comprimidos chupables para liberacion modificada de principios

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : A61K 9/20
11 Número de publicación:
2 196 381
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ESPAÑA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 97950197.0
kFecha de presentación: 17.11.1997
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 941 070
kFecha de publicación de la solicitud: 15.09.1999
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54 Tı́tulo: Comprimidos chupables para liberación modificada de principios activos en el tracto gas-
trointestinal.
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73 Titular/es:
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72 Inventor/es: Cremer, Karsten
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74 Agente: Cañadell Isern, Roberto
30 Prioridad: 23.11.1996 DE 196 48 576
LTS Lohmann Therapie-Systeme AG
Lohmannstrasse 2
56626 Andernach, DE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.12.2003
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 196 381 T3
16.12.2003
Aviso:
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Comprimidos chupables para liberación modificada de principios activos en el tracto gastrointestinal.
La invención se refiere a una pastilla farmacéutica para chupar para la liberación modificada de principios activos en el tracto gastrointestinal con partı́culas que contienen el principio activo, las cuales presentan un primer recubrimiento
que controla la liberación y un recubrimiento externo resistente a la saliva.
Las formas farmacéuticas oral de liberación
modificada del principio activo tienen aplicaciones terapéuticas diversas. Las más frecuentes tienen por objeto proteger la mucosa gástrica frente
a un principio activo agresivo o proteger el principio activo frente al medio ácido del estómago,
lo cual se consigue mediante recubrimientos gastrorresistentes; y también controlar la velocidad
de liberación durante un periodo de tiempo prolongado, lo cual se consigue adoptando diferentes
medidas conducentes a retardar dicha liberación
y a conseguir pocas fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas, con la consiguiente mejora
de la tolerabilidad y de la efectividad a largo plazo
de la administración.
No con todos los principios activos farmacológicamente adecuados se puede preparar una
formulación de liberación modificada del principio activo. La formulación requiere, por lo general, la adición de una serie de excipientes para obtener los efectos deseados: Estos excipientes aumentan a su vez la masa de la forma farmacéutica
de modo considerable. Por otra parte, en el
caso de formas farmacéuticas de liberación prolongada del principio activo, la dosis a administrar es mayor si se compara con la de las formas
farmacéuticas simples. Por esta razón, para algunos principios activos no se han podido desarrollar hasta el momento mediante las técnicas conocidas estas formas farmacéuticas de liberación
prolongada de principio activo, a causa de la dosis a administrar necesaria, ya que las cápsulas o
los comprimidos no pueden tragarse debido a su
excesivo tamaño. Ası́, por ejemplo, algunos antibióticos tienen que seguir administrándose por
vı́a oral tres o cuatro veces al dı́a, a pesar de que
es sabido que tomar más de dos dosis al dı́a reduce
el cumplimiento del paciente. La dosis por toma
individual sin acción retardada en los antibióticos
es con frecuencia de 500 a 1000 mg, lo que unido
a los excipientes necesarios para la formulación
del medicamento produce cápsulas o comprimidos
difı́ciles de tragar. Una preparación retard, fabricada según las técnicas convencionales, con más
de 1000 mg de principio activo y una cantidad
también elevada de excipientes es prácticamente
imposible de tragar.
Por esta razón es conveniente preparar una
forma farmacéutica de liberación modificada del
principio activo, que sea ligera y agradable de tomar y sirva también para principios activos que
tienen que administrarse obligatoriamente en dosis únicas altas.
Ası́, las publicaciones para información de solicitud de patente EP 0 601 508, WO 91/194 86,
FR 2 565 107 y JP 63 258 809 divulgan prepara2
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ciones de principio activo sin comprimir en forma
de partı́culas recubiertas por dos capas, cuya capa
de recubrimiento externa es resistente a la saliva,
pero soluble en los jugos gástricos. La capa de
recubrimiento interna de las partı́culas según el
documento EP 0 601 508 y JP 63 258 809 permite la liberación retardada del principio activo
o, como en el caso de las partı́culas descritas en
las patentes WO 91/194 86 y FR 2 565 107, es
gastrorresistente, aunque soluble en el intestino
delgado. Las preparaciones de principio activo
con dos capas de recubrimiento conocidos se administran en forma de granulado o dispersos en
agua.
Según la invención, primero debe resolverse el
problema de la admisión de dosis elevadas introduciendo en una preparación múltiples partı́culas
de principio activo prensadas en una pastilla para
chupar, estando dichas partı́culas recubiertas individualmente para conseguir una liberación modificada. Las partı́culas recubiertas se liberan en
forma de dispersión fina al chupar la pastilla dentro de la boca y pueden tragarse fácilmente junto
con la saliva.
La forma farmacéutica de pastilla para chupar se conoce desde hace tiempo y se utiliza con
frecuencia para liberar principios activos a la mucosa enferma de la boca y el paladar. La pastilla
para chupar también puede utilizarse con principios activos sistémicos, cuando éstos son de sabor agradable y deben absorberse rápidamente.
Para la solución del problema se utiliza la forma
farmacéutica de una pastilla para chupar porque
puede aceptar una mayor masa de principio activo y excipientes sin disminuir la dosis a administrar en comparación con una pastilla destinada
a ser tragada entera. Hay pastillas para chupar
ya comercializadas con una masa superior a 4 g
y que son aceptadas aparentemente sin problema
por los pacientes.
El estado actual de la técnica permite en principio la compresión de partı́culas recubiertas de
liberación modificada del principio activo, si bien
el uso previsto según la invención junto con sus
ventajas, es decir la administración como pastilla
para chupar capaz de contener dosis elevadas de
principio activo, no ha sido nunca reconocido ni
descrito como solución al problema anteriormente
expuesto.
Ası́, vgr., los escritos de las patentes EP 153
104 y EP 355 247 describen la compresión de
partı́culas recubiertas conteniendo principio activo de acción retardada para obtener comprimidos, ası́ como un procedimiento descrito asimismo
en otras fuentes de información. Por otra parte, la
patente US 5 464 632 divulga un comprimido para
tragar o de desintegración rápida en la boca, el
cual contiene opcionalmente el principio activo en
forma de partı́culas recubiertas para permitir una
liberación modificada del mismo. No obstante, es
de esperar que al desintegrarse este comprimido
en la boca se libere parte del principio activo a
la cavidad bucal a través del recubrimiento de las
partı́culas, dejando un sabor desagradable.
La forma farmacéutica de pastilla para chupar, tal como se postula en la presente invención
resuelve también, de modo similar, el problema
de la posibilidad de administración de cantidades
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mayores de principio activo y excipientes, pero genera nuevos problemas. Por una parte, en el caso
de partı́culas con recubrimientos gastrorresistentes, dichos recubrimientos entran en contacto con
la saliva de pH neutro, con lo cual se desintegran
prematuramente y no pueden mantener el pretendido efecto protector en el estómago. Por otra
parte, en el caso de partı́culas dotadas de recubrimientos de efecto retardado se libera prematuramente por difusión parte del principio activo
en la cavidad bucal, lo cual resulta inaceptable,
particularmente en el caso de sustancias de sabor
desagradable.
Por todo ello, hay necesidad de una forma farmacéutica mejorada de liberación modificada del
principio activo para la administración de dosis
elevadas del mismo, que no presenten los inconvenientes expuestos. Esta tarea, objetivo de la
invención, se resuelve mediante una forma farmacéutica según una de las dos reivindicaciones
principales: además de tener una conformación
especial como pastilla para chupar, la pastilla
según la invención supera los inconvenientes del
estado de la técnica al estar su principio activo
en forma de partı́culas de doble recubrimiento o
de recubrimiento de dos capas, sirviendo un recubrimiento interno para la liberación modificada
del principio activo, mientras que otro recubrimiento externo es resistente a la saliva, aunque
se disuelve en el medio ácido del estómago, garantizando de este modo que al chupar la pastilla
no se libere prematuramente principio activo en
la cavidad bucal. El recubrimiento interno de las
partı́culas puede modificar la liberación de principio activo según alguna de las dos reivindicaciones principales, de modo que se libere el principio activo después de pasar las partı́culas por el
estómago o puede configurarse como una membrana insoluble en los jugos gastrointestinales a
través de la cual, no obstante, se difunde lentamente hacia fuera el principio activo, liberándose
de modo retardado.
Las partı́culas conteniendo principio activo se
comprimen con los excipientes apropiados según
la invención para obtener pastillas para chupar,
las cuales debido a su composición, se erosionan
lentamente en la boca liberando las partı́culas a la
saliva. A continuación se traga la mezcla de saliva
y partı́culas recubiertas. Nuestros propios ensayos dieron como resultado que chupar partı́culas
de hasta 100 - 200 µm de diámetro sólo causa una
sensación ligeramente molesta.
Los polı́meros filmógenos que se utilizan para
fabricar un recubrimiento resistente a la saliva
son conocidos por el experto. A menudo se utiliza para este fin un copolı́mero a base de dimetilaminoetilmetacrilato y ésteres neutros del
ácido metacrı́lico de la marca Eudragit E (Röhm).
El carácter básico del dimetilaminoetilmetacrilato garantiza la solubilidad en medio ácido, vgr.
en los jugos gástricos, mientras que la solubilidad en saliva, relativamente neutra, es más
bien baja. Con un espesor de pelı́cula adecuado
de este copolı́mero puede fabricarse un recubrimiento que resiste la descomposición en saliva
durante un tiempo prolongado, pero que se disuelve rápidamente en el estómago. Como alternativa pueden utilizarse para este fin todos los
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demás polı́meros filmógenos que tengan una solubilidad en los jugos gástricos considerablemente
mejor que en la saliva.
Los recubrimientos peliculares que retardan la
liberación del producto están muy extendidos en
la tecnologı́a de las formas farmacéuticas sólidas
orales. Los polı́meros utilizados en dicha tecnologı́a presentan la caracterı́stica de ser poco solubles en medios acuosos, tanto para valores de
pH ácidos como neutros y básicos. Esto significa
que, para un espesor y una resistencia mecánica
suficientes del recubrimiento pelicular, éste no se
disuelve ni en la saliva ni en los jugos gastrointestinales. Por otra parte, el espesor no debe
ser excesivo, puesto que el recubrimiento pelicular tiene que dejar que el agua se difunda al interior del reservorio de principio activo, en donde se
disuelve continuamente el principio activo y salga
por difusión a través del recubrimiento. Para este
fin se han utilizado numerosos polı́meros, entre
los que citaremos como ejemplo: los polı́meros
del grupo de los ésteres celulósicos, vgr. el acetato de celulosa, representantes del grupo de los
éteres celulósicos, vgr. la etilcelulosa, determinados derivados del ácido poli(met)acrı́lico, vgr.
R
RL o bien RS (Röhm), determinados
Eudragit
derivados de polivinilo como el polivinilacetato.
Los polı́meros utilizados habitualmente para
la fabricación de recubrimientos peliculares gastrorresistentes, aunque solubles en los jugos del
intestino delgado, presentan una solubilidad extremadamente baja en medio ácido, siendo su solubilidad en la zona de pH neutro considerablemente mejor. Estas propiedades se aprecian sobre
todo en los polı́meros que tienen grupos ácido, que
no se encuentran disociados en los jugos gástricos.
Citamos a tı́tulo de ejemplo:
Los semiésteres de los ácidos bifuncionales
como el succı́nico o el ftálico con éteres celulósicos, ésteres celulósicos, derivados de polivinilo, vgr. succinato de polivinilacetato o ftalato de polivinilacetato, con carboximetilcelulosas o ácidos poliacrı́licos o bien polimetacrı́licos,
R
L o bien S (Röhm).
como Eudragit
La elasticidad y la resistencia de los recubrimientos poliméricos de las partı́culas son condiciones indispensables para el buen funcionamiento de la forma farmacéutica, ya que los recubrimientos no deben resultar dañados por el
gran esfuerzo mecánico a que son sometidos durante la compresión o la fabricación de las pastillas; la gran mayorı́a de las partı́culas contenidas
en la pastilla para chupar deben tener al menos
dos capas de recubrimiento intactas de acuerdo
con la invención. El hecho de que la elasticidad, la flexibilidad y la resistencia de las pelı́culas
de polı́mero dependa del tipo de polı́mero, del
peso molecular, del grado de sustitución de los
filmógenos utilizados, ası́ como del tipo y cantidad de los excipientes utilizados es conocido
por el experto. En particular, los plastificantes
o los excipientes con carácter plastificante utilizados para otros fines, influyen decisivamente
en las caracterı́sticas mecánicas de la pelı́cula
de polı́mero. Para la mayorı́a de los polı́meros
utilizables según la invención, el estado de la
técnica cuenta con plastificantes apropiados para
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dotar a la pelı́cula de determinadas caracterı́sticas
mecánicas; el experto será capaz de calcular mediante ensayos adecuados la cantidad óptima de
plastificante para la fabricación de pastillas a
base de partı́culas recubiertas según la invención,
pudiendo diferir dicha cantidad de la recomendada para otros fines. Las pastillas farmacéuticas
para chupar descritas hasta aquı́ pueden fabricarse según la invención mediante un procedimiento, en cuya primera fase se fabrica una preparación con múltiples partı́culas por un procedimiento de aglomeración a partir de una mezcla
de principio activo y excipientes apropiados. En
una segunda fase del procedimiento se revisten las
partı́culas mediante un proceso de pulverización,
primero con la capa de pelı́cula que retarda la
liberación de principio activo, o capa gastrorresistente, y después con una capa de pelı́cula resistente a la saliva, aunque soluble en dichos jugos.
En una tercera fase del procedimiento se obtienen
los pastillas para chupar por compresión conjunta
de las partı́culas recubiertas con el resto de excipientes en una máquina de fabricación de pastillas.
A continuación se exponen dos ejemplos meramente ilustrativos a efectos de clarificación de
posibles realizaciones de la invención.
Ejemplo 1
Pastillas para chupar constituidas por partı́culas
de ibuprofeno con recubrimiento gastrorresistente, 600 mg de ibuprofeno
En primer lugar se fabrican microgránulos de
ibuprofeno mediante granulado, extrusionado y
esferizado. A tal efecto se mezclan en un mezclador de polvos 700 g de ibuprofeno, 180 g de
celulosa microcristalina y 120 g de lactosa monohidrato y, a continuación, se prepara una masa en
una amasadora apropiada mediante adición de n
g de agua hasta obtener una masa de consistencia plástica. La masa se extrusiona en una extrusionadora, vgr. una extrusionadora monohusillo
tipo E 40/10 D (Gabler), a través de un disco
perforado hecho a medida y con un diámetro de
orificios de 300 µm, se corta y se redondea a ser
posible en un proceso on-line, vgr. en un esferizador tipo R 250 (Gabler). Los microgránulos se
secan a continuación en un secador hasta una humedad residual del 2-3 %, lo cual puede hacerse en
un aparato de lecho fluidizado adecuado, aunque
es preferible hacerlo directamente en el aparato
destinado al recubrimiento de los gránulos, vgr.
el granulador/secador/recubridor de lecho fluidizado tipo Uni-Glatt (Glatt).
Para la fabricación del primer recubrimiento,
gastrorresistente, se pulverizan los gránulos en el
lecho fluidizado a través de una boquilla de dos
componentes a una presión aproximada de 1-2 bar
en disposición top-spray y a una velocidad de pul-
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verización de 10 ml/min. con una dispersión consR
L 30 D-55, 45 g de
tituida por 95 g de Eudragit
R
Eudragit NE 30 D (ambos de Röhm), 8 g de citrato de trietilo, 12 g de polietilenglicol 6000, 20
g de talco y 90 g de agua hasta conseguir un aumento de peso en seco del 12 %. Una temperatura
adecuada de pulverización es 38-43◦C, debiendo
secarse a continuación a 30-35◦C.
Las partı́culas recubiertas gastrorresistente ası́
fabricadas se dotan a continuación de una segunda capa resistente a la saliva de acuerdo con
la invención. Como alternativa es posible conferir directamente la resistencia a la saliva cambiando el medio de pulverización en el proceso
anterior. Una solución de pulverización adecuada
R
E
para ello se compone de 240 g de Eudragit
12,5, 18 g de polietilenglicol 6000, 12 g de celulosa microcristalina, 12 g de estearato de magnesio y 220 g de acetona. Se puede pulverizar en el
equipo anteriormente descrito a la misma presión
e igual velocidad de pulverización, pero preferiblemente a una temperatura aproximadamente 30◦C
más baja. El proceso de pulverización se termina
cuando el aumento de peso de los gránulos es del
11 %.
Una vez secas, las partı́culas recubiertas con
dos capas pueden comprimirse para obtener pastillas para chupar. A tal fin se mezclan 1066 g de
gránulos (estos contienen 600 g de ibuprofeno) en
un mezclador de polvos con 260 g de sorbitol (imprescindible la calidad adecuada para fabricación
directa de pastillas), 2 g de dióxido de silicio coloidal, 28 g de ácido esteárico y 11 g de estearato
de magnesio y se comprimen en una prensa para
pastillas hasta obtener pastillas de 1367 mg de
peso, vgr. con un diámetro de 18 mm.
Ejemplo 2
Pastillas para chupar constituidas por partı́culas
de ibuprofeno con recubrimiento para la liberación
retardada del principio activo, 600 mg de ibuprofeno
La fabricación se realiza de modo análogo a la
del ejemplo 1, con la excepción de que se utiliza
para la formación de las capas modificadoras de
la liberación de principio activo una dispersión de
R
RS 30 D, 25 g de talco, 28
110 g de Eudragit
g de citrato de trietilo y 15 g de polietilenglicol
6000.
Estos ejemplos de realización ilustran el principio de la invención y dependiendo de las prioridades de las caracterı́sticas del producto, pueden optimizarse claramente hacia alguno de los
parámetros deseados, vgr. tamaños de partı́cula
pequeños para la mejora sensorial de las caracterı́sticas de chupabilidad o desintegración de la
pastilla, o cantidades menores de excipientes para
bajar los costes de producción.
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ES 2 196 381 T3
REIVINDICACIONES
1. Pastilla farmacéutica para chupar obtenida
por compresión de una masa apta para comprimir
en forma de polvo o granulado, caracterizada
porque la masa apta para comprimir, junto con
los excipientes apropiados para la fabricación de
pastillas para chupar, una preparación de principio activo en forma de partı́culas recubiertas al
menos con dos capas, siendo la capa de recubrimiento externa resistente a la saliva, aunque soluble en los jugos gástricos, y la capa de recubrimiento interna básicamente resistente a la desintegración en medio acuoso, permite una liberación retardada de principio activo por difusión.
2. Pastilla farmacéutica para chupar obtenida
por compresión de una masa apta para comprimir en forma de polvo o granulado, caracterizada porque la masa apta para comprimir, junto
a los excipientes apropiados para la fabricación de
pastillas para chupar, una preparación de principio activo en forma de partı́culas recubiertas al
menos con dos capas, siendo la capa de recubrimiento externa resistente a la saliva, aunque soluble en los jugos gástricos, y la capa de recubrimiento interna gastrorresistente, aunque soluble
en el intestino delgado.
3. Pastilla farmacéutica para chupar según
las reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la
capa de recubrimiento resistente a la saliva, aunque soluble en los jugos gástricos, contiene como
filmógeno uno o varios polı́meros del grupo de los
dimetilaminoetilmetacrilatos y de los ésteres del
ácido metacrı́lico.
4. Pastilla farmacéutica para chupar según la
reivindicación 1, caracterizada porque la capa
de recubrimiento que retarda la liberación de
principio activo contiene como filmógeno uno o
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varios polı́meros del grupo de los éteres de celulosa, ésteres de celulosa, derivados del ácido poliacrı́lico, derivados del ácido polimetacrı́lico y derivados de polivinilo.
5. Pastilla farmacéutica para chupar según la
reivindicación 2, caracterizada porque la capa
de recubrimiento gastrorresistente contiene como
filmógeno uno o varios polı́meros del grupo de los
ftalatos o succinatos de éteres de celulosa, ésteres
de celulosa, polivinilacetato, de las carboximetilcelulosas, los derivados del ácido poliacrı́lico y los
derivados del ácido polimetacrı́lico.
6. Pastilla farmacéutica para chupar según alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los recubrimientos peliculares
contienen además de polı́meros filmógenos, excipientes farmacéuticamente aceptables que son
capaces de aumentar la flexibilidad de los recubrimientos peliculares.
7. Procedimiento para la fabricación de pastillas farmacéuticas para chupar según alguna
de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en una primera fase del procedimiento se obtiene una preparación con múltiples
partı́culas mediante un procedimiento de aglomeración a partir de una mezcla de principio activo y excipientes apropiados, revistiéndose dichas partı́culas en una segunda fase del procedimiento mediante pulverización, primero con la
capa de pelı́cula que retarda la liberación de principio activo, o capa gastrorresistente, y después
con una capa de pelı́cula resistente a la saliva,
aunque soluble en dichos jugos y obteniéndose
en una tercera fase del procedimiento las pastillas para chupar por compresión conjunta de las
partı́culas recubiertas y el resto de excipientes en
una máquina de fabricación de pastillas.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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