Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana

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Indicadores biológicos
para la valoración
de la exposición
humana a compuestos
químicos industriales:
Arsénico
V. Foà, A. Colombi, M. Maroni
y M. Buratti
SERIE EINES DE SALUT I TREBALL
TÍTULOS PUBLICADOS
1. Normativa básica sobre los Servicios Médicos de Empresa, 1.ª Ed., 1991; 2.ª
Ed., 1993.
2. Sida y puesto de trabajo, 1.ª Ed., 1991: 2.ª Ed., 1992: 3.ª Ed., 1993.
3. Orientaciones básicas de enfermedades profesionales (I). 1.ª Ed., 1992: 2.ª
Ed., 1994.
4. Orientaciones básicas de enfermedades profesionales (II). 1.ª Ed., 1992. 2.ª
Ed., 1994.
5. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales.
Benceno (EUR 8476 EN)
6. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:
Cadmio (EUR 8476 EN).
7. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:
Disolventes Hidrocarburos Clorados (EUR 8476 EN).
8. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:
Plomo (EUR 8476 EN).
9. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:
Manganeso (EUR 8476 EN).
10. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:
Titanio (EUR 8476 EN)
11. Control biológico humano de una serie de compuestos químicos industriales:
Tolueno (EUR 8476 EN).
12. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales. Acrilonitrillo (EUR 8476 EN)
13. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Aluminio (EUR 8903 EN).
14. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Cromo (EUR 8903 EN).
15. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Cobre (EUR 8903 EN).
16. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Estireno (EUR 8903 EN).
17. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Xileno (EUR 8908 EN).
18. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Zinc (EUR 8903 EN)
19. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Compuesto alquílicos de plomo (EUR
10704 EN).
20. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Dimetilformamida (EUR 10704 EN).
21. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Mercurio (EUR 10704 EN)
22. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Plaguicidas organofosforados (EUR
10704 EN)
23. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Aldrin y Dieldrin (EUR 11135 EN).
24. Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Arsénico (EUR 11185 EN).
Indicadores
biológicos para la
valoración de la
exposición humana
a los compuestos
químicos
industriales
Arsénico
Título original de la
obra completa:
Biological indicators for the
assessment of human exposure
to industrial chemicals
EUR 11135 EN
Autores:
V. Foà, A. Colombi, M. Maroni
y M. Buratti
Junta editorial:
L. Alessio, A. Berlin, R. Roi
M. Boni
Comandatario:
Comisiones de las Comunidades
Europeas
Editores:
Oficina de Publiaciones Oficiales
de las Comunidades Europeas
 ESCS-EEC-EAEC, Bruselas Luxemburgo, 1987
ADVERTENCIA:
Ni la Comisión de las
Comunidades Europeas, ni
ninguna persona que actúe en
nombre de la Comisión, se
responsabiliza del uso que
pueda hacerse de esta
información
Edción
en castellano
Generalitat Valenciana
Conselleria de Sanitat i Consum
Direcció General de la Salut Pública
Depósito Legal:
Edicions Vicent Llorens
Imprime:
Signo Gráfico, S.L.
Diseño Gráfico:
Antonio Solaz
Indice
Presentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
Arsénico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12
Propiedades químicas y físicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
Exposición humana a arsénico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Absorción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
Distribución . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22
Biotransformación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23
Excreción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
Efectos en los humanos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28
Intoxicación aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
Intoxicación crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31
Indicadores biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42
Indicadores de dosis interna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42
Indicadores de efectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54
Métodos para determinar al As
en los especímenes biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56
Investigaciones necesarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58
Presentación
Tras la traducción de la obra Control biológico de una serie de compuestos químicos industriales, y continuando con la difusión de materiales de apoyo a los profesionales de la prevención en el medio
laboral, la Conselleria de Sanitat i Consum de la Generalitat Valenciana, a través de la Direcció General de Salut Pública, edita Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los
compuestos químicos industriales, traducción de la obra en inglés
Biological indicators for the assessment of human exposure to industrial chemicals (EUR 11135 EN) publicada por la Oficina para las
Publicaciones Oficiales de las Comunidades Europeas.
Como en el caso anterior, la obra se ha dividido en folletos, correspondientes cada uno de ellos a un capítulo del trabajo original.
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Resumen
La exposición humana a arsénico puede tener lugar a partir de
fuentes naturales o laborales (p.e. fundiciones de vidrio e industria
de plaguicidas). El As inorgánico y sus compuestos pueden absorberse en el organismo humano por ingestión, inhalación y vía dérmica.
No se conoce completamente el metabolismo del As. El arsénico inorgánico puede biotransformarse y eliminarse de varias formas,
como por ejemplo, arsenito, arsenato, ácido monometilarsónico y ácido dimetilarsínico. El marisco es extraordinariamente rico en arsenobetaina, una forma peculiar del As orgánico. El arsénico procedente del marisco no forma parte del contenido de arsénico
inorgánico del organismo, y su toxicidad es remarcadamente más
baja que el As inorgánico.
Aunque cantidades muy pequeñas de ciertos compuestos de As
pueden tener efectos beneficiosos para la salud, los compuestos arsenicales se les considera generalmente como tóxicos muy potentes.
Sin embargo, la toxicidad aguda varía mucho entre los compuestos
orgánicos e inorgánicos, dependiendo de su estado de oxidación y
solubilidad en el medio biológico.
La intoxicación crónica por As puede ocurrir en la exposición laboral y en la ambiental.
Los signos más importantes observados en los trabajadores expuestos laboralmente, son los efectos locales en las membranas mucosas del tracto respiratorio y en la piel. También puede haber implicaciones del sistema nervioso y circulatorio y el hígado, así como
cáncer del tracto respiratorio. Los síntomas, en la exposición crónica a arsénico por ingestión de alimentos, agua o medicamentos,
son, en parte, diferentes de los observados como consecuencia
de la inhalación. Síntomas abdominales vagos, lesiones dérmicas,
10
anemia, leucopenia, implicaciones vasculares, así como cáncer de
piel, son los que dominan el cuadro clínico.
La determinación de la concentración de As total en orina ha sido
el análisis más ampliamente utilizado para controlar la exposición humana a As, existiendo en general una buena correlación entre el nivel
de exposición y la excreción urinaria. Sin embargo, la concentración
total de arsénico en orina puede dar lugar a error en la estimación
de la absorción de As inorgánico, ya que aún con una única comida de pescado, u otros productos del mar, se produce una excreción
fuerte de arsénico durante varios días.
El arsénico inorgánico y sus metabolitos, pueden diferenciarse y
cuantificarse de las otras formas de As orgánico en la orina, por
separación cromatográfica de intercambio iónico acoplada con espectrofotometría de absorción atómica.
El As total en sangre es un indicador que refleja principalmente la
exposición reciente y, como la excreción urinaria, está influido por el
consumo de productos del mar.
La información existente no es suficiente para establecer una relación
entre la intensidad de la exposición a As y su concentración en
sangre, ni para valorar la validez de la determinación de metabolitos en sangre.
Abreviaturas
As-i
AMMA
ADMA
As-m
MTAS-i
As-T
arsénico inorgánico
ácido monometilarsónico
ácido dimetilarsínico
arsénico en productos del mar
metabolitos totales del arsénico inorgánico
(Asi + AMMA + ADMA)
arsénico total (As-i+ AMMA + ADMA + As-m)
11
Arsénico
Arsénico
Introducción
Propiedades químicas y físicas
El arsénico es un metaloide quebradizo de aspecto gris plateado, símbolo químico As, número atómico 33, peso atómico 74,92,
densidad 5,73 (25.º C), punto de fusión 817.º C a 28 atm, punto de
ebullición 613.º C (sublima) y tensión de vapor de 1 mmHg a 372.º
C. Su presencia en la naturaleza es el isótopo estable 75As. El arsénico producido artificialmente da varios isótopos, siendo los más
importantes 74As y 76As. Cuando se calienta en presencia de aire,
arde formando humos blancos de trióxido de arsénico As2O3.
Desde el punto de vista biológico y toxicológico, hay tres grupos
principales de compuestos de arsénico: compuestos inorgánicos,
compuestos orgánicos y la arsenamina, que es un gas (Tabla l).
Los compuestos inorgánicos pueden tener estados de oxidación
diferentes con un rango de valencias entre -3 a +5. De los muchos
compuestos inorgánicos, varios son completamente solubles en
agua, como p.e., tricloruro de arsénico, arsenito sódico y arsenato
sádico. En las soluciones acuosas pueden ocurrir cambios en el
estado de valencia dependiendo del pH de la solución, así como de
la presencia de otros compuestos reductores u oxidantes.
De entre los compuestos orgánicos (p.e. ácido monometilarsónico, ácido dimetilarsínico y arsenobetaina) algunos son estables en el ambiente y tienen propiedades químicas y toxicológicas
diferentes de las de los compuestos inorgánicos.
13
EXPOSICIÓN HUMANA A ARSENICO
Hay muchas fuentes naturales y artificiales de arsénico. En la
corteza terrestre abundan un gran número de minerales conteniendo arsénico que sobrepasan los 160. Los más comunes son: piritas sulfo-arsenicales, FeAsS (As = 46%); arsenopirita, FeAs (As =
73%) y arsenosulfuros As2S3, As4,S4, (As = 60-70%).
El contenido medio de As en el suelo varía de 2 a 5 mg/Kg,
pero en las regiones con erupciones volcánicas recientes puede
llegar hasta 20 mg/Kg.
El arsénico está presente en el orden de trazas en aguas de
diferente procedencia: el agua de mar contiene generalmente de
0,006 a 0,03 mg/Kg, el agua de río desde niveles no detectables hasta 0,23 mg/Kg y el agua del grifo desde prácticamente indetectable
hasta 0,1 mg/Kg (pero en general inferior a 0,005 mg/Kg) (WHO,
1981). Las plantas contienen As en cantidades variables, las más
ricas en este metaloide son las verduras y legumbres cultivadas
en suelos tratados con compuestos arsenicales.
14
Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicación
industrial.
15
Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicación
industrial (Continuación)
16
Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicación
industrial (Continuación)
17
Tabla I: Compuestos inorgánicos de arsénico relacionados con la salud humana: presencia ambiental o aplicación
industrial (Continuación)
18
El vino, procedente de uvas tratadas con insecticidas conteniendo arsénico, puede alcanzar niveles de hasta 0,5 mg/L de As,
principalmente en forma trivalente.
El tabaco también puede contener As proveniente de los insecticidas, principalmente como arsenato de plomo. Se han citado valores en el rango entre 12 y 42 mg de arsénico por cigarrillo de
varias marcas americanas, decreciendo en los últimos 20 años a
valores de 8 mg/Kg de tabaco, como consecuencia en el descenso del uso de plaguicidas arsenicales (Ishinishi et al., 1986). Desde
hace muchos años en la mayoría de los países europeos está
prohibido por ley el uso de los plaguicidas arsenicales.
Los alimentos también contienen As en cantidades variables, con
la excepción de algunas clases de pescado, crustáceos y marisco,
la mayoría contienen niveles bajos de arsénico, normalmente por debajo de 0,24 mg/Kg (NAS, 1977). Las concentraciones de arsénico
en los organismos marinos pueden variar entre 1 y 100 mg/Kg, dependiendo de las diferentes especies. De estos organismos se han
aislado compuestos orgánicos e inorgánicos solubles en lípidos y en
agua, como la arsenobetaina, un compuesto betaínico en el que
el As sustituye al nitrógeno, que parece ser uno de los principales
que se presentan en los compuestos arsenicales solubles en agua,
que se encuentra en el pescado y crustáceos (Vahter et al., 1983;
Yamauchi et al., 1986).
La cantidad de arsénico ingerida diariamente por los humanos
con los alimentos, depende fundamentalmente de la cantidad de
productos del mar en la dieta. Se ha estimado para la población
de los EE.UU. una ingesta media diaria de arsénico procedente de
los alimentos en el rango de 0,01 a 0,02 mg. Para la población
japonesa se han citado valores más elevados, estando en el rango
entre 0,07 y 0,37 mg (WHO, 1981; Ishinishi et al.,1986).
19
El arsénico se encuentra en el organismo humano normalmente
en cantidades del orden de trazas, con una estimación del contenido corporal de aproximadamente de 10-20 mg. Se desconoce
la función biológica, si es que existe, de estas cantidades "normales" de As en el hombre.
Las fuentes ambientales principales de la contaminación por
arsénico son la incineración del carbón y la fusión de los metales
(NIOSH, 1975; Sabbioni et al., 1983; Sabbioni et al., 1984).
En circunstancias especiales, la exposición ambiental de fondo
a arsénico puede ser considerable, citándose a veces los efectos tóxicos en los humanos procedentes de esta fuente de contaminación
(Bencko et al., 1977).
La producción mundial anual de arsénico y sus compuestos
durante las décadas pasadas, fue alrededor de 60.000 Tm, con un
descenso en la de 1970 (WHO, 1981).
El arsénico se utiliza en numerosos procesos industriales: industria química, fabricación de vidrio o cristales especiales, como
plaguicida y en los fármacos. También se encuentra presente en
la obtención del cobre y en los minerales de oro y plomo.
La exposición laboral a arsénico puede ocurrir en cualquier proceso en que se utilice. La posibilidad de exposición más grave a
los humos y polvo, se da en la fusión de los minerales metálicos y
en la fabricación y uso de plaguicidas conteniendo arsénico. Se ha
encontrado que las concentraciones ambientales de arsénico en
las industrias de fundición varía entre 0,005 y 20 mg/m3 (NIOSH,
1975). Los niveles citados en épocas anteriores, fueron mucho más
elevados en relación con los límites de exposición recomendados
actualmente de 0,01 mg/m3 (TWA-OSHA para el As inorgánico y sus
compuestos) y de 0,2 mg/m3 TLV-ACGIH para el As y los compuestos solubles) (Nordberg, 1983).
20
Dado que el arsénico inorgánico está reconocido como cancerígeno en los humanos, continua debatiéndose las decisiones
sobre una regulación aceptable acerca de los límites permisibles
que deben fijarse para la exposición a largo plazo.
METABOLISMO
El metabolismo del arsénico en el hombre es bastante complejo, ya que su destino en el organismo depende del tipo de compuesto y su forma química.
Absorción
La admisión del arsénico inorgánico y sus compuestos en el
hombre, ocurre principalmente por la ingestión o la inhalación de las
partículas en suspensión conteniendo arsénico.
La absorción de arsénico a partir del tracto gastrointestinal,
puede tener lugar después de la ingestión de alimentos, agua o
fármacos conteniendo este metaloide o como consecuencia de la
inhalación y posterior aclaramiento mucociliar. La absorción gastrointestinal depende de si los compuestos de arsénico están en
solución o como partículas insolubles. Los datos en los humanos y
en los animales indican que el As se absorbe en pocas horas por
encima del 90% de la dosis ingerida del arsénico inorgánico disuelto (tri o pentavalente) (Inhinishi et al, 1986; Thorne et al., 1986). En
el caso del trióxido de arsénico, que es ligeramente soluble en agua,
la absorción gastrointestinal es más lenta y depende del tamaño
de partícula y del pH del jugo gástrico. Los compuestos orgánicos
de arsénico contenidos en los productos del mar, se absorben rápidamente después de la ingestión.
Se ha investigado mucho menos la absorción del arsénico después de la inhalación. La retención, deposición y absorción en el sistema respiratorio dependen, una vez más, del tamaño y solubili21
dad de las partículas inhaladas. En los animales, se ha encontrado
que todos los compuestos de arsénico generalmente existentes,
son aclarados por los pulmones con una vida media de pocos días
(Smith y Thorne, 1986). En los humanos se ha investigado la absorción del arsénico ambiental en trabajadores de la fundición de cobre (Pinto et al., 1976; Smith et al., 1977; Vahter et al., 1986) y en
voluntarios expuestos al humo del tabaco impregnado con arsénico (Holland et al., 1959; Arnold et al., 1970).
Se ha propuesto un modelo bifásico de aclaramiento pulmonar,
en el que el 75% de la cantidad depositada se aclara con una vida
media de 4 días y el 25% con una vida media de 10 días (Thorne
et al., 1986). Sin embargo, las concentraciones elevadas de arsénico encontradas en las muestras de autopsias de pulmones de
trabajadores en fundición y refino, retirados de 2 a 19 años antes de
morir, indican la posibilidad de un tiempo de retención grande al
arsénico inhalado en ciertas exposiciones (Brune et al., 1980).
Distribución
Después de la absorción a través de los pulmones o el tracto
gastrointestinal, el arsénico se distribuye rápidamente por la sangre.
Como consecuencia del intercambio fácil de valencia in vivo del arsénico inorgánico (trivalente en pentavalente y viceversa), el reparto en los tejidos es algo similar para las diferentes formas químicas.
En el hombre, así como en la mayoría de las especies animales,
el arsénico se distribuye uniformemente por todos los órganos y
tejidos, excepto pelo y uñas, en donde se ha observado un tiempo
de retención más largo, aunque después de la exposición puede concentrarse inicialmente más en el hígado, riñón y en los pulmones
(Bertolero et al., 1981; Vahter y Marafante, 1985).
22
En las ratas, sin embargo, una parte sustancial del arsénico absorbido, se acumula en las células rojas sanguíneas, en donde se
une a la hemoglobina, principalmente, en la forma de ácido dimetilarsínico (Vahter et al., 1984).
Los estudios de distribución tisular de la arsenobetaina en ratones, ratas y conejos, han mostrado que este compuesto arsenical se aclara rápidamente de la mayor parte de los tejidos (Vahter
et al., 1983).
Biotransformación
La biotransformación del arsénico inorgánico depende del tipo
de compuesto y de su forma química.
El arsénico inorgánico trivalente se oxida in vivo, como se pone
de manifiesto por el hallazgo de arsénico pentavalente en la orina
de los humanos y de los animales expuestos a arsenito (Mealey
et al., 1959; Bencko et al., 1976; Vahter y Envall, 1983; Lovell y
Farmer, 1985).
Tanto el arsénico trivalente como el pentavalente, este último
probablemente después de reducirse a trivalente, son metilados
en el organismo a los ácidos metilarsónico (AMMA) y dimetilarsínico
(ADMA), que pueden considerárseles como productos de detoxificación, ya que tienen la afinidad más baja para los constituyentes
tisulares que la de sus precursores (Vahter y Marafante 1985).
En el hombre, con la exposición ambiental de fondo, la excreción
urinaria de As está constituida aproximadamente de 5 a 10% de
arsénico sin metilar, 5 a 10% de AMMA y 20 a 30% de ADMA y
30 a 60% de As-m (Buchet et al., 1981a; Foà et al., 1984; Vahter y
Lind, 1986).
23
Los hallazgos experimentales sugieren que están implicadas
dos actividades enzimáticas diferentes en la metilación del arsénico inorgánico en los mamíferos. Aunque el ácido dimetilarsínico
parece resultar de la metilación del ácido monometilarsónico, no
puede excluirse, taxativamente aún, la posibilidad de que estos
metabolitos se produzcan por dos caminos completamente independientes (Buchet y Lauwerys, 1985). Las observaciones en el
hombre apoyan esta última hipótesis; en voluntarios administrados
con cantidades crecientes de As3+, la excreción urinaria del ácido
dimetilarsínico aumenta solamente con la dosis más elevada y más
rápidamente que el AMMA, que aumenta linealmente durante todo
el rango de dosis (Buchet et al., 1981 b).
Además, se observó en pacientes intoxicados agudamente con
As3+, un perfil de excreción sugiriendo diferentes límites de velocidad para las dos etapas de metilación, cuando pasados varios días
después el ADMA llegó a ser el metabolito urinario preponderante
(ver Figura 1) (Mahieu et. al., 1981; Foà et al., 1984; Lowell y Farmer,
1985).
El destino del metabolismo de los organoarsenicales en los humanos es incierto. Nunca se han encontrado niveles elevados de arsénico inorgánico, AMMA o ADMA en la sangre o en la orina humana después de la ingestión de productos del mar, sugiriendo
que los compuestos organoarsenicales, procedentes de esa fuente,
se excretan sin mezclarse con el total del As inorgánico del organismo (ver Figura 2) (Foà et al., 1984; Yamauchi y Yamamura, 1984).
También en los animales la arsenobetaina aparentemente no se
biotransforma y se excreta como tal, principalmente en la orina
(Vahter et al., 1983). La arsenocolina se oxida en su mayor parte a
arsenobetaina (Marafante et al., 1984). El ácido arsanílico y dimetilarsínico no se convierten en arsénico inorgánico en vivo (Overby y
Frost, 1962; Vahter et al., 1984).
24
Figura 1.- Excreción urinaria de As y sus metabolitos en una intoxicación
aguda suicida después de ingerir aproximadamente 3 g. de
AS2O3. Los metabolitos del As no se determinaron hasta el 8.º
día (según Foà et al., 1984).
25
Figura 2.- Excreción urinaria de As y sus metabolitos después de la ingestión de 100 g. de gambas (conteniendo 1,1 mg. de arsénico
en forma de compuesto arsenical)
26
Excreción
La excreción del arsénico absorbido se realiza principalmente por
la orina. Sólo se excreta una pequeña cantidad en las heces. En los
primates, la excreción, después de una dosis única por inyección de
As-i, es esencialmente completa en seis días (Smith y Thorne,
1986).
Las investigaciones recientes utilizando técnicas radioanalíticas, han mostrado que la retención del As-i en diferentes animales
se correlaciona estrictamente con la habilidad de las distintas especies para metilar el arsénico inorgánico, dependiendo también
del grado de interacción y unión con los constituyentes intracelulares (Bertolero et al., 1981).
En el hombre, se ha determinado la vida media biológica del
arsénico, después de la inyección intravenosa de arsenito marcado radiactivamente a pacientes con cáncer terminal (Mealey et al.,
1959). La excreción tiene lugar en tres fases, con vidas medias de
alrededor de 24 h., 84 h. y 8 días, respectivamente.
Después de la administración oral de arsénico pentavalente
marcado radiactivamente (aproximadamente 0,01 µg de arsénico),
el 66% se excretó con una vida media de 2,1 días, el 30% con una
vida media de 9,5 días y el 3,7% con 38 días, para cada una de
las tres fases (Tam et al., 1979; Pomroy el al., 1980).
Los estudios experimentales en voluntarios con dosis más elevadas, han mostrado que el 50% de la dosis administrada oralmente (500 µg de arsénico inorgánico trivalente) se excretaba en la
orina en 4 días (Buchet et al., 1981a), En el caso de la administración oral repetida de arsenito (500-800 µg de As/día, durante 5
días), el 60-70% de la dosis diaria se excretaba en la orina diariamente (Mappes, 1977; Buchet el al., 1981 b).
27
Después de la inhalación de polvo de arsénico, hay un período
largo de retención de As en los pulmones. Se ha citado para los
trabajadores en la fundición, un aumento de siete veces de arsénico
en los pulmones y de tres veces en el hígado (Brune et al., 1980;
Wester et al., 1981). El arsénico en el hígado disminuye marcadamente al aumentar el tiempo de separación de la exposición, pero
no en los pulmones, indicando una vida media biológica muy larga
del arsénico en forma particulada, relacionado probablemente con
su baja solubilidad (Brune et al., 1980).
Los estudios experimentales con ratones, ratas, hamsters y
conejos, han mostrado que la arsenobetaina pura, cuando se administra oralmente, se absorbe rápidamente a través del tracto digestivo, excretándose la mayor parte en la orina en un tiempo muy
corto, siendo muy poco retenida en los órganos y tejidos (Vahter
et al., 1983; Yamauchi et al., 1986), El perfil de excreción urinario del
arsénico en el hombre, después de una ingestión oral única de
compuestos trimetilarsénicos contenidos en el pescado (750 µg de
As total administrados principalmente como arsenobetaina y arsenocolina), indica que la parte correspondiente al 50% de la cantidad ingerida de estos compuestos, se excreta en la orina durante
las primeras 6 horas después de la ingestión (Yamauchi y Yamamura, 1984)
EFECTOS EN LOS HUMANOS
Cantidades muy pequeñas de ciertos compuestos de arsénico, pueden jugar un papel fisiológico y actuar como agentes promotores del crecimiento en los animales (Anke et al., 1977).
Por otra parte, a los compuestos de arsénico se les considera
generalmente como tóxicos muy potentes. Su toxicidad aguda, sin
embargo, varía mucho de los compuestos orgánicos a los inorgánicos, dependiendo del estado de oxidación, solubilidad en el
medio biológico y vías de entrada. Además el arsénico se bio28
transforma en el organismo, como ocurre probablemente con otros
metales, aumentando aparentemente con la forma química en la que
el As está presente, siendo un determinante de la toxicidad en el mismo grado que lo es su concentración.
Los efectos de los compuestos de arsénico en los humanos se
han revisado en detalle por: NIOSH (1975), NAS (1977), Nordberg
et al. (1979), IARC (1980), WHO (1981), Fowler (1983), Ishinishi
et al. (1986). A continuación se resumen sólo los aspectos principales.
Intoxicación aguda
La intoxicación aguda por arsénico no es frecuente en el puesto
de trabajo, pero puede suceder por el manejo inadecuado de los
compuestos, ingestión inadvertida de productos contaminados o
accidentes.
La severidad de la intoxicación depende de la dosis, vía de absorción y cuando se ingiere en forma particulada, del tamaño de
la partícula y de la solubilidad en agua del compuesto.
Se ha descrito con frecuencia la ingestión accidental o voluntaria
de los arsenicales inorgánicos, principalmente del trióxido de arsénico. La lesión más importante es un daño gastrointestinal grande
que conduce a vómitos y diarrea graves. Otros síntomas y signos
agudos son los calambres musculares, edema facial y alteraciones
cardíacas. Puede producirse rápidamente un "shock" como resultado de la deshidratación, seguido de un colapso sistémico. Los
síntomas pueden aparecer en pocos minutos después de la exposición, si el compuesto de arsénico está en disolución, pero
pueden retardarse varias horas si está en forma sólida, dependiendo mucho la velocidad de absorción de su solubilidad.
29
Los efectos subagudos afectan principalmente a los sistemas respiratorio, gastrointestinal, cardiovascular y hematopoyético (con
anemia y leucopenia, especialmente granulocitopenia). En los supervivientes, se desarrolla frecuentemente una neuropatía sensorial periférica a las pocas semanas después de la ingestión. la dosis fatal de trióxido de arsénico ingerido está entre 70 y 180 mg
(WHO, 1981).
Los datos humanos sobre las diferencias de toxicidad entre el arsénico trivalente y pentavalente son escasas. Se cree en el desarrollo de una cierta tolerancia frente a la intoxicación aguda por exposiciones repetidas a largo plazo con dosis bajas. Sin embargo, este
fenómeno no está bien documentado en la literatura científica.
La exposición a compuestos de arsénico irritantes y vesicantes
en el aire, tales como el trióxido de arsénico, tricloruro de arsénico
y gases de guerra arsenicales, se conocen como causantes de
daño agudo en las membranas mucosas del sistema respiratorio y
en las zonas de la piel expuesta. En estos casos aparece irritación
severa de la mucosa nasal, laringe y bronquios, así como conjuntivitis y dermatitis.
El gas arsenamina es un tóxico hemolítico potente. La exposición aguada se caracteriza por náuseas, vómitos, dolor de cabeza,
respiración difícil, hemoglobinuria y "shock" en las 2 a 24 horas
después de la exposición. Aproximadamente después de las 24
horas se produce generalmente la oliguria o anuria, debido al bloqueo de los túbulos renales inundados por la hemoglobina (Foà y
Bertolero, 1983; Ishinishi et al., 1986).
30
Intoxicación Crónica
Efectos sistémicos y locales
Los efectos crónicos, después de la exposición prolongada a
arsénico, no constituyen un síndrome clínico bien definido. En la
exposición crónica a arsénico por ingestión de alimentos, agua o
medicamentos, los síntomas son parcialmente diferentes a los observados en la exposición después de la inhalación.
Síntomas abdominales vagos, enrojecimiento de la piel, pigmentación e hiperqueratosis, dominan el cuadro clínico. A menudo
se presentan anemia, leucopenia, afecciones hepáticas e incluso
vasculares. En Taiwan, se ha encontrado ingestión de arsénico con
el agua potable, dando lugar a gangrena periférica, conocida como "enfermedad de los pies negros" (Tzeng, 1977). Estos cambios vasculares no se han citado en la exposición laboral a arsénico. Sin embargo, se han encontrado alteraciones vasculares
periféricas en forma de endangitis obliterante y acrodermatitis atrófica, en viñadores y trabajadores empleados en la fabricación de
insecticidas conteniendo arsénico inorgánico (Grobe 1976). En los
trabajadores de la fundición expuestos a polvo de arsénico, se han
citado efectos en la circulación periférica de las extremidades, manifestada por lividez en los dedos (fenómeno de Raynaud) y el incremento en la prevalencia de la reactividad vasoespástica (manifestada por una presión sanguínea baja en los dedos después de
un enfriamiento local) (Lagerkvist et al., 1986).
La afección hepática se ha observado más comúnmente en las
personas expuestas durante largo tiempo a la ingestión oral que
en las expuestas por inhalación, particularmente en los viñadores,
por considerar que también han estado expuestos al consumir vino
contaminado. También se ha atribuido el daño hepático, con evolución hacia la cirrosis, a la ingestión de arsénico inorgánico en personas que habían consumido alimentos o habían sido tratadas con
31
fármacos antiasténicos conteniendo As, tales como la solución de
Fowler (licor arsenical, Farmacopea Británica 1983, solución de arsenito conteniendo 7,6 g As/L) (WHO, 1981).
Determinadas lesiones de la piel se han atribuido a la exposición
crónica de los compuestos inorgánicos de arsénico, existiendo algunas diferencias dependiendo de la modalidad de la exposición. Un
hallazgo característico es la hiperqueratosis verrugosa, simétrica
en las palmas y plantas, después de la ingestión prolongada de arsénico inorgánico en el agua potable o en los fármacos. Estas lesiones se han citado en regiones de la Argentina, Chile, Taiwan,
Japón y Méjico, donde el contenido de arsénico en el agua potable
era elevado (concentraciones en el rango entre 0,4 y 1,8 mg/L). En
dos estudios llevados a cabo, respectivamente, en una población de
40.121 personas en el área endémica de Taiwan (Tseng, 1977) y sobre 318 individuos en el Norte de Méjico (Cebrian et al., 1983), se
encontró que la prevalencia de queratosis e hiperpigmentación estaba asociada significativamente con la edad, contenido de arsénico
en el agua potable y la dosis total estimada de arsénico ingerido.
Hallazgos similares se han observado también después de la ingestión prolongada de fármacos conteniendo arsénico.
En un estudio de Fierz en 262 pacientes, tratados de 6 a 26
años antes de dermatosis crónica con una dilución (1:1) de la solución de Fowler, se encontró una relación dosis-respuesta entre la
cantidad de arsénico ingerido y la incidencia de la hiperqueratosis
palmoplantar. En los pacientes que habían recibido el equivalente
a más de 400 ml de la solución de Fowler (3 g de arsénico), la
prevalencia de la hiperqueratosis observada fue superior al 50%
(Fierz, 1965).
En la exposición laboral por contacto con la piel, se pueden desarrollar alteraciones dermatológicas caracterizadas por síntomas
eczematosos en varios grados de severidad. La dermatitis se localiza principalmente en las áreas de mayor exposición, dependiendo
32
de la concentración y duración de ésta, pudiendo llegar a lesiones
dérmicas crónicas como la hiperqueratosis, verrugas y melanosis.
Estas lesiones crónicas pueden ocurrir después de muchos años de
exposición laboral o ambiental, evolucionando, particularmente la
hiperqueratosis, hacia lesiones precancerosas y cancerosas (IARC,
1980).
En la exposición ambiental a arsénico, las lesiones de la piel
pueden aparecer como una irritación local. Las lesiones en la membrana mucosa son las que se citan comúnmente como perforaciones del tabique nasal, después de la exposición crónica por inhalación de arsénico. La irritación de las membranas mucosas
también se extiende a la laringe, tráquea y bronquios, habiéndose
encontrado daño en el tracto respiratorio, particularmente en los
trabajadores de la fundición que habían estado expuestos a niveles
de arsénico inorgánico de hasta 7 mg/m3, así como a humos y polvo inorgánico (NIOSH, 1975; Pinto et al., 1976).
Las enfermedades del sistema nervioso periférico, se encuentran frecuentemente en los individuos que han superado una intoxicación oral aguda y subaguda por compuestos inorgánicos de
arsénico o fármacos. Algunas veces se han citado alteraciones
electromiográficas en personas que viven en áreas fuertemente
contaminadas por arsénico (NAS, 1977). También se han observado ocasionalmente desórdenes similares después de una exposición laboral elevada a arsénico inorgánico, pero muy pocos
estudios han tratado los posibles efectos neurológicos después de
la exposición laboral prolongada a niveles bajos de arsénico. No
se han citado efectos en el sistema nervioso en las investigaciones
llevadas a cabo en Argentina, Chile o Taiwan, donde los sujetos
estudiados consumían agua potable conteniendo cantidades notables de arsénico (WHO, 1981). Generalmente la polineuropatía arsénica afecta a los nervios longitudinales de las piernas, caracterizándose por una disfunción motora y parestesia. En los casos
menos severos sólo tiene lugar una neuropatía sensorial o unilateral.
33
También se ha afirmado la implicación de los nervios craneales
(pérdida de la audición), como un efecto de la sobreexposición a arsénico en los niños que viven en áreas contaminadas por arsénico
(Bencko et al., 1977). También se ha descrito dificultad en el aprendizaje y pérdida auditiva, entre los niños que superaron una intoxicación subaguda a arsénico ocurrida en el Japón (Yamushita et
al., 1972).
Las personas que consumieron leche en polvo contaminada
con arsénico, durante un período de 33 días, con una cantidad estimada de 1,3-3,6 mg de As por día, manifestaron síntomas de intoxicación arsenical cuando llevaban ingeridos un total de aproximadamente 80 mg de arsénico (Hamomoto, 1955).
Todos los efectos citados anteriormente son atribuibles al arsénico inorgánico. Se conoce menos la toxicidad a largo plazo de
los compuestos orgánicos de arsénico. La medicación con algunos
compuestos orgánicos arsenicales, como el ácido (2-amino-2-oxietil)-amino fenil arsónico (Tryparsamida), han inducido efectos laterales, principalmente en el sistema nervioso central (WHO, 1981).
Otros compuestos orgánicos tienen una aplicación industrial
limitada y no hay información sobre la toxicidad a largo plazo en
los humanos.
La toxicidad de los compuestos orgánicos arsenicales presentes
en los productos del mar, no se ha ensayado con suficiente amplitud en los animales y en el hombre. En los ratones macho se ha observado una DL50 superior a los 10 g/Kg, en la administración oral
de la arsenobetaina pura (Kaise et al., 1985). De la experiencia
limitada con los humanos, las observaciones aisladas indican que
una dosis oral del orden de 1-2 mg no se asocia con los efectos
observables.
34
Carcinogenicidad
Hay estudios que consistentemente indican una relación causal,
entre el cáncer de piel y la exposición elevada al arsénico inorgánico
por el agua potable contaminada o el consumo de medicamentos
conteniendo arsénico. El cáncer de piel como consecuencia de la
intoxicación arsenical se caracteriza por lesiones multifocales por todo el cuerpo. Entre los varios tipos de cáncer de piel el más común
es el epitelioma, generalmente la variedad escamosa, que se desarrolla en las zonas de lesiones queratizadas. El número total de
casos observados supera los 1.000, ocurridos más frecuentemente
por la exposición oral, ya sea por el agua potable contaminada o por
la medicación (IARC, 1980). La ingestión ha tenido lugar generalmente durante varias décadas, por la dosis diaria de varios mg de
arsénico. En los medicamentos, el arsénico estaba principalmente
en la forma de arsenito, mientras que se ha investigado poco la
forma y el estado de oxidación del arsénico en el agua contaminada. Los resultados preliminares obtenidos de los estudios de salud
en el arsenicismo crónico, indican una relación del arsénico trivalente
y pentavalente de 30 y 70% del contenido total de arsénico en los
pozos de agua de Alaska y del norte de Méjico (Harrington et al.,
1978; Cebrian et al., 1983).
Se ha investigado en diferentes estudios epidemiológicos, la
relación entre la exposición a arsénico y el riesgo de cáncer de piel.
Se ha establecido una relación positiva entre la prevalencia del
cáncer de piel y la dosis total ingerida de arsénico, en pacientes
tratados con la solución de Fowler (Fierz, 1965) y en el arsenicismo
crónico por el agua de pozo contaminada (Tzeng et al., 1968; Tzeng,
1977). A partir de estos resultados una vez extrapolados a dosis
bajas, aplicando un modelo lineal sin tener en cuenta una concentración umbral, se puede estimar una prevalencia del 5% de cáncer
de piel por 10g de arsénico total ingerido. Suponiendo un consumo
medio de 2L/día de agua y una esperanza de vida de 70 años, la
probabilidad de riesgo debido al arsénico en el agua potable, se
35
ha fijado aproximadamente en el 5% por 0,2 mg As/L (25% por 1 mg
As/L) (WHO, 1981).
También se ha asociado la exposición a arsénico con el cáncer
de pulmón. Se ha encontrado que éste justifica el exceso de mortalidad, en varios grupos de trabajadores expuestos a arsénico inorgánico en las minas de oro (Osburn, 1969) y en la fundición de
metales no férreos, especialmente cobre (Pinto et al., 1977).
En el estudio de mortalidad de Pinto, se encontró un exceso
de muertes altamente correlacionadas con la duración y la intensidad de la exposición (Pinto et al., 1977; Pinto et al., 1978).
Además, también se ha observado en los trabajadores de fundiciones, un efecto multiplicativo entre la exposición a arsénico y el
hábito de fumar, así como un tiempo de latencia entre el inicio de la
exposición y la aparición del cáncer, estando inversamente relacionado con la exposición y cofactores tales como otros tipos de
polvo de la fundición, dióxido de azufre y el humo del tabaco (Pershagen et al., 1981).
Los estudios existentes no resuelven la cuestión de si el arsénico sólo, es un cancerígeno pulmonar, o si la exposición concomitante al dióxido de azufre y otros tipos de polvo como los que
se producen en las operaciones de fundición, es necesaria para
que se desarrolle el cáncer de pulmón.
También se ha citado el exceso de mortalidad por cáncer de
las vías respiratorias, entre los trabajadores en la fabricación de
plaguicidas, expuestos a plomo o arsenato cálcico (Mabuchi et al.,
1979), y en los fumigadores de viñedos expuestos a compuestos de
arsénico (Roth, 1957).
Revisando la bibliografía existente, la Agencia Internacional
para la Investigación del Cáncer (International Agency for Research
36
on Cancer) ha clasificado a los compuestos inorgánicos de arsénico como cancerígenos del pulmón y piel en los humanos (IARC,
1980).
Existe, también, alguna evidencia indicando la posibilidad de
que las personas expuestas a los compuestos inorgánicos de arsénico por medicación, insecticidas, agua potable o vino contaminados, pueden sufrir una incidencia mayor a otros tipos de cánceres,
como el angiosarcoma de hígado y posiblemente el de estómago.
Sin embargo, no se ha confirmado la relación entre la exposición a
arsénico y el mayor riesgo de cáncer en otros órganos que la piel y
los pulmones.
A pesar de la evidencia epidemiológica en la asociación entre la
exposición a arsénico y el cáncer de pulmón y piel en los humanos,
no se ha logrado todavía una inducción consistente y fehaciente
de cáncer por arsénico en los animales. La IARC, por ahora, ha
considerado inadecuada la evidencia existente sobre la carcinogenicidad del arsénico en los animales. También es limitada la evidencia de mutagenicidad y de actividad en los ensayos a corto plazo (IARC, 1980; IARC, 1982).
37
Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos.
38
Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)
39
Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)
40
Tabla II: Concentraciones de arsénico en sangre en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)
*
**
***
§
Abreviaturas:
Sangre total
muestras post morten
media aritmética ± error estándar
valores máximo y mínimo
AAN = análisis activación neutrónica; EAA = espectrometría absorción atómica; COL = método colorimétrico
41
INDICADORES BIOLOGICOS
Indicadores de dosis interna
La exposición humana o el contenido corporal de arsénico, se
ha evaluado midiendo la concentración de arsénico total en sangre, pelo y orina, Dependiendo de la fuente (aire ambiental o industrial, agua potable o alimentos) y la duración de la exposición, estos indicadores biológicos tienen significado diferente.
Arsénico en sangre
El arsénico total en sangre se ha utilizado ampliamente para
controlar la exposición ambiental y laboral a este compuesto.
En la Tabla II se dan las cifras del contenido de arsénico en
sangre. Los valores observados en la población general varían mucho de un estudio a otro, dependiendo también de la dieta y de las
diferentes técnicas analíticas utilizadas. Debido a las limitaciones
analíticas, por la disponibilidad de métodos, el arsénico se ha determinado generalmente como contenido total y solamente en algunas investigaciones tratan de la medida del arsénico inorgánico
y sus metabolitos en sangre (Yamamura y Yamauchi, 1980; Yamauchi y Yamamura, 1984).
Como la vida media del arsénico inorgánico y orgánico en sangre es corta, en episodios o exposiciones de pequeña duración, el
contenido en sangre refleja el grado de la exposición sólo para un
período corto después de la absorción, siendo importante, en la interpretación de los resultados, el lapso de tiempo entre el inicio de
la exposición y el muestreo.
Cuando la exposición es continua y estacionaria, como puede
ser el caso de la exposición crónica a través del agua potable contaminada, el arsénico en sangre alcanzaría el estado estacionario,
42
dependiendo cuantitativamente de la intensidad de la exposición,
pero no existen datos sobre esta relación.
Los pocos datos disponibles se refieren a los trabajadores expuestos laboralmente. En la exposición crónica a bajo nivel en la industria del vidrio, se encontró una concentración de As en sangre
mucho mayor en los sujetos expuestos que en los controles y, para
un conjunto de trabajadores, proporcional a los niveles de exposición de As (Foà et al., 1984).
La inclusión de los productos del mar en la dieta puede influir mucho en los niveles de arsénico en sangre, como se observó en los
valores de referencia de la población general. Se han observado
cambios rápidos en la concentración del arsénico total en sangre,
después de una comida con productos del mar, tan pequeña como
una ración de gambas (750 µg de As como ingesta total de As)
(Yamauchi y Yamamura, 1984). No se ha encontrado todavía un
modelo adecuado para las diferentes formas metabólicas del arsénico, que responda, tanto a la vida media corta del arsénico en
sangre, como para la vida media biológica en el organismo total
(Thorne et al., 1986). Por estas razones se ha considerado al arsénico total en sangre como un indicador de exposición de valor
limitado.
Arsénico en pelo
En la población general y en los sujetos expuestos, se ha encontrado generalmente el arsénico en concentraciones más elevadas en pelo y uñas, que en otros tejidos o partes del cuerpo. Esto se ha explicado por la afinidad elevada de los grupos-SH de la
queratina para el arsénico trivalente. La arsenobetaina, al contrario
del arsénico inorgánico, no se acumula en el pelo (Vahter et al.,
1983).
43
El aumento del contenido de arsénico en el pelo, después de la
exposición a arsénico inorgánico por los fármacos, agua potable o
el arsénico industrial así como el del ambiente, puede deberse a
la incorporación del arsénico absorbido en la raíz del pelo y a la
contaminación externa.
Se ha observado un nivel medio inferior a 1 mg/Kg en sujetos de
países diferentes (Smith, 1964; Leibscher y Smith, 1968) y se han
determinado valores de 10 a 20 veces más elevados en las poblaciones expuestas crónicamente a agua potable rica en arsénico
(Terada et al., 1960; Hindmarsh et al., 1977; Olguin et al., 1983) y en
pacientes tratados con fármacos conteniendo arsénico (Shapiro,
1967; Pearson y Pounds, 1971; LeIslie y Smith, 1978; Ribard et
al., 1986).
Se ha encontrado que la concentración media de arsénico en pelo, refleja el nivel de contaminación del aire, ya que se ha observado que las concentraciones de arsénico en pelo de la población
general aumentan normalmente con las concentraciones de arsénico en aire (Heydron, 1969; Hammer et al., 1971). Se han observado valores de arsénico en pelo en el rango de 0,6 a 10 mg/Kg
(valor de referencia 0,15 mg/Kg con el método colorimétrico) en
niños que viven en las proximidades de plantas productoras de
energía, que queman carbón con un contenido elevado de arsénico (Bencko et al., 1977). También se ha citado un incremento de los
niveles, en el rango de 1 a 17 veces los valores de referencia, en los
niños que vivían cerca de una mina de metal a cielo abierto en Irlanda (Corridan, 1974) y en varias ciudades de EE.UU. con fundición de cobre (Baker et al., 1977).
El contenido en arsénico en el pelo de los trabajadores expuestos laboralmente puede alcanzar valores muy elevados. Se
han observado niveles de varios cientos de mg/Kg en trabajadores
de minas de arsénico o del refino (Yamamura y Yamauchi, 1980),
aunque se han visto valores dentro del rango normal en el pelo de
44
trabajadores retirados, con gran exposición en el pasado y presencia incluso de síntomas de intoxicación crónica a arsénico, tales
como alteraciones dermatológicas, perforación del tabique nasal, alteraciones de los nervios periféricos o secuelas de los efectos precoces de intoxicación (Ishinishi et al., 1977).
Se han hecho muchos intentos para correlacionar el contenido
de arsénico en pelo y el nivel de exposición. Se ha observado una
correlación elevada entre el contenido de arsénico en pelo y la dosis ingerida, después de un tratamiento corto con la solución de
Fowler, a base de arsénico trivalente (Pearson y Pound, 1971). No
obstante, no se ha encontrado correlación entre el contenido de
arsénico en pelo y cualquiera de los signos observados en el arsenicismo crónico (Terada et al., 1960) o en el contenido de arsénico en agua en sujetos expuestos de forma prolongada a agua
de pozo contaminada (Hindmarsh et al., 1977).
En la exposición laboral no se ha encontrado ninguna evaluación
cuantitativa sobre la relación entre el contenido de arsénico en pelo y los niveles ambientales de exposición.
De los resultados disponibles en conjunto, el contenido de arsénico en pelo parece ser un indicador relevante de la exposición a
arsénico inorgánico a través de la ingestión, principalmente para
un grupo en estudio, siempre que la contaminación externa pueda excluirse o ser solamente débil.
La utilización del arsénico en pelo como indicador de exposición a través de la inhalación, está limitado al no existir métodos
fiables que distingan entre el arsénico en pelo, procedente de la
contaminación ambiental externa y el arsénico incorporado en el
pelo, después de la absorción y metabolismo en el organismo (Bos
et al., 1985). Sin embargo, puede ser válido para un grupo en estudio, cuando la contaminación externa pueda controlarse de alguna forma.
45
Arsénico en orina
En la Tabla III se dan los niveles de arsénico total en orina de la
población general sin fuentes anómalas de exposición. Los valores
están generalmente en el rango de 5 a 50 µg As/L.
La concentración de arsénico en orina, parece ser el mejor indicador de la exposición reciente, o de hace pocos días, a arsénico orgánico e inorgánico, habiéndose utilizado tradicionalmente el
arsénico total en orina para valorar la exposición laboral a arsénico
inorgánico (ver Tabla III). Sin embargo, el contenido de arsénico
total en orina, mencionada anteriormente, está muy influido por la
dieta con la ingesta de compuestos orgánicos de arsénico, principalmente arsenobetaina, presente en concentraciones muy elevadas en ciertas especies de pescados y crustáceos, excretándose rápidamente en la orina después del consumo de estos
alimentos. Una sola comida a base de estos productos puede conducir a una excreción urinaria de más de 1000µg As/L. La excreción
normal, en personas sin consumo de pescado, es de 5 a 30µg As/L
(Foà et al., 1984; Yamauchi y Yamamura, 1984) (ver también la
Fig. 2).
46
Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos.
47
Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)
48
Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)
49
Tabla III: Contenidos de arsénico en orina en poblaciones de referencia y en sujetos expuestos. (Continuación)
Valores expresados como media ± D.E. o rango observado,
Abreviaturas:
(*)
valores ajustados a una densidad de 1,016.
As-i
= arsénico inorgánico.
(**)
valores como media geométrica ±error estándar.
AMMA = ácido monometilarsónico.
(***)
valores observados como rango de la media geométrica
ADMA = ácido dimetilarsínico.
en grupos de exposición baja y alta
MT As-i = metabolitos totales del arsénico (As-i+AMMA+ADMA).
(****)
valores expresados en mg/L determinados con el
As-T
= arsénico total (As-i+AMMA+AD MA+As-m).
método colorimétrico (SDDC).
As-m
= arsénico en productos del mar.
(*****)
valores medios más bajos y más altos en diferentes estudios.
§
valores expresados enµg/g creatinina
50
En el control biológico de la exposición a arsénico inorgánico, se
requiere la determinación por separado de éste y la de sus compuestos metilados (Scherenk y Schreibeis, 1958; Bertazzi et al.,
1982). La concentración de los metabolitos totales del arsénico inorgánico, que incluye la del mismo arsénico, ácidos monometilarsínico y dimetilarsónico, no está influida por la dieta, y es siempre
más baja que la concentración del arsénico total urinario, incluyendo
también el arsénico de la dieta (ver como ejemplo la Fig. 3).
En la exposición ambiental, se ha encontrado un coeficiente de
correlación elevado entre la concentración de arsénico en el agua
potable y el de la orina (Harrington et al., 1978).
En la exposición laboral se encontraron coeficientes de correlación significativos, pero más bien bajos, entre el arsénico total en
orina y la concentración del arsénico inorgánico en el aire (Pinto et
al., 1976; Smith et al., 1977; Vahter et al., 1986).
Como se ha señalado recientemente por muchos autores, (Landrigan, 1981; Foà et al., 1984; Vahter et al., 1986) en el control de
la exposición laboral, el tiempo entre el comienzo de la exposición
y el muestreo, es muy importante para valorar el significado de la
concentración de arsénico en la orina.
En los trabajadores de la fundición, al comienzo de la exposición
o en el primer día de trabajo después de una interrupción de la exposición (por lo menos 48 horas), se ha observado que la concentración de arsénico urinario (metabolitos totales) aumenta gradualmente durante las primeras 24 horas de exposición, descendiendo
a las 48 horas (niveles medios urinarios .de 220 µg/L de metabolitos totales de arsénico), indicando un equilibrio entre la exposición
y la excreción. La concentración de la tarde después de un día de
exposición fue muy similar a la de la primera hora de la mañana
del día siguiente, y ambos valores se correlacionaban bien con la excreción diaria total (Vahter et al., 1986).
51
Se ha observado un comportamiento similar del arsénico urinario, en el control biológico de los trabajadores de la industria del
vidrio expuestos a As2O3. La exposición a As se valoró determinando la concentración del As en la orina, en tres muestras de orina puntuales tomadas en la mañana, al principio y al final del turno
de trabajo, después de cuatro días de exposición.
Figura 3.- Perfil de excreción urinario de As y sus metabolitos en 9 trabajadores del vidrio expuestos a As2O3. Los sujetos A, B, C, e I
con exposición baja y consumo de productos del mar. Los sujetos
D, E, F, G, y H con exposición laboral elevada sin consumo de
productos del mar (según Foà et al., 1984).
52
Los resultados indicaron un aumento significativo de la concentración de As urinario en los trabajadores expuestos, comparado con una población de referencia (niveles urinarios entre 90-100
µg/L de metabolitos totales de arsénico), no encontrándose diferencias significativas entre las tres muestras tomadas a diferentes tiempos en el día (Foà et al., 1987).
Se han observado, en sujetos con gran exposición a As2O3 ambiental, diferencias de valores en el arsénico urinario entre el comiezo
y el final de un período de exposición de cinco días, sugiriendo la acumulación durante la semana (Pinto et al., 1976; Javelaud, 1986).
En estos estudios los valores citados de arsénico total en orina
variaban entre 200 y 400 µg/L. También se observó un incremento
de las medias geométricas de la concentración de arsénico en orina, durante la semana de trabajo, en sujetos expuestos laboralmente a metanoarsenato (Abdelghari et al., 1986) y a arsenato de
plomo (Wojeck et al., 1982).
De estos resultados se puede concluir que a niveles elevados
de exposición, puede ocurrir una excreción incompleta de arsénico
y consecuentemente una acumulación en el organismo, demostrado por el incremento de la concentración del arsénico urinario durante la semana de trabajo. Dependiendo de los niveles y del tiempo de la exposición previa, la diferencia entre la concentración del
arsénico urinario en las muestras tomadas antes y después del
turno de trabajo, reflejan con diferente exactitud los niveles diarios
de exposición.
Como la concentración urinaria de As es un buen estimador de
la exposición, para un grupo base, la mejor aproximación al control
de la exposición laboral a arsénico, es llevar a cabo los análisis rutinarios de arsénico en orina.
53
INDICADORES DE EFECTOS
Los efectos crónicos, después de una exposición prolongada
a arsénico, no constituyen un síndrome clínico bien definido. Además
de la carcinogenicidad, se han citado una gran variedad de efectos,
abarcando al sistema nervioso periférico, piel, circulación periférica,
hígado y tejido sanguíneo, después de la exposición laboral a arsénico. Atribuir a la toxicidad del arsénico estos efectos es en algunos
casos incierto, no estando suficientemente demostrado y desconociéndose la relación dosis-respuesta para todos estos efectos.
No hay información sobre indicadores específicos de efectos
precoces funcionales o bioquímicos, relacionados con la exposición a arsénico. Sin embargo, se han intentado estudiar los efectos
relacionados con la exposición crónica a dosis bajas, e identificar indicadores utilizables para el control biológico de la respuesta tóxica
precoz.
En los trabajadores del vidrio expuestos crónicamente a niveles
bajos de arsénico (rango del arsénico metilado en orina entre 5130 µg/L), se investigaron los efectos neurológicos y neurofisiológicos, mostrando los resultados la ausencia de cualquier modificación clínica o subclínica del sistema nervioso periférico (Foà et al.,
1983).
En un estudio de un grupo análogo a los trabajadores del vidrio
(rango del arsénico metilado en orina entre 20-240 µg/L), se investigó la toxicidad en el riñón, utilizando análisis específicos muy
sensibles, como la excreción urinaria de los antígenos del túbulo
proximal ciliado del riñón* (determinado con anticuerpos monoclonales de ratón), β2-microglobulina, retinol unido a las proteínas
* Cilios de la superficie interna de las células epiteliales de los túbulos contorneados del riñón vistos en corte transversal.
54
y albúmina. No se han observado diferencias significativas de ningún
parámetro de función renal, a excepción de una significación dudosa del retinol unido a las proteínas, comparando los sujetos expuestos con un grupo de referencia homogéneo (Foà et al., 1987).
Métodos para determinar el As en los especímenes biológicos
Las formas químicas del arsénico presente en la orina, se pueden
diferenciar y cuantificar por separación cromatográfica de intercambio iónico, acoplada con espectrometría de absorción atómica para la generación de arsenamina. Los métodos más recientes
se desarrollaron de los originalmente propuestos por Tam et al.
(1979) y Uthe et al. (1974) con algunas modificaciones (Buratti et al.,
1984). Debido a la interferencia de la matriz orgánica, estos métodos apenas son aplicables a las muestras de sangre, en las que
solamente se puede determinar con exactitud la concentración de
As total después de la digestión por vía seca (Stringer y Attrep,
1979). El procedimiento de digestión, también se puede adoptar
para determinar la concentración de As total en las muestras de
orina y las formas de As orgánico total en los productos del mar.
Hay otros métodos para determinar la concentración de arsénico en
la orina, sin ninguna influencia de los compuestos orgánicos de arsénico procedentes de los alimentos. El método más simple, es la
determinación del arsénico en la orina mediante la generación de arsenamina con la espectrofotometría de absorción atómica sobre
la muestra de orina total (Norin y Vahter, 1981; Vahter et al., 1986).
Este método, sin embargo, solamente da el valor que representa la suma total del arsénico inorgánico y sus metabolitos metilados.
Cuando se usan las muestras puntuales de orina para controlar la exposición a As, frecuentemente se utiliza la corrección de la
excreción de arsénico por la concentración de creatinina o la densidad de la orina. Existe incertidumbre acerca de la validez de es55
tos ajustes y no hay estudios específicos referentes a esta práctica
con el arsénico urinario (Alessio et al., 1985).
CONCLUSIONES
Estudios recientes sugieren que en el organismo humano el As
inorgánico se convierte en parte en la forma metilada de donde se
elimina en la orina.
El As orgánico de los productos del mar, no se mezcla con la
reserva de As inorgánico en el organismo, y ésta puede ser una
de las razones por la que su toxicidad difiere notablemente del As
inorgánico.
La determinación de la concentración de As en la orina ha sido
la medida de la dosis más ampliamente utilizada para el control
biológico de la exposición humana a As.
Hay una evidencia de que la excreción urinaria del As total,
puede no ser un indicador fiable de la exposición a As inorgánico,
requiriéndose la especiación química de las diferentes formas del As
en la orina. Este hecho tiene implicaciones, no sólo en la vigilancia
de la población con exposición laboral o ambiental a As, sino también para el desarrollo de la relación correcta dosis-respuesta para
la toxicidad del As.
Cuando no es viable una determinación diferenciada del arsénico urinario, el control de la exposición a As inorgánico debe
acompañarse con una historia detallada del hábito dietético sobre
el consumo de productos del mar, por lo menos de los dos días
anteriores al muestreo biológico.
La concentración de As en sangre se ha de considerar como un
indicador de exposición de validez limitada, sin correlación apenas
con la excreción urinaria del As total. Sin embargo, en los traba56
jadores expuestos a As2O3 las concentraciones medias de As en
sangre, para un grupo en estudio, son proporcionales a la intensidad de la exposición.
El tiempo transcurrido entre el comienzo de la exposición y el
muestreo, es crítico para la sangre y en cierta medida para la orina,
mientras que el pelo puede ser el mejor indicador de las exposiciones pasadas, si la contaminación externa en el pelo puede controlarse suficientemente.
INVESTIGACIONES NECESARIAS
Se requiere más investigación en los aspectos siguientes:
1 . Relación entre la dosis externa e interna para los compuestos de
As poco solubles en agua y los muy solubles.
2. Relación entre los indicadores de dosis interna (formas del As
en sangre y orina).
3. Estudios experimentales para determinar el mecanismo de transformación del arsénico inorgánico en orgánico y del As5+ a As3+
y viceversa,
4. Identificación de los mecanismos de la toxicidad del As y de los
receptores bioquímicos del As en los tejidos, para identificar los
posibles indicadores precoces de efectos.
5. Relación entre los indicadores de dosis interna y los efectos tóxicos precoces.
57
Referencias
Abdelghani A.A., Anderson A.C., Jaghabir M., Mather F.. Arsenic
levels in blood, urine, and hair of workers applying monosodium
methanearsonate. Arch. Environ. Health, 41, 163-169,1986.
Alessio L., Berlin A., Dell'Orto A., Toffoletto F., Ghezzi l.: Reliability of
urinary creatinine as a parameter used to adjust values of urinary biological indicators. Int. Arch. Occup. Environ. Health, 55, 99-106,1985.
Anke M., Grun M., Partschefeld M,: The essentiality of arsenic for animals. En: Hemphill D.D. (ed.): Trace substances in environmental
health. University of Missouri Press, págs, 403-409,1977.
Arnold von W., Kohlhaas H.H., Niewerth E.: untersuchungen zum arsenstoffwechsel mit As74. Beitr. GerichtIe Med. 27, 339-351, 1970.
Baker E.L., Hayes C.G., Landrigan P.J., Handke J.L., Leger R.T.,
Housworth W.J., Harrington J.M.: A national-wide survey of heavy
metals absorption in children living near primary copper, lead and zinc
smelters. Am. J Epidemiol. 106, 261-273, 1977.
Bencko V., Benes B., Cikrt M.: Biotransformation of As(III) to As(V)
and arsenic tolerance. Arch. Toxicol. 36, 159-162, 1976.
Bencko V., Symon K., Chladek V., Pihrt J.: Health aspects of burning
coal with a high arsenic content. II. Hearing changes in exposed
children. Environ. Res. 13, 386-395, 1977.
Bertazzi P.A., Metelka L., Riboldi L., Guercilena S., Foà V., Dompä
M.: Evaluation of total urine arsenic concentration as biological indicator of occupational exposure. Med. Lavoro, 73, suppl. 3, 353364,1982.
Bertolero F., Marafante E., Edel Rade J., Pietra R., Sabbioni E.:
Biotransformation and intracellular binding of arsenic in tissues of rab-
59
bits after intraperitoneal administration of 74As labeled arsenite.
Toxicology 20, 35-44, 1981.
Boss A.J.J., Van der Stap C.C.A.H., Valkovic V., Vis R.D., Verheul H.:
Incorporation routes of elements into human hair: implications for
hair analysis used for monitoring. Sci. Tot. Environ. 42. 157-170, 1985.
Brune D., Samsahl K., Wester P.O.: A comparison between the
amounts of As, Au, Br, Cu, Fe, Mo, Se and Zn in normal and uraemic
human whole blood by means of neutron activation analysis. Clin.
Chim. Acta, 13, 285-291, 1966.
Brune D., Nordberg G., Webster P.O.: Distribution of 23 elements in
the kidney, liver and lungs of workers from a smeltery and refinery
in North Sweden exposed to a number of elements and of a control
group. Sci. Tot. Environ. 16, 13-35, 1980.
Buchet J.P., Lauwerys R.: Study of inorganic arsenic methylation
by rat liver in vitro. Relevance for the interpretation of observations
in man. Arch. Toxicol. 57, 125-129, 1985.
Buchet J.P., Lauwerys R., Roels H.: Comparison of the urinary excretion of arsenic metabolites after a single oral dose of sodium arsenite, monomethylarsonate or dimethylarsinate in man. Int. Arch.
Occup. Environ. Health, 48, 71-79,1981a.
Buchet J.P., Lauwerys R., Roels H.: Urinary excretion of inorganic arsenic and its metabolites after repeated ingestion of sodium
metaarsenite by volunteers. Int. Arch. Occup. Environ. Health, 48, 111118, 1981 b.
Burati M., Calzaferri G., Caravelli G., Colombi A., Maroni M., Foà V.:
Significance of arsenic metabolic forms in urine. Part 1: Chimical
Speciation. Int. J. Environ. Anal. Chem., 17, 25-34,1984.
60
Cebrian M.E., Albores A., Aguilar M., Blakely E.: Chronic arsenic
poisoning in the North of Mexico. Human Toxicol. 2, 121-133, 1983.
Corridan J.P.: Head hair samples as indicators of environmental
pollution. Environ. Res. 8, 12-16, 1974.
Dang H.S., Jaiswal D.D., Somasundaram S.: Distribution of arsenic
in human tissues and milk. Sci. Tot. Environ. 29, 171-175, 1983.
Fierz U.: Catamnestic research into the side effects of inorganic arsenotherapy in skin disease. Dermatologica, 131, 41-58, 1965.
Foà V., Bertolero F.: Arsines. En: Encyclopaedia of occupational
health and safety. L. Parmeggiani (ed.). International Labour Office,
Ginebra, vol, 1, 183-184, 1983.
Foà V., Maroni M., Buratti M., Colombi A.: Health effects of low level
occupational exposure to arsenic and lead. Proceeding of Int. Conference on Heavy Metals in the Environment, Heidelberg, vol, 1, 509-512,
1983.
Foà V., Colombi A., Maroni M,, Buratti M., Calzaferri G.: The speciation of the chemical forms of arsenic in the biological monitoring of
exposure to inorganic arsenic. Sci. Tot. Environ. 34, 241 -259, 1984.
Foà V., Colombi A., Maroni M., Barbieri F., Franchini l., Mutti A., De
Rosa E., Bartolucci G.B.: Study of kidney function of workers with
chronic low level exposure to inorganic arsenic. En: Monitoring Human
Toxicity, Foà V., Emett E.A., Maroni M., Colombi A, (eds), Ellis Horwood, Chichester, 362-367, 1987.
Fowler B.A. (ed.): Biological and environmental effects of arsenic, Elsevier, Amsterdam, Topics in environmental health vol. 6, 1-281, 1983.
61
Grobe J.W.: Peripheral circulatory disorders and acrocyanosis in
Moselle Valley vineyard workers with arsenic poisoning. Berufsdermatosen, 24, 78-84, 1976.
Hamamoto E.: Infant arsenic poisoning by powdered milk, Nihon lji
Shimpò no, 1649, 3-12, 1955.
Hammer D. l., Finklea J.F., Hendrickson R.H., Shy C.M., Horton
R.J.M.: Hair trace metal levels and environmental exposure. Am. J
Epiderniol, 93, 84-92, 1971.
Harrington J.M., Middaugh J.O., Morse D.L., Housworth J.: A survey
of a population exposed to high concentrations of arsenic in well
water in Fairbanks, Alaska. Am. J Epiderniol. 108, 377385, 1978.
Heydron K.: Environmental variation of arsenic levels in human
blood determined by neutron activation analysis. Clin. Chim. Acta,
28, 349-357. 1969.
Hindmarsh J.T., Mc Letchie O.R., Heffernan L.P.M., Hayne O.A.,
Ellenberger H.A., Mc Curdy R.F., Thiebaux H.J.: Electromyographic
abnormalities in chronic environmental arsenicalism. J. Anal. Toxicol., 1, 270-276, 1977.
Holland R.H., Me Call M.S., Lanz H.C.: A study of inhaled arsenic74 in man. Cancer Res. 19, 1154-1156, 1959.
l.A.R.C. Monographs: Some metals and metallic compunds. Vol.
23. Int. Agency for Research on Cancer, Lyon, págs. 39-141,1980.
I.A.R.C. Monographs: Evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans, chemical, industrial processes and industries associated with cancer in humans. Supplement 4 International Agency
for Research on Cancer, Lyon, págs. 55-56, 1982.
62
Ishinishi N., Hodama Y., Nobutomo K., Inamasu T., Kunitake E.,
Suenaga Y.: Outbreak of chronic arsenic poisoning among retired
workers from an arsenic mine in Japan, Environ. Health Perspect. 19,
121-125, 1977.
Ishinishi N., Tsuchiya K., Vahter M., Fowler B.A.: Arsenic. En: Handbook on the toxicology of metals, 2ª edicción. Friberg L., Nordberg
G.F., Vouk V. (eds). Elsevier Science Publ. 8. V., págs. 43-83,1986.
Javelaud B.: Intéràt d'un méthode de dosage de l'arsenic urinaire
sans minéralisation präalable pour la surveillance des salariés exposée a l'anhydride arsenieux. Centre d'lnformation des Services Médicaux d'Entreprises e Interentreprises, Paris, Departement A.S.M.T.,
Document n.º 6, 1986.
Kagey B.T., Bumgarner J.E., Creason J.P.: Arsenic levels in maternal-fetal tissue sets. En: Hemphill D.D. (ed). Trace substances in
environmental health. XI: A symposium. Columbia, University of Missouri Press, págs. 252-256, 1977.
Kaise T., Watanabe S., Itah K.: The acute toxicity of arsenobetaine.
Chemosphere 14, 1327-1332, 1985.
Lagerkvist B., Linderholm H., Nordberg G.F.: Vasospastic tendency
and Raynaud's phenomenon in smelter workers exposed to arsenic. Environ. Research 39, 465-474, 1986.
Landrigan P.J.: Arsenic - State of the art. Am. J. Ind. Med. 2, 514,1981.
Leibscher K., Smith H.: Essential and non-essential trace elements.
A method of determining whether an element is essential or non-essential in human tissue. Arch. Environ. Health, 17, 881-890, 1968
Leslie A.C.D., Smith H.: Self poisoning by the abuse of arsenic containing tonics. Med. Sci. Law, 18, 159-162, 1978.
63
Lilis R., Valciukas J.A., Weber J.P., Fischbein A., Nicholsol W.J.,
Campbell C., Malkin J., Selikoff I.J.: Distribution of blood lead, blood
cadmium, urinary cadmium and urinary arsenic levels in employees
of a copper smelter. Env. Res. 33, 76-95, 1984.
Lovell M.A., Farmer J.G.: Arsenic speciation in urine from humans
intoxicated by inorganic arsenic compounds. Human. Toxicol., 4,
203-214, 1985.
Mabuchi K., Lilienfeld A.M., Snell L.M.: Lung cancer among pesticide
workers exposed to inorganic arsenicals. Arch. Environ. Health, 34,
312-319, 1979.
Mahieu P., Buchet J.P., Roels H., Lauwerys R.: The metabolism of
arsenic in human acutely intoxicated by As2O3, Its significance for
the duration of BAL therapy. Clin, Toxicol. 18, 1067-1075, 1981.
Marafante E., Vahter M., Dencker L.: Metabolism of arsenocholine
in mice, rats and rabbits. Sci. Tot. Environ. 34, 223-240,1984,
Mealey Jr. J., Brownell G.L., Sweet W.H., Radioarsenic in plasma,
urine, normal tissues and intracranial neoplasms. Arch. Neurol. Psychiatry, 81, 310-320, 1959.
NAS: Medical and biological effects of environmental pollutants, arsenic. Division of Medical Sciences. National Research Council,
National Academy of Sciences, Washington D.C., 1977.
NIOSH: Occupational exposure to inorganic arsenic, U.S. Department of Health, Education and Whelfare, Public Health Service
Center for Disease Control, National Institute, of Occupational Safety
and Health, Washington D.C., 1975.
64
Nordberg G.F.: Arsenic and compunds. En: Encyclopaedia of occupational health and safety, L. Parmeggiani (ed.), International Labour
Office, Ginebra, vol. 1, págs. 179-182, 1983.
Nordberg G.F., Pershagen G., Lauwerys R.: Inorganic arsenic. Toxicological and epidemiological aspects. Report to the Commission of
the European Communities. Department of Community Health and Environmental Medicine, University of Odense, Odense Denmark, 1979.
Norin H., Vahter M.: A rapid method for the selective analysis of total urinary metabolites of inorganic arsenic. Scand. J. Work Environ.
Health 7, 38-44, 1981.
Olguin A., Jauge P., Cebrian M., Albores A.: Arsenic levels in blood,
urine, hair and nails from a chronically exposed human population.
Proc, West. Pharmacol. Soc. 26, 175-177, 1983.
Osburn H.S.. Lung cancer in a mining district in Rhodesia. S. Afr.
Med. J 43, 1307-1312,1969.
Overby L.R., Frost D.V.: Non-availability to the rat of the arsenic in
tissues of swine fed arsanilic acid. Tociol. Appl. Pharmacol. 4, 3843,1962.
Pearson E.F., Pounds C.A.: A case involving the administration of
known amounts of arsenic and its analysis in hair. J Forensic Sci.
Soc. 11, 229-234, 1971.
Pershagen G., Wall S., Taube A., Linnman L.: On the interaction
between occupational arsenic exposure and smoking and its relationships to lung cancer. Scand. J Work Environ. Health 7, 302309,1981.
65
Pinto S.S,, Varner N.O., Nelson K.W., Labbe A.L., White L.D.: Arsenic
trioxide absorption and excretion in industry. J Occup. Med. 18, 677680, 1976.
Pinto S.S., Enterline T.E., Henderson V., Varner N.O.: Mortality experience in relation to a measured arsenic trioxide exposure. Environ. Health Perspect. 19,127-130,1977.
Pinto S.S., Henderson V., Enterline P.E.: Mortality experience of arsenic-exposed workers. Arch. Environ. Health, 33, 325-331,1978.
Pomroy C., Charbonneau S.M., Mc Cullough R.S., Tam G.O.: Human retention studies with 74As. Toxicol, Appl. Pharmacol. 53, 550556.1980.
Ribard P., Bergman J.P., Levy V.G., Thomas M.: Autointoxication
chronique par l'arsenic. La Presse Médicale, 15, 1833, 1986.
Roels H., Buchet J.P., Truc J., Croquet F., Lauwerys R.: The possible role of direct ingestion on the overall absorption of cadmiun or arsenic in workers exposed to Cd or As2O3 dust. Am. J. Ind. Med. 3, 5365, 1982.
Roth F.: Bronchial cancer in vineyard workers with arsenic poisoning. Virchows Arch. 331, 119-137, 1958.
Sabbioni E., Goetz L., Brignoli G.: Health and environmental implications of trace metal released from coal-fired power plants: an assessment study of the situation in the European Community. Sci.
Tot. Environ. 40,141-154, 1984.
Sabbioni E., Goetz L., Springer A., Pietra R.: Trace metals from
coal-fired power plants: derivation of an average data base for assessment studies of the situation in the European Communities.
Sci. Tot Environ. 29, 213-227, 1983.
66
Schrenk H.H., Schreibeis L. Jr.: Urinary arsenic levels as an index
of industrial exposure. Am. Ind, Hyg. Ass. J. 19, 225-228, 1958.
Shapiro H.: Arsenic content of human hair and nails. Its interpretation. J. Forensic Med. 14, 65-71, 1967.
Smith A.D., Thorne M.C. (eds): Review of recent literature: arsenic.
En: Pharmacodynamic models of selected toxic chemical in man.
MTP Press Limited, Lancaster, for the Commission of the European
Communities, vol. 2, págs. 1-15, 1986.
Smith H.: The interpretations of the arsenic content of human hair.
J. Forensic Sci. Soc. 4, 192-199, 1964.
Smith T.J., Crecelius E.A., Reading J.C.: Airborne arsenic exposure and excretion of methylated arsenic compounds. Environ. Health
Perspect., 19, 89-93, 1977.
Stringer C.E., Attrep M.. Comparison of digestion methods for determination of organoarsenicals in waste water. Anal. Chem. 51, 731734, 1979.
Tam G.K.H., Charbonneau S.M., Bryce F., Pomroy C., Sandi E.:
Metabolism of inorganic arsenic (74As) in humans following oral ingestion. Toxicol. Appl. Pharmacol. 50, 319-322, 1979.
Terada H., Katsuta K., Sasagawa T., Saito H., Shirata H., Fukuchi K.,
Sekiyta T., Hirokawa S., Watanabe Y., Hasegawa K., Oshina T.:
Clinial observations of chronic toxicosis by arsenic. Nihon Rinsho,
118, 2394-2403, 1960 (EPA Translation n. TR 106-74).
Thorne M.C., Jackson D., Smith A.D. (eds): Appendix 1: arsenic.
En: Pharmacodynamic models of selected toxic chemicals in man.
MTP Press Limited, Lancaster, for the Comission of the European
Communities, vol. 1, págs. 30-102, 1986.
67
Tseng W.P.: Effects and dose-response relationships of skin cancer and blackfoot disease with arsenic. Environ, Health Perspect. 19,
109-119, 1977.
Tseng W.P.: Chu H,M., How S.W., Fong J.M., Lin C.S., Yeh S..
Prevalence of skin cancer in an endemic area of chronic arsenicism in Taiwan. J. Natl. Cancer Inst. 40, 453-463, 1968.
Uthe J.F., Freeman H.C., Johnston J.R., Michalik P.: Comparison
of wet ashing and dry ashing for the determination of arsenic in marine organisms, using methylated arsenicals for standards. J. Assoc. of Anal. Chem. 57, 1363-1365, 1974.
Vahter M,, Envall J.: In vivo reduction of arsenate in mice and rabbits. Environ. Res. 32, 14-24, 1983.
Vahter M., Frieberg L., Rahnsten B., Nygren A., Nolinder P.: Airbone arsenic and urinary excretion of metabolites of inorganic arsenic
among smelter workers. Int. Arch. Occup. Environ, Health 57, 79-91,
1986.
Vahter M., Lind B.: Concentrations of arsenic in urine of the general
population in Sweden. Sci. Tot. Environ. 54, 1-12, 1986.
Vahter M., Marafante E.: Reduction and binding of arsenate in marmoset monkeys. Arch. Toxicol. 57, 119-124, 1985.
Vahter M., Marafante E., Dencker L.: Metabolism of arsenobetaine
in mice, rats and rabbits. Sci. Tot.. Environ. 30, 197-211, 1983.
Vahter M., Marafante E., Dencker L.: Tissue distribution and retention of 74As-dimethylarsinic acid in mice and rats. Arch. Environ. Contam. Toxicol. 13, 259-264, 1984.
68
Wagner S.L., Weswig P.: Arsenic in blood and urine of forest workers.
Arch. Environ. Health, 28, 77-79, 1974.
Wester P.C., Brune D., Nordberg G.F.: Arsenic and selenium in lung,
liver and kidney tissue from lead smelter workers, Br. J Ind. Med. 38,
179-184, 1981.
W.H.O.: Environmental health criteria. 18-Arsenic. World Health Organization, Ginebra, 1981.
Wojeck G.A., Nigg H.N., Braman R.S., Stamper J,H., Rouseff R.I.:
Worker exposure to arsenic in Florida grapefruit spray operations.
Arch. Environ. Contam. Toxicol,, 11, 661-667,1982.
Yamamura Y., Yamauchi H.: Arsenic metabolites in hair, blood and
urine in workers exposed to arsenic trioxide. Ind, Health, 18, 203210,1980.
Yamashita N., Doi M., Nishio M., Hojo H., Tanaka M.: Current state
of Kioto children by arsenic tainted Morinaha dry milk. Jpn. J. Hyg. 27,
364-399, 1972.
Yamauchi H., Yamamura Y.: Metabolism and excretion of orally ingested trimethylarsenic in man. Bull. Environ, Contam. Toxicol. 32,
682-687, 1984.
Yamauchi H., Kaise T., Yamamura Y.: Metabolism and excretion of
orally administered arsenobetaine in the hamster. Bull. Environ. Contam. Toxicol. 36, 350-355, 1986.
69
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Indicadores biológicos para la valoración de la exposición humana a los compuestos químicos industriales: Endrin (EUR 11185 EN).
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