enfermedades malignas de la sangre

Enfermedades malignas de la sangre
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Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
ENFERMEDADES MALIGNAS DE LA SANGRE
*
Introducción
Síndromes mieloproliferativos
Leucemia mieloide crónica (CML)
Otros síndromes mieloproliferativos
Síndromes mielodisplásicos (MDS)
Leucemias agudas no linfoblásticas (ANLL)
Leucemias agudas secundarias
Leucemias agudas linfoblásticas (ALL)
Linfomas no Hodgkin's
Leucemia linfoide crónica (CLL)
Linfomas no Hodgkin's (NHL)
Principales anomalías cromosómicas en las enfermedades malignas de la sangre
*
Introducción
Las enfermedades malignas de la sangre se pueden clasificar según el :
z
Curso clínico:
{ Leucemias crónicas.
{ Leucemias agudas
z
Linaje celular:
{ Línea linfoide: B o T.
{ Línea mieloide:
„ Síndrome mieloproliferativo: anomalías cuantitativas.
„ Síndrome mielodisplásico: anomalías cualitativas.
„ Leucemia mieloide aguda (o leucemia aguda no linfoblástica)
z
Sitio de origen:
{ Leucemia: originada en la medula ósea; fluye a la sangre periférica.
{ Linfoma: originada en nódulos linfáticos; invade la médula ósea y la sangre.
La morfología celular que permite la clasificación de las leucemias, se hace de acuerdo al FAB (French-American-British), al
Inmunofenotipo y a los hallazgos Citogenéticos (MIC).
Síndromes mieloproliferativos
Mieloproliferativos: anomalías cuantitativas de linaje mieloide.
Leucemia mieloide crónica (CML)
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z
z
z
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Los procesos malignos monoclonales afectan a progenitores hematopoyéticos pluripotentes (por lo tanto, están
implicados la mayoría de los linajes).
Esplenomegalia, alto recuento de leucocitos, basofilia, células inmaduras en la sangre periférica, baja fosfatasa alcalina
en leucocitos, expansión de médula ósea con incremento de linaje neutrófilo.
Pronóstico: fase crónica, seguida de crisis blástica, termina en una transformación aguda; la supervivencia media es de 4
años después de nuevos tratamientos.
Anomalías cromosómicas :
{
{
{
{
{
{
{
{
t(9;22)(q34;q11)
En la translocación t(9;22)(q34;q11), el cromosoma 22 aparece más corto y se denomina cromosoma Philadelphia
(Ph).
El oncogen ABL, situado en 9q34, se transloca junto al oncogen, BCR en 22q11, produciendo un gen híbrido 5'
BCR-3'ABL.
El gen ABL normal se transcribe en un ARNm de 6 a 7 kbases, que produce una proteína (tirisín quinasa) de 145
kDalton.
El gen híbrido BCR-ABL, resultado de la translocación t(9;22), se transcribe en un ARNm de 8.5 kb, que produce
una proteína de 210 kDa con: 1) un incremento de la actividad proteín quinasa , y 2) un incremento de la vida
media comparado con la proteína ABL normal.
En un porcentaje de casos, hay una variante de la translocación, que implica a un tercer cromosoma, por ejemplo
la t(1;9;22); la implicación de los cromosomas 9 y 22 puede estar oculta, por ejemplo, en la t(12;22); en ocasiones,
el cariotipo parece normal ("Ph-CML"); sin embargo, el gen híbrido BCR-ABL está siempre presente (esto NO
ocurre en CML).
Por lo tanto la translocación t(9;22) es la anomalía específica encontrada en CML sin embargo, esta anomalía no
es única ya que puede encontrarse en ALL o en ANLL.
Al mismo tiempo de la crisis blástica a menudo se encuentran anomalías adicionales, que pueden estar presentes
al diagnóstico; principalmente: +Ph, y/o +8, y/o (17q), y/o +19, y/o -7; evolución clonal.
Otros síndromes mieloproliferativos :
z
Policitemia vera (PV) : principalmente de la línea roja celular; la media de supervivencia es de 10 a 15 años.
z
Mielofibrosis idiopática (o metaplasia mieloide agnogénica): metaplasia esplénica con mielofibrosis progresiva; la
supervivencia es muy variable (de 3 a 15 años).
Anomalías cromosómicas :
{
{
z
Al diagnóstico son raras : del(20q), o +8, o +9, o del (13q), o trisomía parcial de 1q.
Frecuentes durante la transformación aguda : estas anomalías son las que se encuentran en ANLL o en leucemias
secundarias (ver más adelante).
Trombocitemia esencial (ET) : principalmente de la línea megacariocítica; con una supervivencia de 10 años, donde son
muy extrañas las anomalías cromosómicas.
Síndromes mielodisplásicos (MDS)
Dismielopoyesis: anomalías cualitativas del linaje mieloide.
Clasificación según el FAB :
z
z
z
z
z
Anemia refractaria sin exceso de blastos (RA).
Anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB).
Anemia refractaria sideroblástica (RARS).
Leucemia mielomonocítica crónica (CMM L).
Aparte : Mielodisplasias secundarias (ver leucemias agudas secundarias).
Anomalías cromosómicas :
z
z
z
z
del(5q) (o -5, o con idéntico significado).
del(7q) (o -7, equivalente).
+8 .
Diversos reordenamientos estructurales: 11q, 12p, o cromosoma 3.
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Leucemias agudas no linfoblásticas (ANLL)
O leucemias mieloides agudas (AML), el término mieloide puede traer confusión.
z
z
Proliferación masiva de precursores mieloides.
Las anomalías cromosómicas tienen valor pronóstico.
Clasificación según el FAB:
z
z
z
z
z
z
z
M1 : mieloblástica sin maduración.
M2 : mieloblástica con maduración.
M3 : promielocítica.
M4 : mielomonocítica.
M5 : monocítica.
M6 : eritroleucemia.
M7 : megacarioblástica.
Anomalías cromosómicas principales :
z
z
z
z
z
z
z
z
t(8;21)(q22;q22) : frecuente en M2-ANLL; los genes implicados son ETO y AML1.
t(15;17)(q25;q21) : (cuasi) específico de M3-ANLL; los genes implicados son PML y RARA; cursan con un buen
prognóstico si es prevenido con los nuevos tratamientos (terapia diferencial) (y por tanto comparado con otros ANLL).
inv(16)(p13q22) : específico de M4-ANLL con eosinofilia; los genes implicados son MYH11 y CBFb; tienen un buen
pronóstico: una supervivencia media de 5 años.
La translocación t(9;22)(q34;q11) es una anomalía rara en ANLL; son más frecuentes en M1 o M2 ANLL; el BCR-ABL
como en las CML, en la mitad de los casos (la proteína bcr-abl es de 210 kDa, denominada P210), se rompe en diferente
locus. En la otra mitad de los casos el ARNm es de 7 a 7.5 kb, y la producción de la proteína bcr-abl de 190 kDa
(denominada P190) con una alta transformación, mayor que P210); es de muy mal pronóstico.
t(6;9(p23;q34) : baja especificidad; a menudo asociada con basofilia; los genes implicados son DEK y CAN; y posee un
mal pronóstico.
Reordenamientos del locus 3q21 : asociados con trombocitosis; con muy mal pronóstico.
Reordenamientos del locus 11q23 (M4, M5, leucemias agudas bifenotípicas) de las cuales es la t(9;11)(p22;q23).
Otras : del (20q), , del(5q), del (7q), y reordenamientos de 12p.
Leucemias agudas secundarias
z
z
Leucemias inducidas por tratamiento relacionado con leucemias (después de quimio y/o radioterapia de un cáncer
previo), o leucemias después de una exposición a carcinógenos (genotóxicos), agentes químicos o físicos.
Pronóstico muy malo.
Anomalías cromosómicas : frecuentes, y a menudo complejas:
z
z
z
z
múltiples monosomías (hipodiploides).
del(5q) ou -5.
del(7q) o -7.
reordenamientos de 6p, 12p, 17p, 11q23...
Leucemias agudas linfoblásticas (ALL)
z
z
z
z
Fuerte proliferación de precursores de linfocitos B o T.
El inmunofenotipo (CD, Ig) permite el reconocimiento del linaje involucrado en el proceso maligno, y la adecuada
maduración de las células malignas.
La morfología diferencia por un lado a ALL1 de ALL2, y por otro lado a ALL3 de células grandes tipo Burkitt.
La clasificación MIC (Morfología, Immunofenotipo y Citogenética) permite definir entidades con diferentes pronósticos.
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Las ALL ocurren frecuentemente en la niñez.
Anomalías cromosómicas principales :
z
z
z
z
z
z
z
t(4;11)(q21;q23) : células B inmaduras (CD19+); ocurren a menudo en la niñez, especialmente muy temprana (leucemia
congénita antes de 1 año); presenta muy mal pronóstico (con una supervivencia media, más baja de 1 año); los genes
implicados son : MLL localizado en 11q23 y AF4 localizado en 4q21.
11q23 ; locus donde se localiza el gen MLL, que define un perfil clínico.
t(9;22)(q34;q11) : células B; presenta muy mal pronóstico; a nivel molecular, los genes implicados son: ABL y BCR; p210
en la mitad de los casos, y p190 en la otra mitad, como en la ANLL con la t(9;22).
t(12;21)(p12;q22) : CD10+ B ALL en la niñez; los genes implicados son ETV6 y AML1.
t(8;14)(q24;q32) y las variantes t(2;8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11). La translocación t(8;14) es la más frecuente; cuasi
patognomónico de L3-ALL y de linfoma de Burkitt (de células B maduras); el pronóstico era muy malo hasta hace poco,
donde los tratamientos nuevos se acompañan de un mejor pronóstico; el gen c-myc localizado en el locus 8q24; el gen de
las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) localizado en 14q32, los genes de las cadenas ligeras de las
inmunoglobulinas: kappa (IgK) localizado en 2p12 y lambda (IgL) localizado en 22q11; estas translocaciones someten a
oncogenes bajo la regulación de la transcripción de inmunoglobulinas estimulando secuencias (activas en la línea B), y
provocando sobreexpresión.
t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11) y t(10;14)(q24;q11) : leucemia de células T; receptor de células T (TCR D y A)
pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, localizado en 14q11; RBTN2 en 11p13, HOX11 en 10q24, y, cmyc en 8q24; como en el caso anterior, con oncogenes bajo la regulación de la transcripción del receptor de células T
estimulando secuencias (activas en la línea T), y provocando sobreexpresión.
, reordenamientos de 9p, reordenamientos de 12p, cuasi-haploide, hiperploide (hiperploide _ 50 ; hiperploide > 50, son
de buen pronóstico), no son extraños en ALL.
Linfomas no Hodgkin's
z
z
z
Clasificados en numerosas categorías (ver la clasificación de los linfoma no Hodgkin de acuerdo a la morfología celular y
del tejido), y relacionados con el pronóstico (de bajo a alto grado).
La leucemia linfoide crónica es considerada como una leucemia por los hematólogos y como un linfoma de bajo grado
por los patólogos.
Leucemia linfoide crónica (CLL): a menudo es un proceso muy lento (de 10 a 15 años), a veces, es un proceso muy
rápido.
Anomalías cromosómicas :
{
z
+12, reordenamientos 14q32, del(6q) , reordenamientos 13q, del(11q), +3, +18 , marcadores no
identificados; a menudo como anomalías asociadas.
Linfomas no Hodgkin's (NHL)
Anomalías cromosómicas :
{
{
{
{
t(14;18)(q32;q21) : alteración típica, encontrada en linfomas de células B; los genes implicados en
esta anomalía cromosómica son por un lado el gen BCL2 (linfoma de células B 2) localizado en
18q21, un gen de la familia de BCL2/BAX, implicado en la abrogación/inducción de apoptosis o
"muerte celular programada", y por otro lado el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
(IgH) localizado en 14q32; la proteína BCL2 es una proteína de la membrana interna de la
mitocondria; y en el caso de la translocación t(14;18), se somete a la regulación de la transcripción de
las inmunoglobulinas estimulando secuencias (activo en linaje de células B), y provocando
sobreexpresión (como en los casos anteriores).
Otros reordenamientos como los que implican al locus 14q32: como en la translocación t(11;14)
(q13;q32) frecuentes en los linfomas de las células del manto.
Reordenamientos del locus 14q11: en linfomas de células T; el gen TCR A y D (receptor de células
T) se localiza en 14q11, y en el punto de ruptura de la pareja cromosómica, un oncogen se
sobreexpresa sometido bajo la regulación de la transcripción de las células T estimulando secuencias
(activo en el linaje de células T).
Varios reordenamientos, marcadores no identificados, múltiples y complejas anomalías no son
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extrañas en NHL.
Principales anomalías cromosómicas en las enfermedades malignas de la sangre
1
Reordenamientos del
cromosoma 1
Varios
2
t(2;8)(p12;q24)
L3-ALL y Burkitt
4
t(4;11)(q21;q23)
ALL
5
del(5q) o -5
MDS, ANLL, Leucemia
secundaria
6
del(6q)
ALL, CLL, NHL
7
del(7q) o -7
MDS, ANLL, Leucemia
secundaria
8
t(2;8)
ver cromosoma 2
t(8;14)(q24;q32)
L3-ALL y Burkitt
(8;14)(q24;q11)
T-ALL
t(8;21)(q22;q22)
M2-ANLL
+8
varios, mieloide
t(9;22)(q34;q11)
CML, ANLL, ALL
del(9p)
ALL
+9
varios
t(4;11)
ver cromosoma 4
t(11;14)(p13;q11)
T-ALL
t(11;14)(q13;q32)
NHL
del(11q)
MDS, ANLL, CLL
+12
CLL, NHL
t(12;21)(p12;q22)
ALL
13
del(13q)
varios
14
t(8;14)
ver cromosoma 8
(11;14)
ver cromosoma 11
t(14;18)(q32;q21)
NHL
inv(14)(q11q32)
Linfocito T
15
t(15;17)(q22;q12)
M3-ANLL
16
Reordenamiento de 16q22
M4-ANLL
17
t(15;17)
ver cromosoma 15
i(17q)
CML
18
t(14;18)
ver cromosoma 14
20
del(20q)
mieloide
21
t(8;21)
ver cromosoma 8
t(12;21)
ver cromosoma 12
t(8;22)
ver cromosoma 8
t(9;22)
ver cromosoma 9
Hipodiploide
Leucemia secundaria, ALL
Hiperdiploide
Leucemia secundaria,
ALL, NHL
Marcadores
Leucemia secundaria,
CLL, NHL
9
11
12
22
Otros
Para un listado más completo, ir a LISTA de CITOGENÉTICA / CLÍNICA en HEMATOLOGÍA
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Colaborador : Jean-Loup Huret
Traducción : B. Gil Fournier, FJ. Fernández Martínez, M. Moreno García, ML. Martín Ramos, A. Moreno Izquierdo, MJ. Gómez
Rodríguez, E. Barreiro Miranda. Servicio de Genética. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Spain.
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