de tratar de forma efectiva la depresión desde el principio. El tratamiento temprano con antidepresivos puede prevenir los cambios neurobiológicos que empeoran el pronóstico de la depresión1 1. Frodl TS, et al. Arch Gen Psych 2008; 65(10):1156-1165 ANTIDEPRESIVOS HETERO (TRI)CÍCLICOS (ATC) Antidepresivos Tricíclicos -Imipramina -Amitriptilina -Clomipramina -Nortriptilina -Maprotilina -Doxepina -Lofepramina -Trimipramina -Amineptino -Amoxapina -Dosulepina Nombre comercial -Tofranil -Tryptizol -Anafranil -Martimil -Ludiomil -Sinequan -Deftan -Surmontil -Survector -Demolox -Prothiaden Efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos • Efectos anticolinergicos: Sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa, sedación, síndrome confusional, temblor, taquicardia, hipotensión ortoestática. • Efectos adrenolíticos: hipotensión ortoestática, bloqueo cardíaco, arritmias graves, sedación • Efectos antihistamínicos: sedación, ganancia de peso, síntomas psicóticos. • Otros efectos adversos: – Disfunción sexual – Ictericia colostática – Aumento de peso Contraindicaciones: • • • • • Infarto reciente. Glaucoma de ángulo estrecho. Adenoma Prostático. Toxicidad cardiaca (Amytriptilina). Arritmias (Tienen un efecto quinidínico). INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO) IMAO Nombre comercial IMAO clásicos -Iproniazida -Nialamida -Fenelcina -Marsilid -Niamid -Nardelzine Inhibidores de la MAO A -Moclobemida -Manerix Inhibidores de la MAO B -Selegilina -Plurimen Efectos secundarios de los IMAO • • • • • • • • • Hipotensión ortoestática Hepatotoxicidad Hipomania Edema de extremidades resistentes al tratamiento con diuréticos Disfunción sexual Alteraciones del sueño Alucinaciones Polineuropatía Crisis hipertensivas graves si interacionan con alimentos ricos en tiramina o determinados fármacos. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) ISRS -Fluoxetina -Fluvoxamina -Sertralina -Paroxetina -Citalopram -Escitalopram Nombre comercial -Adofen -Reneuron -Prozac -Dumirox -Aremis -Besitran -Motival -Frosinor -Seroxat -Casbol -Prisdal -Seropran -Cipralex -Esertia Efectos secundarios de los ISRS • Nerviosismo, ansiedad, insomnio • Alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarreas, boca seca. • Cefaleas • Anorexia, perdida de peso • Mareos, vertigos, temblores • Somnolencia • Hipersudación • Disfunción sexual INHIBIDORES SELECTIVOS RECAPTACIÓN NORADRENALINA (NARI) Reboxetina Irenor Norebox E.A.: Insomnio y agitación ANTAGONISTAS DE NORADRENALINA Y SEROTONINA (NaSSA) Mirtazapina (*) Rexer/Rexer Flas Vastat Flas E.A.:Somnolencia,, aumento de peso y estreñimiento (*) análogo de la mianserina MIANSERINA • Antidepresivo tetracíclico. • Antagonista de la serotonina y de los receptores adrenérgicos alfa2. • Efectos secundarios: sedación, aumento de apetito y peso, depresión de MO en ancianos. • Contraindicaciones: IR, hepatopatía grave. • Interacciones: benzodiacepinas (sedación), alcohol y ACO. INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALI (IRSN) Venlafaxina Duloxetina Vandral Dobupal Cymbalta Xeristar E.A.: Intolerancia digestiva (25%)., aumento de la tensión arterial y estimulación FARMACOS DE ACCIÓN DUAL: ANTAGONISTAS DE LOS RECPETORES 5HT2 E INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (SARI) Trazodona Deprax E.A.:Somnolencia y náuseas INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIÓN DE Da Y Na • Bupropion: único representante. • Acción antidepresiva similar a ISRS y Venlafaxina. • Acción específica sobre astenia-letargiacansancio, somnolencia y falta de interés o motivación. • Ef 2º: Insomnio, cefaleas, nerviosismo. • Riesgo de Crisis Convulsivas. • Contraindicaciones: En Trastornos Alimenticios (AN, BN), uso con IMAOs, epileptógenos. AGOMELATINA • Agonista de receptores melatoninérgicos 1 y 2. • Bloqueante del receptor serotoninérgico 5HT-2C • Efecto indirecto de liberación de dopamina y noradrenalina en cortex frontal. • Regulador de ritmo circadiano alterado en depresión y efecto antidepresivo de perfil activador. • No aumenta peso ni afecta sexualidad. • Insomnio y activación inicial, mareos, cefalea. • Precisa control periódico de función hepática. Uso antidepresivos en pacientes somáticos Cardiopatía Insuficiencia respiratoria ISRS, moclobemida, trazodona Evitar ATC sedantes y ansiolíticos. Evitar fluvoxamina Epilepsia IMAO, ISRS, trazodona Evitar maprotilina, bupropion y fluvoxamina Diabetes Evitar ATC. Evitar fluvoxamina Parkinsonismo Amitriptilina, doxepina, ISRS, nortriptilina, trazodona, moclobemida. Evitar amoxapina ISRS, trazodona Demencia ISRS, trazodona Glaucoma Ulcus péptico, colo irritable Doxepina, amitriptilina Evitar ATC Estreñimiento crónico Dosis bajas de los fármacos Hepatopatías ISRS. Insuficiencia renal Precaución: Venlafaxina Hipertensión arterial ISRS, trazodona. Evitar paroxetina Uropatía obstructiva ISRS, bupropion Alcoholismo Modificado Depresión. semFYC USO RACIONAL DE LOS ATD • EL OBJETIVO ES LA REMISION • Dosis eficaces. • Duracion suficiente: – Episodio Único : 12 meses mínimo (Tras la remisión) – Tres o más episodios o Episodio grave: 5 años-toda la vida. • Dosis de mantenimiento: La misma que consiguió la remisión. • Reducción gradual 20 % cada 2-4 semanas. EMPLEO EN SITUACIONES ESPECIALES • Riesgo de Suicidio: Remitir al psiquiatra, usar ATDs de baja toxicidad (ISRS o duales modernos) • Niños y Adolescentes: No está demostrada su eficacia (Salvo Fluoxetina y Fluoxetina-sertralina para TOC). Uso cauto control sobre ideación suicida emergente. • Ancianos: Dosis bajas dentro de las eficaces, aumento paulatino, evitar heterocíclicos. Tratamiento de la depresión resistente • Si tras 3-4 semanas de monoterapia el tratamiento ha fallado, se debe: – – – – Confirmar el diagnóstico Añadir psicoterapia. Tener en cuenta situación psicosocial. Adicción o potenciación: añadir sustancias sin actividad antidepresiva propia que pueden aumentar la del fármaco antidepresivo. – Combinación de dos antidepresivos con diferentes mecanismos de acción. – Sustitución: cambiar el grupo de antidepresivo. Pridmore S., Turnier-Shea Y. University of Tasmania. Australia. Abril 2004 Cómo Potenciar el Efecto Antidepresivo • Cuando a las 3-4 semanas no se ha observado respuesta alguna, o si a las 6 semanas no hay una respuesta completa (Remisión): • Considerar primero la adecuación del tratamiento: Dosis, duración, indicación etc. • Potenciar con: Litio, T3, Psicoestimulantes, ácido fólico. • Considerar cambio de antidepresivo a otro de perfil diferente. • Considerar combinación de antidepresivos de perfil complementario. Asociaciones utilizadas en casos resistentes • Combinaciones de ISRS con Mianserian, bupropion o Mirtazapina en comparación con combinaciones de IMAOs+Tricíclicos, IMAOs + ISRS, Tricíclicos+Tricíclicos, ISRS+ISRS, ISRS+Tricíclicos. • Producen resultados positivos y pocos riesgos y son recomendados para depresiones resistentes y disminución del periodo de latencia. Gandara Martín J.L., Aguera Ortiz L, y col.38 Hospital General Yague, Burgos. 2002 • La combinación de Citalopram y Bupropion en el tratamiento de la depresión resistente en más efectivo que la monoterapia. Bien tolerado y no presenta más efectos secundarios que la monoterapia. Lam RW, Hossie H. & Co. Department of Psychiatry of British Columbia, Vancouver. Canada. Marzo 2004 • Estudio sobre la eficacia de combinaciones de Mianserina + Tricíclicos. • Se deben buscar combinaciones de efetos noradrenérgicos y serotoninérgicos, o combinaciones de diferentes mecanismos de acción (Duloxetina + mianserina o mirtazapina). Taleb M., Gorwood P. & Co Service dee Psychiatrie, Hospital Rene-Dubos, Pontoise. 1996