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ARTÍCULO
DE REVISIÓN
Sobrecarga de hierro en pacientes pediátricos
Iron overload in pediatric patients
Raúl Cano-Castellanos1, Norma López-Santiago2, Josefa Piedras1
Resumen
Abstract
En pediatría, las anemias crónicas hereditarias, como la
anemia drepanocítica y los síndromes talasémicos, y en
menor grado la anemia aplásica, la aplasia pura de serie
roja y los síndromes mielodisplásicos y diseritropoyéticos,
cursan con requerimientos transfusionales elevados y consecuentemente, con el peligro potencial de desarrollar sobrecarga de hierro. El hierro de la sangre transfundida es
procesado inicialmente por los macrófagos, que digieren
los eritrocitos senescentes y retornan el hierro a la transferrina del plasma. Esta carga de hierro transfusional puede
saturar la transferrina y llevar a la formación de “hierro no
unido a transferrina” en el plasma; éste es tomado por las
células del parénquima hepático y depositado como ferritina y hemosiderina. El hierro puede ser reducido de férrico
(Fe+3) a ferroso (Fe2+), y en esta forma catalizar la formación de radicales hidroxilo (altamente reactivos), que pueden causar daño oxidativo y afectar lípidos, proteínas y
moléculas de ADN y llevar a la muerte celular o fibrosis.
Diagnóstico. La medición del índice de saturación de la
transferrina y las mediciones seriadas de ferritina sérica son métodos confiables y sencillos para evaluar la
tendencia de la sobrecarga de hierro y la eficacia de la
terapia de quelación. Un método no invasivo para esta
evaluación es el Dispositivo de Interferencia Cuántica
de Superconducción (SQUID). Este dispositivo no está
disponible en nuestro país, y sólo cuentan con él cinco
centros de todo el mundo. La resonancia magnética
puede usarse para valorar la carga de hierro en el hígado, corazón y páncreas, y puede sustituir procedimientos invasivos como la biopsia cardiaca y hepática.
In pediatrics, chronic genetic anemias such as sickle
cell disease, thalassemic syndromes and, to a lesser
degree, aplastic anemia, pure red cell aplasia, myelodysplastic syndromes and dyserythropoietic syndromes,
are characterized by high transfusional requirements
and, consequently, a potential risk to develop iron overload. Iron transfusional loading is initially processed by
macrophages after the breakdown of senescent erythrocytes and the iron released to plasma transferrin. This
transfusional iron load can saturate the transferrin and
result in the emergency of toxic “plasma nontransferrin
bound iron” that is taken up by the parenchymal hepatic
cells and stored as ferritin and hemosiderin. The iron
can be reduced from ferric (Fe3+) to ferrous (Fe2+) ions
and catalyze the formation of free hydroxyl radicals (highly reactive) that may produce oxidative damage that
may also affect lipids, proteins and DNA molecules and
finally result in cellular death and/or fibrosis. Transferrin saturation index and serum ferritin serial measurements have shown to be simple and reliable techniques
for efficiently evaluating iron overload and chelation therapy. The SQUID (Superconducting Quantum Interference Device) constitutes a noninvasive method for evaluating iron overload; however, this device is not
available in México and only five medical centers worldwide have this equipment. Magnetic resonance imaging
can be used to evaluate iron load in liver, heart, and
pancreas and may replace invasive procedures such
as heart or hepatic biopsies. Deferoxamine, deferiprone
and deferasirox are currently used in the treatment of
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Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología
A.C.; 2Servicio de Hematología; Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, México, D.F., México.
1
Fecha de recepción: 23-09-08
Fecha de aceptación: 16-02-09
Vol. 66, noviembre-diciembre 2009
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Cano CR, López SN, Piedras J.
Tratamiento. En la actualidad, la terapia de quelación
de hierro se realiza con deferoxamina, deferiprona o
deferasirox. Cuando la deferoxamina se administra por
vía subcutánea se recomiendan 20-40 mg/kg/día en infusión continua de 10-12 horas, de preferencia nocturna, con bomba de infusión, durante 5 días a la semana,
hasta lograr niveles de ferritina sérica ≤500 µg/L. Igualmente, para la vía intravenosa se utilizan de 20-40 mg/
kg/día, administrados durante 12-14 horas en infusión
continua. No se recomienda la administración intramuscular por su baja acción quelante. La dosis usual de
deferiprona es de 75 mg/kg/día. El deferasirox en dosis
de 20-40 mg/kg puede producir una tasa de excreción
de hierro de 0.3 mg/kg/día, que permite mantener el
equilibrio férrico en pacientes con transfusiones; posee
una potencia comparable a la deferoxamina.
Aunque no existe evidencia categórica de que todos
los pacientes anémicos politransfundidos desarrollarán
sobrecarga de hierro, se recomienda realizar programas
integrales de vigilancia para establecer un tratamiento
temprano cuando se estime necesario.
Palabras clave. Anemia, tranfusión, sobrecarga de hierro, terapia de quelación.
transfusional iron overload. Deferoxamine is infused SC
(20-40 mg/kg/day) in a continuous infusion connected
to a portable pump for 10-12 h, 5x/week, mainly at night,
and IV 20-40 mg/kg/day in a continuous infusion for 1214 h. Intramuscular administration is not recommended
due to the low chelation action. A daily dose of 75 mg/
kg of deferiprone is recommended. Deferasirox is safe,
orally administered and is as effective as deferoxamine. The effective oral dose is 20-40 mg/kg. Iron balance is obtained with 0.3 mg/kg/day urinary iron excretion in transfusion-dependent patients. Even though there
is no conclusive evidence that all anemic polytransfused
patients will develop iron overload, it is recommended
to carry out integral surveillance programs to establish
early iron chelation therapies.
Key words: anemia, transfusion, iron overload, chelation therapy.
El síndrome anémico forma parte de una gran variedad de entidades nosológicas. La deficiencia de
hierro es la causa más común de anemia en la edad
pediátrica, y el tratamiento es con sales de hierro
administradas por vía oral. Este hierro es utilizado
por el organismo en la medida de sus requerimientos y como el organismo tiene mecanismos homeostáticos que regulan la absorción del metal, una vez
que se corrige la deficiencia no representa peligro
de sobrecarga de hierro. Otras causas de anemia
en la edad pediátrica son producto de factores genéticos que producen alteraciones cualitativas y
cuantitativas de la síntesis de hemoglobina, entidades que por la hemólisis constante tienen requerimientos incrementados de hemotransfusiones (HT)
y, consecuentemente, el peligro potencial de desarrollar sobrecarga de hierro. En este grupo de padecimientos podemos mencionar la anemia drepanocítica y los síndromes talasémicos. Con menor
frecuencia encontramos alteraciones que pueden
ser congénitas o adquiridas, pero que durante su
evolución pueden tener requerimientos variables de
HT, dependiendo de la respuesta que tengan al tratamiento específico. En este grupo se incluyen a
todos los síndromes de falla medular: anemia aplásica adquirida y congénita, aplasia pura de la serie
roja (APSR), síndromes mielodisplásicos (SMD) y
síndromes diseritropoyéticos.1
El avance logrado en las últimas décadas en la
investigación de biología molecular ha permitido
mayor comprensión de la fisiopatología de las anemias, los mecanismos que se suceden en el continuo patológico que inicia con éstas, el tratamiento
con terapia de HT y la final sobrecarga de hierro
como una condición patológica que se suma a la
enfermedad de base y promueve complicaciones
orgánicas que pueden ser mortales. Esta complicación, resultado de la incapacidad del organismo para
eliminar el hierro acumulado, podría evitarse en
buena medida. Sin embargo, en múltiples ocasiones, la atención que demanda el padecimiento principal impide que el clínico estime suficientemente
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Sobrecarga de hierro en pacientes pediátricos.
el riesgo de sobrecarga de hierro. Actualmente se
dispone de mejores fármacos quelantes administrados por vía oral, capaces de eliminar este mineral sin exponer más al organismo del paciente pediátrico a los efectos deletéreos del hierro.1
Ante la apremiante necesidad de reducir la incidencia de sobrecarga de hierro como contingencia de alto riesgo en pacientes con trastornos hematológicos que requieren de HT frecuentes, un
grupo de hematólogos de la Agrupación Mexicana para el Estudios de la Hematología A.C. (AMEHAC), se reunió para discutir conceptos y recomendaciones actualizadas que el clínico debe
considerar en el tratamiento de este padecimiento. En el presente trabajo se resumen las recomendaciones emanadas de esta reunión como una
contribución al esfuerzo de los médicos interesados en los centros mexicanos de atención de tercer nivel.
Epidemiología de las anemias
Antecedentes
En la anemia drepanocítica, las alteraciones genéticas de la hemoglobina anormal (hemoglobina S)
se manifiestan cuando el paciente es sometido a
hipoxia, lo que induce a los eritrocitos a modificar
su estructura, y adoptar forma de hoz o guadaña
(drepanocitos). Esta nueva forma provoca su atrapamiento en la microcirculación, favorece la lisis, e
interfiere en el flujo normal de la sangre al obstruir
los vasos sanguíneos más pequeños porque favorece la formación de trombos.
Los síndromes talasémicos se caracterizan por
la síntesis reducida o ausente de las cadenas de
globina, α o β. Al igual que sucede en la drepanocitosis, las manifestaciones clínicas se observan desde los primeros meses de vida, generalmente a
partir del sexto mes, momento en el cual se convierten en pacientes dependientes de HT. Además,
en esta condición existe una absorción intestinal de
hierro anormalmente alta, que contribuye a elevar
aún más la sobrecarga del metal.2
Una publicación de los Institutos Nacionales de
Salud de los Estados Unidos de Norteamérica informa que la anemia drepanocítica afecta a millones
de personas en el mundo, principalmente a individuos con antecedentes de origen del África sub-sahariana, y a aquellos que cuentan con esa misma
carga genética y viven ahora en regiones hispanoparlantes como México, las Antillas, Centroamérica
y Sudamérica. Lo mismo sucede en países mediterráneos próximos al continente africano como Grecia, Italia, Turquía, e incluso la India.2
Las hemoglobinas anormales, entre las que se
encuentra la hemoglobina S, son muy raras en
amerindios y, cuando se encuentran, se debe generalmente a la mezcla con otros grupos étnicos.
Se han estudiado más de 3000 individuos de poblaciones aborígenes,3,4 y las hemoglobinas anormales están prácticamente ausentes en indios americanos; los hallazgos esporádicos de hemoglobina
S entre ellos se deben a la mezcla con africanos
traídos como esclavos durante la dominación española. De igual forma, la β-talasemia y la drepanocitosis son alteraciones genéticas poco frecuentes en
población hospitalaria, en donde se informan frecuencias que oscilan entre 0.085 y 0.15%3 para βtalasemia y entre 0.073 y 0.35%5 para drepanocitosis, ambas heterocigotas.
Los estudios en grupos híbridos en áreas seleccionadas del país, muestran que en algunas comunidades de la costa este y oeste hay diferentes frecuencias de heterocigotos a la hemoglobina S, y
que se ha visto en algunas comunidades una alta
prevalencia del rasgo de hemoglobina S, similar a
la que se ha observado en algunas áreas de África.
Tres trabajos ejemplifican lo anterior: el primero
realizado en un grupo de 200 sujetos, habitantes
de un pueblo localizado en la costa del Golfo de
México (estado de Veracruz), donde 15% fue heterocigoto a β-talasemia y 6% de ellos tuvieron además el rasgo de drepanocitosis.6 En este trabajo se
postula la posibilidad que la β-talasemia estuviera
presente en nuestro país antes de la llegada de los
españoles a México. En el segundo estudio, un grupo de individuos mexicanos con raíces africanas
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mostró una frecuencia de 12.8% de heterocigotos
para hemoglobina S, con predominio del haplotipo
Bantú.7 El tercer estudio se realizó en Mazatán, en
la costa de Chiapas, municipio donde a principios
del siglo XIX, 75% de la población total era mulata,
lo que refleja la marcada contribución de la raza
negra en la composición genética de la población.
Este estudio, realizado en la Universidad Autónoma de Chiapas en 1991, demostró que 15.3% de
300 sujetos estudiados presentó heterocigocidad
para la hemoglobina S. Esta frecuencia es la más
alta reportada en nuestro país y refleja el comportamiento de esta entidad nosológica en otras zonas
geográficas, excepto en las costas del Golfo de
México y del Océano Pacífico.8
Cabe mencionar que en el libro de Hematología
Wintrobe,9 en la sección correspondiente a distribución de hemoglobina S en México, se establece que
1.2% de los mexicanos (que residen en Texas) tienen la anormalidad. Esta cifra está basada en el trabajo de Killingsworth y Wallace,10 y posiblemente se
debe interpretar como indicativo de la mezcla de indios americanos o mestizos con negros en esa área.
Aunque no se conoce con suficiente detalle la
prevalencia de los síndromes talasémicos en México, se considera que son las anormalidades de la
hemoglobina más frecuentes en poblaciones seleccionadas de nuestro país. En una comunidad de
sujetos con antepasados italianos, se encontró una
frecuencia de 1.3% de heterocigotos a β-talasemia.3
En otro estudio prospectivo, que incluyó 1 639
muestras de sangre obtenidas entre los años 1987
y 2000, cuyo objetivo era la búsqueda de hemoglobinas anormales, se encontraron concentraciones
altas de hemoglobina A2 en 319 de estas muestras, consistente con el diagnóstico de β-talasemia.
Esta anormalidad de la hemoglobina representó
74.2% de todas las anormalidades, tanto cualitativas como cuantitativas, de la molécula de hemoglobina.11 Reyes-Nuñez y col. estudiaron 500 individuos consecutivos con o sin anemia pero con
hipocromia y/o microcitosis, e identificaron 48
(9.6%) con talasemia: 37 con β-talasemia y 11 con
la variedad α. Estos autores concluyeron que los sín-
dromes talasémicos no son infrecuentes en México, pero en muchas ocasiones estos casos son subdiagnosticados y confundidos con anemia por deficiencia de hierro, por lo cual son tratados
erróneamente con hierro.12
El tratamiento de primera línea en ambos casos
implica frecuentes HT que ayudan a mejorar la calidad de vida pero implican el riesgo de sobrecarga
de hierro, lo que puede afectar el funcionamiento
de hígado, corazón y glándulas endocrinas a nivel
general.
Otras entidades nosológicas motivo de consulta
y que se complican con sobrecarga de hierro por la
terapia transfusional, incluyen la aplasia pura de serie roja (APSR), que se caracteriza por anemia y
reticulocitopenia, resultado de una producción deficiente de los precursores eritroides de la médula
ósea, con cuentas normales de leucocitos y plaquetas en sangre periférica. La APSR puede ser de
carácter hereditario (anemia de Blackfan-Diamond)
o adquirida. Se trata de una enfermedad poco frecuente en México: 17 pacientes pediátricos en un
período de 22 años en el Hospital Infantil de México Federico Gómez, y 13 niños en 13 años en el
Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional
Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social
(CMN SXXI IMSS), por lo que se puede inferir que
en los hospitales pediátricos de concentración del
Distrito Federal se presenta un caso de APSR congénita por año.13
Lo mismo ocurre con la anemia aplásica refractaria al manejo farmacológico y con requerimientos transfusionales elevados. En la población derechohabiente del IMSS del Distrito Federal,
Benítez-Aranda y col. informaron una incidencia de
anemia aplásica en población pediátrica de 4.2
casos nuevos por 106 individuos por año.14
La anemia aplásica hereditaria tipo Fanconi (AF)
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constituye el síndrome hereditario más frecuente,
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su distribución es mundial y afecta a todas las razas. En el Hospital de Pediatría (CMN SXXI IMSS),
desde 1989 hasta el año 2000, ingresaron 75 niños, de los cuales 10 fueron caracterizados como
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Sobrecarga de hierro en pacientes pediátricos.
portadores de AF, por lo que se puede afirmar que
la relación anemia aplásica adquirida versus AF es
de 6 a 1.15
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son raros
en niños y, aun cuando se han reportado casos en
lactantes desde los dos meses de edad, la frecuencia de estos es difícil de establecer ya que suelen
ser subdiagnosticados. En México no existen datos
suficientes sobre la incidencia en la población infantil. En contraste con lo informado en la literatura, en una revisión de 11 años en el Instituto Nacional de Pediatría, se identificaron sólo 14 pacientes
con diagnóstico de SMD de novo: 43% correspondió a anemia refractaria (AR), 21.5% a AR con sideroblastos en anillo (ARSA), 28.5% a AR con exceso de blastos (AREB) y 7% a AREB en
transformación (AREB-t).16
por mucho tiempo; sin embargo, el desarrollo continuo de la investigación ha traído consigo nuevos
conceptos y evidencia para el sustento racional de
nuevos y mejores fármacos, criterios y recursos discutidos en este texto. Su objetivo es la difusión de
guías o recomendaciones útiles para los clínicos
mexicanos.
Diagnóstico
Las HT son una opción de tratamiento comúnmente
utilizado entre pacientes con anemias crónicas.
Aunque no existe evidencia que determine categóricamente que todos los pacientes anémicos politransfundidos habrán de cursar con sobrecarga de
este mineral, se recomienda realizar programas
integrales de vigilancia con el objetivo de establecer tratamiento temprano, siempre que se estime
necesario.17
Existen otros padecimientos como la insuficiencia renal crónica o las enfermedades oncológicas
que pueden cursar con sobrecarga de hierro, causada por múltiples HT. Sin embargo, en estas dos
condiciones la complicación se puede prevenir: en
el primer caso, la utilización de eritropoyetina subcutánea puede mejorar la anemia y eliminar la necesidad de HT y por lo tanto la complicación; en el
segundo caso, el control adecuado de la neoplasia primaria generalmente va acompañado de recuperación hematológica y excepcionalmente se
requerirán HT que pongan al paciente en riesgo
de sufrir sobrecarga de hierro. No obstante, la información nacional de padecimientos con sobrecarga de hierro es insuficiente, de ahí la pertinencia de realizar un estudio multicéntrico que nos
permita establecer la magnitud del problema en
nuestro país.
El hierro de la sangre transfundida es procesado
inicialmente por los macrófagos, que digieren los
eritrocitos senescentes y retornan el hierro a la transferrina del plasma. Esta carga de hierro extrínseco
transfusional puede saturar la transferrina disponible y llevar a la formación de “hierro no unido a
transferrina” (HNUT) en el plasma. Esta forma de
hierro es tomada rápidamente por las células del
parénquima hepático mediante mecanismos que
son independientes de la captación mediada por
transferrina. El HNUT también se forma por eritropoyesis ineficaz excesiva, inducida por eritropoyetina. El exceso de hierro en el plasma finalmente es
captado por las células y depositado en forma de
ferritina y de hemosiderina, histológicamente visibles. La mayoría del hierro depositado en esta forma se acumula en el hígado.18
Todos los padecimientos hematológicos mencionados anteriormente requerirán, en algún momento
de su curso, terapia de quelación para remover el
hierro del organismo. Un fármaco quelante del hierro se fija a éste y forma un quelato susceptible de
ser excretado, especialmente en las heces, lo cual
corrige la sobrecarga de hierro. Los agentes quelantes y la flebotomía terapéutica han sido usados
El hierro puede ser reducido de férrico (Fe+3) a
ferroso (Fe2+), lo que le permite catalizar la formación de radicales hidroxilo (altamente reactivos), que
pueden causar daño oxidativo y afectar lípidos, proteínas y moléculas de ADN. Probablemente, el efecto sobre los lípidos juegue el principal papel del daño
oxidativo mediado por hierro. El resultado final es la
descomposición de moléculas de lípidos, con el con-
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comitante efecto en la integridad de los organelos
que pueden llevar a la muerte celular. Otro efecto
de los radicales es la producción aumentada del
factor transformante de crecimiento β-1 (TGF-β1),
que conduce a una síntesis aumentada de colágena y a fibrosis. En resumen, el daño oxidativo inducido por hierro puede producir muerte celular o fibrosis.18
La transfusión de concentrados eritrocitarios en
volumen ≥120 mL/kg puede ocasionar sobrecarga de hierro que se correlaciona con niveles de ferritina en suero iguales o mayores de 1 000 µg/L.
Todos los pacientes con sobrecarga de hierro deben ser vigilados en centros especializados, donde
se pueda evaluar la toxicidad orgánica, además de
brindar educación para la salud a los pacientes y
apoyo general; pero en países como el nuestro, una
parte significativa de la población no siempre tiene
acceso a este tipo de seguimiento.17
Para establecer el diagnóstico de sobrecarga de
hierro es necesario conocer la concentración del
metal en diferentes órganos y evaluar el funcionamiento del corazón, hígado y glándulas endocrinas.
La medición bioquímica cuantitativa del hierro no
hemínico en biopsias hepáticas constituye el método más exacto para evaluar la magnitud de la sobrecarga de hierro, así como para guiar el tratamiento y, aunque no se le puede considerar una
prueba simple, tampoco es muy difícil de realizar
por médicos experimentados, ya que se trata de un
procedimiento seguro (Cuadro 1). La muestra debe
ser de tamaño adecuado (1 mg de peso seco) y
libre de cirrosis o lesiones focales del hígado. La
medición se realiza por espectrometría de absorción atómica en laboratorios de referencia. En algunos programas se recomienda realizar biopsias
hepáticas al inicio del tratamiento quelante y posteriormente cada dos años. La mejor indicación para
iniciar terapia quelante es la obtención de una concentración de hierro no hemínico mayor de 7 mg/g
de peso seco de hígado.18
Dentro de las mediciones indirectas, usualmente el empleo de dos o más parámetros proporciona una buena aproximación de la cantidad total
de hierro acumulada. El hierro en suero se encuentra siempre elevado y la saturación de transferrina
(completamente saturada) correlaciona razonablemente bien con la ferritina19 (Fig. 1). Ésta es la principal proteína de almacenamiento intracelular de
hierro y circula en el plasma en pequeñas cantidades. Se desconoce la función fisiológica de la ferritina secretada al plasma, pero parece tener una
relación logarítmica con las reservas de hierro del
organismo. La ferritina en plasma, considerada
reactante de fase aguda, y la deficiencia de ácido
ascórbico, infección o inflamación crónica o aguda y concentración elevada de eritropoyetina pueden alterar la relación entre ferritina sérica y las
reservas de hierro en el organismo. También se
puede elevar por la liberación de ferritinas tisulares, ocasionada por daño al hígado o a otros tejidos ricos en ferritina, así como por disfunción hepática.
Cuadro 1. Evaluación de la sobrecarga de hierro
Parámetro
CHH (mgFe/g peso seco)
Ferritina sérica (µg/L)
Saturación transferrina (%)
RM T2* (ms)
ALT (U/L)
HNUT (µM/L)
Normal
Leve
Sobrecarga de hierro
Moderada
Severa
<1.2
<300
20-50
<20
<250
0-0.4
3-7
1 000-2 500
>50
14-20
>250
> 0.4
>7
1 000-2 500
>50
8-14
<250
>0.4
>15
>2 500
>50
<8
<250
0.4
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CHH: concentración de hierro hepático; RM T2*: resonancia magnética, imagen potenciada en T2*; ALT: alanina transaminasa; HNUT: hierro no unido
a transferrina.
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Sobrecarga de hierro en pacientes pediátricos.
Figura 1. Paciente con anemia crónica dependiente de
transfusión.
Los pacientes con anemia drepanocítica que reciben HT frecuentes tienen un mayor riesgo de presentar varias condiciones que afectan la relación de
ferritina y reservas de hierro, especialmente infecciones crónicas y agudas, respuesta inflamatoria a
los infartos de la microvasculatura, enfermedad
hepática y anemia hemolítica crónica con hiperplasia eritroide. No obstante lo anterior, las mediciones seriadas de ferritina sérica siguen siendo un
método confiable y sencillo para evaluar la tendencia de la sobrecarga de hierro y la eficacia de la
terapia de quelación.20
El receptor soluble de la transferrina (RTf) en plasma deriva de la masa total de transferrina celular
con 80% o más proveniente de la médula eritroide.
Aunque algunos informes indican que la concentración del RTf en plasma está disminuida en presencia de sobrecarga de hierro, no se ha descrito
ninguna relación cuantitativa entre la magnitud de
la sobrecarga de hierro y la concentración del RTf.20
sólo cuentan con él cinco centros de todo el mundo. Además, hay que considerar que en algunos
estudios no se encontró correlación entre los resultados obtenidos con el SQUID, los niveles de ferritina sérica y la concentración de hierro en hígado.20
La técnica o secuencia de pulso que ofrece mayor representatividad en el estudio del sistema músculo esquelético es la imagen potenciada en T2*;
así, la resonancia magnética (RM T2*) puede usarse para valorar la carga de hierro en el hígado, corazón y otros órganos como el páncreas y, en consecuencia, sustituir procedimientos invasivos como
la biopsia cardiaca y hepática.20 Las evaluaciones
funcionales del miocardio pueden realizarse periódicamente, ya que la sobrecarga de hierro al miocardio es la causa más común de muerte por esta
condición.
En México como en otros países, los dispositivos
de RM T2* son más comunes que el dispositivo de
interfase SQUID, y se pueden emplear para la población; sin embargo, se ha observado que las cuantificaciones difieren sustancialmente de acuerdo con
el equipo usado, lo que limita la comparación de
mediciones entre diversos centros. Por otro lado,
cada vez se desarrollan mejores técnicas de imagen por resonancia magnética y tomografía com-
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Un método no invasivo para la evaluación de la
sobrecarga de hierro es el Dispositivo de Interferencia Cuántica de Superconducción (SQUID por
sus siglas en inglés: Superconducting Quantum Interference Device). Sin embargo, este dispositivo no
es un recurso disponible en nuestro país; por ahora
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Cano CR, López SN, Piedras J.
putada, aunque todavía no se certifica su uso como
un recurso verdaderamente adecuado para la detección de sobrecarga. Tampoco podemos perder
de vista que estas dos modalidades diagnósticas no
son económicamente accesibles para un amplio
sector de la población.18
como modelo a los pacientes talasémicos. Los resultados mostraron que su administración por un
período de 52 a 83 meses reducía significativamente
el riesgo hepático de fibrosis por acumulación de
hierro, y también disminuía la incidencia de insuficiencia cardiaca al revertir los cuadros asociados
como la arritmia.
Tratamiento
Para la vía de administración subcutánea se recomiendan 20-40 mg/kg/día en infusión continua
de 10-12 horas, de preferencia nocturna, con bomba de infusión, durante cinco días a la semana,
hasta lograr niveles de ferritina sérica ≤500 µg/L.
Igualmente, para la vía intravenosa se utiliza 2040 mg/kg/día, disueltos en 1 000 mL de solución
glucosada al 5%, administrada durante 12-14 horas en infusión continua. Debido a que requiere
hospitalización, se recomienda 1-2 días cada 3-4
semanas y las siguientes indicaciones: disminuir
rápidamente la sobrecarga de hierro previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas,
posterior a la transfusión de concentrado eritrocitario y previo al inicio de quelante oral. No se recomienda la administración intramuscular por su
baja acción quelante.
Las HT son una opción común en el tratamiento de
soporte de las anemias previamente mencionadas.
Una vez identificado un paciente con altos requerimientos transfusionales es necesario tratar de prevenir la sobrecarga de hierro, lo que se logra con el
reconocimiento de la enfermedad de base y la institución del tratamiento específico. Cuando la sobrecarga de hierro ya está instalada es necesario
tomar medidas dirigidas a eliminar el hierro excedente (Cuadro 2).21
Deferoxamina
Es un ácido trihidroxámico producido naturalmente
por Streptomyces pilosus que tiene una gran afinidad por el hierro, al que se une en una relación de
1:1, para formar un complejo hexadentado de hierro. La deferoxamina es pobremente absorbida por
el tracto digestivo y tiene una vida media muy corta
(20 min), por lo que debe administrarse por vía
parenteral. Su eficacia para reducir el daño orgánico inducido por la sobrecarga de hierro se demostró desde la década de los años setenta, utilizando
Como efectos colaterales se pueden presentar reacciones locales en el sitio de aplicación,
así como oftálmicas, auditivas y óseas. Existen
reportes sobre la toxicidad pulmonar aguda con
hipoxemia y fibrosis intersticial en pacientes que
han sido tratados a largo plazo con dosis altas de
este quelante.
Cuadro 2. Propiedades de los agentes quelantes21
Propiedad
Deferoxamina
Deferiprona
Deferasirox
Quelante con unión a Fe
Dosis usual
Vía de administración
Excreción
Efectos adversos
Hexadentado (1:1)
20-40mg/kg/día
Subcutánea, intravenosa
Urinaria, fecal
Reacciones locales, oftálmicas,
auditivas, óseas, pulmonares,
alérgicas y neurológicas
Con licencia
Bidentado (3:1)
75mg/kg/día
Oral
Urinaria
Molestias gastrointestinales,
agranulocitosis/neutropenia,
artralgia, elevación de transaminasas
Con licencia en Europa para
pacientes refractarios a deferoxamina
Tridentado (2:1)
10-40mg/kg/día
Oral
Fecal
Molestias
gastrointestinales,
rash
Con licencia
Estado
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Sobrecarga de hierro en pacientes pediátricos.
Deferiprona
Fue el primer desarrollo de un quelante oral. Se
trata de un quelante bidentado en el que tres moléculas del mismo se unen por cada molécula de hierro. Se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones pico en 45-60 min. Su vida media plasmática
ha sido estimada en 91.1 min22 y se inactiva en el
hígado por glucouridación, lo que induce la excreción de hierro casi exclusivamente en la orina y sólo
una pequeña parte en heces. La dosis usual es de
75 mg/kg/día.23
absorbe rápidamente, alcanza niveles plasmáticos pico en 1-3 horas, es altamente selectivo para
este mineral, sin afectar los niveles de zinc y cobre,26 y la excreción del hierro es por heces. Su
vida media en plasma es de 11-19 horas y se
puede prolongar empleando dosis altas. Se ha
demostrado que con dosis de 10-40 mg/kg se
puede conseguir una tasa de excreción de hierro
de 0.3 mg/kg/día, la cual puede ser suficiente
para mantener el equilibrio férrico en pacientes
bajo terapia con HT.26
Existen pocos estudios que comparan a la deferiprona con la deferoxamina. Un trabajo multicéntrico, prospectivo y aleatorizado en 144 pacientes talasémicos con valores basales de
ferritina sérica de hasta 3 000 µg/L recibieron
deferiprona a 75 mg/kg/día en tres tomas, o bien,
deferoxamina en dosis de 50 mg/kg/día subcutánea a lo largo de 12 horas, cinco días a la semana por un año.24 No se registraron diferencias significativas en la tasa de reducción promedio de
ferritina sérica: 222 µg/L y 232 µg/L para deferiprona y deferoxamina, respectivamente. Por último, también se ha reportado que deferoxamina
es inferior a deferiprona en función de la protección cardiovascular.25
Este fármaco posee una potencia comparable
a la deferoxamina, es seguro y de fácil administración por vía oral. Para una mejor absorción debe
tomarse 30 minutos antes del desayuno, disuelto
en jugo de manzana o naranja, evitando mezclarlo con utensilios. Entre los efectos adversos se presentan cefalea, erupción cutánea, efectos gastrointestinales como náusea, vómito y dolor
abdominal que no requieren o raras veces necesitan ajuste de dosis. Su utilización requiere el control periódico de la función renal y hepática y la
valoración oftalmológica y auditiva anual con potenciales evocados (Cuadro 3).
Los efectos adversos más comunes de la deferiprona consisten en cambios de color en la orina y
molestias a nivel gastrointestinal (náusea, vómito,
dolor abdominal) que suelen ser controlables. La
agranulocitosis es el efecto adverso más severo, pero
se desconoce el mecanismo que la desencadena;
su incidencia es baja y remite al descontinuar el tratamiento. En algunos pacientes se ha utilizado combinada con deferoxamina, pero no se encuentra
disponible en México.
Es importante identificar altos requerimientos
ESTEHT
DOCUMENTO
ES ELABORADO
POR MEDIGRAde
en el paciente,
el momento
en que se
PHIC
presenta
la sobrecarga de hierro e iniciar oportunamente el tratamiento de quelación. Posteriormente, es necesario el control estricto y la
vigilancia de la respuesta al tratamiento, la identificación de los efectos no deseados de las drogas quelantes y el momento en que se debe
descontinuar éstas al tener niveles de ferritina
sérica <500 µg/L.
En el paciente que ha llegado al equilibrio
de hierro, pero que requiere continuar con la
administración de concentrado eritrocitario periódicamente, deberá realizarse una monitorización de la ferritina sérica trimestralmente
y evaluar el uso de quelantes de hierro si los
requerimientos transfusionales son ≥120 mL/
kg/día.27
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Deferasirox
Es el quelante de más reciente desarrollo, diseñado con un modelo molecular que forma parte
de la familia conocida como bi-hidroxi-fenil-triazoles. Se une al hierro en una relación de 2:1, se
Vol. 66, noviembre-diciembre 2009
489
Cano CR, López SN, Piedras J.
Cuadro 3. Guías para administración y seguimiento de los quelantes de hierro27
Características
Guías de monitoreo
Ventajas
Desventajas
Deferoxamina
Deferiprona
Deferasirox
Administración i.v. y s.c.
Vida media 20 min
Excreción: urinaria y heces
Dosis: 20-60 mg/kg/día
Audiometría y examen
oftalmológico anual
Ferritina sérica trimestral
Fe hepático anual
Fe cardiaco anual después
de 10 años de edad
Administración oral
Vida media 2-3 h
Excreción: urinaria
Dosis: 50-100 mg/kg/día
BH con diferencial semanal
ALT mensual 6m,
posterior semestral
Ferritina sérica trimestral
Fe hepático anual
Fe cardiaco anual después
de 10años de edad
Activo vía oral
Perfil de seguridad
bien establecido
Mayor remoción
Fe cardiaco
Puede ser combinado
con deferoxamina
Administración oral
Vida media: 8-16 h
Excreción: heces
Dosis: 20-30 mg/kg/día
Creatinina sérica mensual,
ALT mensual
Ferritina sérica mensual
Niveles de Fe anual
Fe cardiaco anual después
de 10 años de edad
Puede no obtener balance
negativo con dosis de 75mg/kg/d
Riesgo de agranulocitosis
y necesidad de BH semanal
Datos limitados a largo plazo
Necesidad de monitoreo renal
Puede no obtenerse balance negativo con las dosis altas recomendadas
Experiencia a largo plazo
Efectivo para mantener
depósitos de Fe normales
o cercano a lo normal
Revierte enfermedad cardiaca
con terapia intensiva
Puede ser combinado
con deferiprona
Requiere infusión parenteral
Toxicidad a ojos, oídos y hueso
Pobre apego
Agradecimientos
A todos los participantes: Dra. Irma Leticia Barrios
Hernández, Hospital ABC; Dra. Herminia Benítez
Aranda, México, D. F., Servicio de Hematología,
Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS; Dra.
Adolfina Berges García, México, D. F., CMN “La
Raza” del IMSS; Dra. Lourdes Cecilia Correa González, Hospital General de San Luis Potosí; Dr. José
de Diego Flores Chapa, México, D. F., CMN 20 de
Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Servicio de
Hematología; Dra. Ana Itamar González Ávila,
Hospital Infantil de México Federico Gómez; Dra.
Claudia A. Licea, Villahermosa, Tabasco, Hospital
PEMEX; Dra. Mónica Malavar, Tuxtla, Gutiérrez,
Hospital de Especialidades Pediátricas Secretaría de
Salud; Dr. Mario Alberto Martínez Ramírez, Veracruz, Veracruz, Hospital de Especialidades, Unidad
Activo vía oral una vez al día
Equivalencia con deferoxamina
a dosis mayores
Estudios en diferentes
enfermedades hematológicas
14; Dra. Bárbara Novelo, México, D. F., División
de Prestaciones Médicas, IMSS; Dr. Rogelio Alejandro Paredes Aguilera, Instituto Nacional de Pediatría, Servicio de Hematología; María Teresa Pompa Garza, Monterrey, N. L, Hospital UMAE # 25,
IMSS; Dr. Iván Rodríguez, Toluca, Estado de México, Hospital del Niño DIF Toluca; Dr. Daniel Romero López, México, D. F., Instituto Nacional de la
Rehabilitación, Banco de Sangre; Dra. Verónica
Soto, Guadalajara, Jalisco, Hospital Civil; Dra. Bruna Isabela Taboada Mascarín, Guadalajara, Jalisco, Hospital Universitario; Dr. Ángel Leaño; Dra.
Ma. Antonieta Vélez, México, D. F., HGR de Zona
# 1, Gabriel Mancera, IMSS, Servicio de Pediatría.
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490
Autor de correspondencia: Rául Cano Castellanos.
Correo electrónico: canoraul16@hotmail.com
Bol Med Hosp Infant Mex
Sobrecarga de hierro en pacientes pediátricos.
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