SEVELAMER Hiperfosfatemia en pacientes en hemodialisis

Modelo de informe de evaluación
Programa SEFH. Versión preliminar nº 2
Abril 2005
Informe base versión completa. Grupo SEFH.
SEVELAMER
Hiperfosfatemia en pacientes en
hemodialisis
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Gregorio Marañon)
Fecha 27/10/05
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Renagel®
Indicación clínica solicitada: Hiperfosfatemia en pacientes en hemodialisis
Autores / Revisores: Soledad García de Vinuesa, Cristina Pérez Sanz
Declaración Conflicto de Intereses de los autores:
2.- SOLICITUD
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr
Servicio: Nefrología
Justificación de la solicitud: Hiperfostatemia en pacientes con insuficiencia renal crónica
en hemodialisis
Fecha recepción de la solicitud:
Petición a título:  Individual
 Consenso Servicio
 Consenso + Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Sevelamer
Nombre comercial: Renagel ®
Laboratorio: Genzyme
Grupo terapéutico. Denominación: Fármacos antihiperpotasémicos y antihiperfosfatémicos
Código ATC: V03AE
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Receta médica, aportación reducida
Vía de registro:  EMEA
 Reconocimiento mutuo
 Nacional
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Envase de x Código
unidades
Comprimidos cubierta pelicular,
180
800 mg
Coste por unidad PVP con Coste
IVA
PVL
864686
por
unidad
1,19
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción. (1)
Las cápsulas de Renagel contienen sevelamer, un polímero de poli (clorhidrato de alilamina)
quelante no absorbible del fosfato, libre de metal y de calcio. Contiene múltiples aminas
separadas por un carbono del esqueleto del polímero. Estas aminas se protonan parcialmente
en el intestino e interaccionan con moléculas de fosfato mediante enlaces iónicos y de
hidrógeno. Al capturar fosfato en el tracto digestivo, sevelamer disminuye la concentración de
fosfato en suero. Sevelamer disminuye la incidencia de episodios de hipercalcemia en
comparación con pacientes que utilizan únicamente quelantes del fosfato con calcio,
1
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probablemente porque el producto en sí no contiene calcio. Durante un estudio con un año de
seguimiento se demostró que los efectos en el fosfato y el calcio se mantenían.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación (1-3)
Agencia Española del Medicamento (AEM); Control de hiperfosfatemia en pacientes adultos en
hemodiálisis (noviembre 2001)
Agencia Europea del Medicamento (EMEA): Control de hiperfosfatemia en pacientes adultos en
hemodialisis (marzo 2001)
FDA: Control de hiperfosfatemia en pacientes adultos en hemodialisis.
4.3 Posología, forma de preparación y administración (1).
Niños
La seguridad y eficacia de este producto en pacientes menores de 18 años no han sido
establecidas.
Adultos y ancianos (> 65 años)
Para pacientes que no estén en tratamiento con quelantes del fosfato, la posología debe
determinarse individualmente, basándose en la concentración sérica de fosfato, como se indica
en la siguiente tabla:
Nivel de fosfato sérico en pacientes
que no estén en tratamiento con quelantes
del fosfato
1,94 – 2,42 mmol/l (6-7,5 mg/dl)
2,42 – 2,91 mmol/l (7,5-9 mg/dl)
> 2,91 mmol/l (>9 mg/dl)
Dosis inicial de Renagel
2 cápsulas tres veces al día
3 cápsulas tres veces al día
4 cápsulas tres veces al día
Los niveles de fosfato sérico deben ser monitorizados y la dosis de Renagel ajustada, con el
objetivo de disminuir el fosfato sérico como mínimo a 1,94 mmol/l (6 mg/dl). El fosfato sérico
deberá ser controlado cada dos o tres semanas hasta alcanzar un nivel estable. Una vez
alcanzado, se monitorizará de forma periódica.
Los pacientes deben tomar Renagel junto con las comidas y limitarse a las dietas prescritas.
Las cápsulas deben ingerirse enteras.
4.4 Farmacocinética (1).
Según un estudio farmacocinético de dosis única en voluntarios sanos, Renagel no se absorbe
en el tracto gastrointestinal. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con
insuficiencia renal.
Como todavía no están disponibles los datos sobre el empleo crónico de sevelamer durante
más de un año, no se puede excluir del todo la posible absorción y acumulación de sevelamer
durante tratamiento crónico a largo plazo.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Tratamiento estándar actual y modificación del mismo con el nuevo medicamento:
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Carbonato cálcico
(Mastical®).
Posología
Dosis según fosfatemia
2
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Características diferenciales
Parte del calcio es absorbido, pudiendo producir
hipercalcemia crónica y por tanto calcificación
cardiovascular
No disponible en el hospital sales de calcio indicadas en España para el tratamiento de
hiperfosfatemia (Acetato cálcico (Royen®)).
Los diversos ensayos clínicos comparan con carbonato cálcico (Mastical®) y con acetato
cálcico.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
En fecha 28/09/05 se realizó una búsqueda bibliográfica de ensayos clínicos aleatorizados
mediante Medline (palabra clave "sevelamer"[Substance Name]).
Se dispone de 12 ensayos clínicos. En todos se realiza una comparación del fármaco evaluado
con quelantes del fósforo basados en calcio.
El nº ensayos clínicos considerados para realizar la evaluación son 5, que estudian sevelamer
frente a carbonato cálcico (4), acetato cálcico (5-7) o ambos (8). El resto de ensayos no se han
tenido en cuenta para realizar la evaluación por ser su objetivo principal el estudio de
interacciones en individuos sanos o por no ser su objetivo principal el estudio de la eficacia en
la indicación aprobada.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.
Breve descripción narrativa del ensayo: Diseño, nº de pacientes, criterios de inclusión y de
exclusión, pérdidas, aleatorización: Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control.
Exponer fase de ensayo, si el análisis es por intención de tratar, duración del ensayo.
En ninguno de los ensayos revisados, excepto en dos (6,8), se realiza una selección del
tamaño muestral en función de la variable principal a estudiar, por lo que las variables que se
ponen en las tablas como principales son aquellas que el autor considera como tales.
Shaneen et al (4):
Referencia: Shaheen FA. Saudi Med J 2004
Nº pacientes=17
Abierto. Cruzado, 2 semanas de lavado + 8 semanas de estudio + 2semanas de lavado + 8semanas con el medicamento
contrario. No ITT. Se parten de niveles de fósforo superiores a 5,5 mg/dL
Dosis sevelarer: Inicial 800mg/8horas, ajustable para unos niveles de fósforo entre 2,5 y 5,5 mg/dL
Dosis carbonato cálcico: inicial 600 mg de calcio elemental (1500 mg de carbonato cálcico) , ajustable para unos niveles
de fósforo entre 2,5 y 5,5 mg/dL
Resultados
Variable
evaluada en el Sevelamer
Carbonato
RAR (IC 95%)
p
NNT (IC
estudio
(n=17)*
cálcico
Diferencia
95%)
(n=17)*
Riesgo Absoluto
**<0,003
respecto
Resultado principal
base
-Descenso de niveles
***<0,005
Base 8,0±1,8
Base 8,2±2,1
-séricos de fósforo (mg/dL) desde
-respecto
Final 5,7±1,2**
Final 4,9±0,7***
niveles base
base
NS entre
gupos
Resultados
secundarios
de
interés
-Niveles séricos de cálcio
(mg/dL) desde niveles base
Base 9,4±1,2
Final 9,3±0,8
Base 9,6±1,1
Final 10,0±1,4
3
NS entre
gupos
--
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-% de pacientes que sufren al
menos un episodio de
hipercalcemia (niveles de Ca≥11
mg/dL) durante las 8 semanas
de tratamiento
-Niveles séricos de
Calcio*fósforo (mg2/dL2) desde
niveles base
-Niveles séricos de iPTH (pg/dL)
desde niveles base
-Niveles séricos de colesterol
total (mg/dL) desde niveles base
-Niveles séricos triglicéridos
(pg/dL) desde niveles base
Cambio:
-0,2±0,9
Cambio:
0,5±1,3
15%
56%
Base 82,5±26,3
Final 50,8±16,0
Cambio:
-31,7±24,2
Base 82,5±25,4
Final 45,0±14,6
Cambio:
-37,5±34,7
Base 159±134
Final 97±114
Cambio:
-45±143
Base 135±133
Final 91±87
Cambio:
-53±152
Base 149±29
Final 131±34
Cambio:
-18±13
Base 148,6±33
Final 143±23
Cambio:
-5±25
Base 158±50
Final 140±49
Cambio:
-21±36
Base 139±55
Final 141±36
Cambio:
-7±57
41.18%
(11.58%,
70.77%)
P<0,05
2,4
(1.4, 8.6)
NS entre
gupos
--
NS entre
gupos
--
NS entre
gupos
--
NS entre
gupos
--
* datos expresados como media ± desviación estándar (excepto punto 2 de variables intermedias, que se expresa en porcentaje de
pacientes)
Qunnibit et al (5) llevan a cabo un estudio, cuyas variables son “objetivo alcanzado” respecto a
niveles de calcio (considera objetivo alcanzado si 8,5 mg/dL≤Ca≤11 mg/dL), de fósforo
(considera objetivo alcanzado si P≤5,5 mg/dL) y de calcio*fósforo (considera objetivo alcanzado
si Ca*P≤55 mg2/dL2). Esto se codifica con variables binarias si/no.
Los resultados se dan en odds ratio pero no aporta los “ratios de control del evento (CER)” o
como diferencias entre los distintos grupos. No aporta valores absolutos en cada grupo, de
manera que la reducción del riesgo absoluto, así como el NNT no se pueden calcular.
Chertow et al (6) estudian como variable principal las variaciones en los niveles de Ca*P. Para
ello llevan a cabo un estudio de un año de duración cuyos resultados más interesantes, incluido
calcificación coronaria y aórtica, se exponen en la tabla a continuación.
El estudio de la calcificación se llevó a cabo mediante una técnica de imagen denominada
Electron Beam Tomography (EBT), y mide las áreas calcificadas con la puntuación Agatston,
que se obtiene multiplicando el tamaño del área calcificada por un coeficiente de densidad y
peso cuyo valor depende de dónde se ubica el foco calcificado (arterias coronarias, válvula
mitral, válvula aórtica…)
No se indica si el total de los integrantes del estudio completaron las 52 semanas de
tratamiento, y si hubo algún abandono a qué se debió. No se indica si los resultados obtenidos
en el estudio son por ITT o no.
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Referencia: Chertow al Am J Nephrol 2003
Nº pacientes = 108 en hemodiálisis.Duranción del estudio 52 semanas
Aleatorizado. Abierto.
Dosis: durante las primeras 12 semanas se realiza un ajuste de dosis cada 3 semanas para conseguir unos niveles de
fósforo 3,0mg/dL a 5,0 mg/dL y calcio entre 8,5 mg/dL a 10,5 mg/dL
Resultados
Variable
evaluada en el Sevelamer
Acetato
RAR (IC 95%)
p
NNT (IC 95%)
estudio
(n= 54)*
cálcico
Diferencia Riesgo
(n=54)*
Absoluto
Resultado principal
Base 71,5±19 Base 72±20
-Descenso de niveles Final 47±13
Final 48±15
NS entre
--séricos de Ca*P (mg2/dL2) tras Cambio:
Cambio:
gupos
52 semanas de tratamiento.
-24,6±19,9
-21±18
Resultados
secundarios
de
interés
-Niveles séricos de cálcio
(mg/dL) desde niveles base
Base 9,4±0,7
Final 9,5±0,7
Cambio:
Base 9,4±0,7
Final 9,6±0,6
Cambio:
-% de pacientes que sufren al
menos un episodio de
hipercalcemia (niveles de
Ca≥10,5 mg/dL) durante las 52
semanas de tratamiento
13%
36%
-Niveles séricos de fósforo
(mg/dL) desde niveles base
Base 7,6±1,6
Final 4,9±1,2
Cambio:
Base 7,7±2,1
Final 5,0±1,5
Cambio:
-Niveles séricos de iPTH (pg/dL)
desde niveles base
Base 232(159359)
Final 180(123284)
Base 215
(148-320)
Final 161(78262)
Base 167±31
Final 135±32
Base 171±43
Final 175±49
-Niveles séricos de colesterol
total (mg/dL) desde niveles base
22 %
(6.65% a 37.79%)
NS entre
gupos
--
P<0,05
4.5 (2.6 a
15.0)
NS entre
gupos
--
NS entre
gupos
--
<0,0001
Diferencia entre grupos:
-36,7±27,1
-Niveles séricos colesterol LDL
(mg/dL) desde niveles base
Base 96±24
Final 64±20
Base 93±37
Final 97±44
<0,0001
--
Diferencia entre grupos:
-39,3±20,2
Incremento en calcificación
arteria coronaria (puntuación
Agatston) desde la base.
64±471
182±350
Incremento en calcificación
aórtica (puntuación Agatston)
desde la base.
127±942
181±855
P<0,002
para
acetato.
NS para
sevelamer
P<0,0001
para
acetato.
NS para
sevelamer
*datos expresados como media ± desviación estándar (excepto punto 2 de variables intermedias, que se expresa en porcentaje de
pacientes, y para iPTH, que se expresa en mediana y rango intercuartil entre paréntesis)
Hervás et al (7) llevan a cabo un estudio en población española (Granada)
Comparan acetato cálcico y sevelamer, y es en el primer ensayo en el que se habla de control
dietético tanto de la ingesta del fósforo como de la del calcio. No se indica el enmascaramiento
del estudio, y tampoco se indica la variable principal.
No aporta datos de variaciones de calcio durante el estudio, sólo indica que sus variaciones no
fueron significativas.
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Referencia: Hervásde Kidney int 2003
Nº pacientes = 40 en hemodiálisis. Duranción del estudio: 34 semanas
Aleatorizado. ¿enmascaramiento?
Dosis: Dosis varía en función de los niveles de Fósforo y Calcio, y se ajusta cada 4 semanas.
Resultados
Variable
evaluada en el Sevelamer
Acetato
RAR (IC 95%)
p
estudio n=51
(n= ¿?)*
Cálcico
Diferencia Riesgo
(n=¿?)*
Absoluto
Resultados
-Niveles séricos de fósforo
(mg/dL) desde niveles base
Base 8,09±1,6
Final
5,8±1,01**
-Descenso de niveles séricos de
Ca*P (mg2/dL2) tras 52 semanas -15,4
de tratamiento.
-% de pacientes que sufren al
menos un episodio de
hipercalcemia (niveles de
Ca≥10,5 mg/dL) durante las 52
semanas de tratamiento
-Niveles séricos de iPTH total
(pg/dL) desde niveles base
7,1%
Base 479±288
Final
330±205**
Base 7,5±1,6
Final
5,9±1,5***
-20,6
--
8,9%
NNT (IC 95%)
**<0,001
respecto
base
***<0,005
respecto
base
NS entre
gupos
--
NS entre
gupos
--
NS
Base 501±303
Final
346±250***
**<0,04
respecto
base
***<0,02
respecto
base
NS entre
gupos
Chertow et al (8) publicaron en Kidney Int en el año 2002 un estudio similar al publicado en Am
J Nephrol. La variable principal fue igualmente el producto Ca*P. y el resto del diseño fue
similar en cuanto a las dosis, duración y variables secundarias, entre las que también midieron
calcificación arterial.
La diferencia principal con el anterior es que en la población global del estudio incluye también
población europea (además de la y americana) y que como quelantes de fósforo basados en
calcio utiliza tanto Carbonato cálcico (Europa) como Acetato cálcico (América). Los datos se
aportan de forma global (no diferencian carbonato de acetato) frente a sevelamer.
La técnica de imagen utilizada para el estudio de la calcificación es la misma que la descrita en
el ensayo anterior.
Referencia: Chertow al Kydney Int 2002
Nº pacientes = 200 en hemodiálisis. Duranción del estudio 52 semanas
Aleatorizado. Abierto.
Dosis: durante las primeras 12 semanas se realiza un ajuste de dosis cada 3 semanas para conseguir unos niveles de
fósforo 3,0mg/dL a 5,0 mg/dL y calcio entre 8,5 mg/dL a 10,5 mg/dL
Resultados
Variable
evaluada en el Sevelamer
Cálcio
RAR (IC 95%)
p
NNT (IC 95%)
estudio
(n= 99)*
(n=101)*
Diferencia Riesgo
Absoluto
Resultado principal
-Descenso de niveles Base 71±17
Base 69±18
NS entre
--séricos de Ca*P (mg2/dL2) tras Final 48±12
Final 49±14
gupos
52 semanas de tratamiento.
Resultados
secundarios
de
6
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interés
P=0,002
entre
gupos al
final
--
P<0,05
3,9 (2.7 a 7.6)
Base 7,4±1,9
Final 5,1±1,4
NS entre
gupos
--
Base 232
Final 224
Base 200
Final 138
NS entre
gupos
--
-Niveles séricos de colesterol
total (mg/dL) desde niveles base
Base 181±36
Final 141±28
Base 184±47
Final 182±49
<0,0001
-Niveles séricos colesterol LDL
(mg/dL) desde niveles base
Base 102±30
Final 65±21
Base 102±37
Final 103±43
<0,0001
0 (-33 a 174)
37 (0 a 330)
0,67
0,0002
0 (-258 a 158)
75 (0 a 441)
0,43
0,0007
-Niveles séricos de cálcio
(mg/dL) desde niveles base
Base 9,4±0,7
Final 9,5±0,6
Base 9,3±0,7
Final 9,7±0,7
17%
43%
-Niveles séricos de fósforo
(mg/dL) desde niveles base
Base 7,6±1,8
Final 5,1±1,2
-Niveles séricos de iPTH (pg/dL)
desde niveles base
-% de pacientes que sufren al
menos un episodio de
hipercalcemia (niveles de
Ca≥10,5 mg/dL) durante las 52
semanas de tratamiento
Mediana (rango intercuartil) en
calcificación arteria coronaria
(puntuación Agatston) a las 52
semanas (n sevelamer=:62 n
calcio=70).
P para el mismo grupo
Mediana (rango intercuartil) en
calcificación en aorta
(puntuación Agatston) a las 52
semanas. (n sevelamer=:62 n
calcio=70).
P entre grupos
25,40% (13.23% a
37.58%)
--
0,04
0,01
*datos expresados como media ± desviación estándar (excepto punto 2 de variables secundarias, que se expresa en porcentaje de
pacientes, y para iPTH y valores de calcificación, que se expresan en mediana y rango intercuartil entre paréntesis)
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:
La mayoría son abiertos. No ITT.
Qunibi (5) habla de control del fósforo en la dieta, pero no del calcio (sólo de antiácidos
basados en calcio y suplementos de calcio, que están prohibidos); Hervás (7) es el único que
habla de un control a lo largo de todo el estudio relativo a calcio y fósforo, el resto no menciona
la dieta, y hay que tener en cuenta que variaciones en la dieta pueden también alterar la
concentración de iones plasmáticos.
-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital:
Los ensayos se llevan a cabo en pacientes con hiperfosfatemia en hemodiálisis, misma
situación en la que se aplicaría en nuestro hospital. No obstante, en la mayoría de ensayos se
estudia en población es americana, cuyos valores de calcificación de la arteria coronaria y
aorta son menores que en la población europea, según algunos autores (6)
-Relevancia clínica de los resultados:
7
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Fosfatemia
En ningún estudio los niveles de fósforo fueron mejor controlados en el grupo tratamiento que
en el grupo control excepto en el estudio realizado por Qunibi et al (5), en el que partiendo de
niveles similares de fósforo en ambos grupos, los niveles durante las ocho semanas fueron
significativamente menores en el grupo tratado con acetato cálcico, con una diferencia de
1,08mg/dL (p<0,0058) (se aportan datos a modo de gráfico, no aporta los datos numéricos de
fósforo sérico por separado).
Calcemia
En líneas generales, los niveles de calcio se mantienen más altos durante los estudios en
aquellos pacientes tratados con quelantes del calcio (a pesar de que se parte de niveles
similares). No obstante, en todos se cumplen los objetivos marcados por los autores,
manteniéndose en cualquier caso dentro de los límites de las recomendaciones (entre 8,5 y 11
mg/dL).
Sevelamer vs Carbonato cálcico
Los autores Shahenn et al (4) demuestran que tras 8 semanas de tratamiento, los niveles de
calcio en el grupo de sevelamer disminuye mientras que en el grupo control aumentan (ver
tabla), sin diferencias significativas entre ambos tratamientos.
Sevelamer vs Acetato cálcico
Qunibi et al (5) encontraron a las ocho semanas de tratamiento que, aunque los niveles de
calcio son similares en ambos grupos en el punto de partida, al final del tratamiento fueron
superiores en el grupo de sales de calcio respecto a pacientes tratados con sevelamer. En
cualquier caso, al final del estudio se mantuvieron dentro de rangos normales (8,5 mg/dL ≤ Ca
≤ 11mg/dL)
Ni Chertow (6) ni Hervás (7) et al encontraron diferencias en los niveles de calcio al final del
estudio.
Sevelamer vs Acetato y carbonato indistinatamente
En el caso de Chertow en el estudio realizado para Kidney Int 2002 (8), tras 52 semanas de
tratamiento, los valores del calcio alcanzados en ambos grupos están situados entre 8,5 y <
10,5 mg/dL, valores objetivo de los autores.
Episodios de Hipercalcemia
A pesar del control de niveles de calcio al final de los estudios, la aparición de al menos un
episodio de hipercalcemia (niveles Ca>11mg/dL (4,5,7) o Ca>10,5 mg/dL (6,8)) es, en líneas
generales, superior en el grupo tratado con quelantes del fósforo basado en calcio respecto a
los tratados con sevelamer:
Sevelamer vs Carbonato cálcico
Shahenn et al (4), tras ocho semanas de tratamiento, encontraron que el 56% de los pacientes
en grupo control comparado con el 18% en el grupo de sevelamer (p<0,05). La reducción del
riesgo absoluto es de un 41,8 % (IC 95%: 11.58% a 70.77%),es decir, aproximadamente el
42% de los pacientes no tendrán hipercalcemia recibiendo tratamiento experimental en lugar de
la terapia control. Sería necesario tratar a 2,4 pacientes (IC 95%: 1, 4 a 8,6), para evitar un
episodio de hipercalcemia al cabo de 8 semanas.
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Sevelamer vs Acetato cálcico
Quinibi et al (5) encontraron que de forma global, los pacientes en tratamiento con sales de
calcio sufrieron un mayor número de episodios de hipercalcemia, que se confirmó mediante un
análisis de regresión con una odds ratio de 6,1 IC95%: 2,8 a 13,3 p<0,0001.
Chertow (6), igualmente encontró un mayor número de episodios en los pacientes tratados con
acetato cálcico (datos calculados con el total de la población en cada grupo n=54; no obstante,
los autores sólo dan los porcentajes pero no de qué población) encontraron que el 36% de los
pacientes en grupo control comparado con el 13% en el grupo de sevelamer (p<0,05). La
reducción del riesgo absoluto es de un 22.22% (IC 95%: 6.65% a 37.79%),es decir,
aproximadamente el 22% de los pacientes no tendrán hipercalcemia recibiendo tratamiento
experimental en lugar de la terapia control. Sería necesario tratar a 4.5 pacientes (IC 95%: 2.6
a 15.0), para evitar un episodio de hipercalcemia al cabo de 52 semanas.
Hervás et al (7) son los únicos autores que no encontraron diferencias significativas entre el
número de episodios de hipercalcemia ocurridos entre los grupos de acetato cálcico y
sevelamer.
Sevelamer vs Acetato y carbonato indistinatamente
Chertow (Kidney Int 2002) (8), tras 52 semanas de tratamiento, el 43% de los pacientes en el
grupo control comparado con el 17% de los pacientes en el grupo de sevelamer 17% p=0,0005.
La reducción del riesgo absoluto es de un 25,40%, es decir, aproximadamente el 25 % de los
pacientes no experimentarían al menos un episodio de hipercalcemia si son tratados con
sevelamer en lugar de la terapia habitual con quelantes basados en calcio (IC 95%: 13.23% a
37.58%). Sería necesario tratar a 3,9 pacientes (IC 95%: 2.7 a 7.6), para evitar un episodio de
hipercalcemia al cabo de 52 semanas.
Producto Ca*P
Sevelamer vs Carbonato cálcico
Shannen et al (4) encontraron un descenso en los niveles del producto Ca*P a las 8 semanas
de tratamiento, aunque las diferencias no fueron significativas. Se mantienen dentro de las
recomendaciones (<55 mg2/dL2).
Sevelamer vs Acetato cálcico
Qunibi et al (5) encontraron menores niveles de Ca*P en pacientes tratados con sales de
calcio, de forma significativa.
Chertow et al (6) se produjo un descenso en los niveles del producto Ca*P a las 52 semanas
de tratamiento, aunque las diferencias no fueron significativas entre grupo tratamiento y control.
Se mantienen dentro de las recomendaciones <55 mg2/dL2.
Hervás et al (7), a las 34 semanas de tratamiento obtuvo similares valores de Ca*P en los dos
grupos.
Sevelamer vs Acetato y carbonato indistintamente
Chertow en Kidney Int 2002 (8): Se produjo un descenso en los niveles del producto Ca*P a las
52 semanas en ambas ramas de tratamiento. Las diferencias entre los dos grupos no fueron
significativas. Se mantienen dentro de las recomendaciones. Un 12% en el grupo control
respecto a un 4% en el grupo tratamiento (p=0,07) precisó rescate con sales de aluminio para
un producto Ca*P>72 mg2/dL2
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Modelo de informe de evaluación
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Abril 2005
Calcificación arterial
Sevelamer vs Acetato y carbonato indistintamente
Aunque la calcemia se regula variando las dosis de los fármacos, Chertow et al, en ambos
trabajos publicados (6,8), demuestran que existe mayor calcificación, tanto a las 26 semanas
como al final de 52 semanas de tratamiento, tanto en arteria coronaria como en aortica en el
grupo que recibe quelantes basados en calcio respecto a los tratados con sevelamer.
PTHi
Sevelamer vs Carbonato cálcico
Shannen et al (4): se produjo un descenso en los niveles de PHT a las 8 semanas de
tratamiento, aunque las diferencias no fueron significativas. Se mantienen dentro de las
recomendaciones.
Sevelamer vs Acetato cálcico
Chertow et al (5): se produjo un descenso en los niveles de PHT a las 52 semanas de
tratamiento, aunque las diferencias no fueron significativas. Se mantienen dentro de las
recomendaciones (entre 150y 300 pg/mL).
Hervás et al (6), a las 34 semanas de tratamiento encontraron reducciones significativas dentro
de cada grupo, pero no indica si entre grupos fue significativo
Sevelamer vs Acetato y carbonato indistintamente
Chertow en Kidney Int 2002 (8) vieron un descenso en los niveles de PHT a las 52 semanas de
tratamiento, aunque las diferencias no fueron significativas. Se mantienen dentro de las
recomendaciones.
Colesterolemia:
Según un informe de la ASHP (American Society of Heath-System Pharmacist), adaptado de
las recomendaciones de la Sociedad Europea de Prevencion Coronaria (9), la decisión de
tratamiento de la hipercolesterolemia para la prevención de eventos cardíacos debe ser en
función de LDL colesterol y riesgo de enfermedad coronaria cardíaca. Ni el colesterol HDL ni
los trigliceridos deben considerarse objetivos terapéuticos.
Los niveles objetivo de C–LDL a alcanzar en función del riesgo de enfermedad coronaria deben
tomarse de las guías de actuación actuales de la Nacional Colesterol Education Program
(NCEP) (10), y son los siguientes:
Prevención primaria
Prevención secundaria
<2 factores de riesgo de enfermedad coronaria= <160 mg/dL (4,1 mmol/L)
≥2 factores de riesgo de enfermedad coronaria= <130 mg/dL (3,4 mmol/L)
≤ 100 mg/dL (2,6 mmol/L)
Sevelamer vs Carbonato cálcico
Shannen et al (4) no encontraron diferencias entre los dos grupos en niveles tanto de colesterol
total como de triglicéridos, manteniendo en cualquier caso niveles recomendados de colesterol
<200 mg/dL, tanto antes como después del tratamiento.
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Modelo de informe de evaluación
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Sevelamer vs Acetato cálcico y / o Carbonato cálcico
Chertow et al en el trabajo de 2003 (6) sí encontraron diferencias significativas entre sevelamer
y acetato cálcico en cuanto a una mejora de perfil lipídico, sin embargo, los niveles de LDL y
colesterol total se mantienen, al igual que sucede con otros autores (Chertow en el año 2002
(8)), dentro del perfil recomendado por las sociedades científicas.
Además, estos resultados deben de ser interpretados con precaución puesto que en ningún
caso se habla de la medicación concomitante como estatinas o tipo de dieta que toma el
paciente, si existe o no algún tipo de restricción.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones.
No procede
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos secundarios más frecuentes
fueron leves y a nivel gastrointestinal, no habiendo diferencias significativas entre los grupos de
estudio.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia
de referencia a dosis usuales.
La evaluación económica es difícil puesto que las dosis se ajustan en función de niveles de
calcio. El diseño de los estudios es muy variable y las dosis finales que permitieron un control
de la bioquímica no se aportan en todos los estudios, y los que aportan este dato, es muy
variable entre unos y otros:
Dosis diarias Quinibi (5) (8 semanas):
Acetato calcico: 7,1+/-5 g
Sevelamer 6,9+/-3,6 g
Dosis diarias Hervás (7) (34 semanas):
Acetato calcico: 3,9 g
Sevelamer 4,09 g
Dosis diarias Chertow (8) (52 semanas):
Acetato calcico: 4,6 g
Carbonato calcico: 3,9 g
Sevelamer: 6,5 g
Tomamos como referencia el estudio de mayor duración en el que se comparan las tres
presentaciones (8)
Coste del tratamiento y comparación con la terapia de referencia
Medicamento
A
Mastical®
(carbonato
Precio unitario
(PVL)
0,039 €
Posología
diaria
3,9 g (3
caps)
Coste / día
Coste tratamiento anual
0,117
42,7 €
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Diferencia
vs. más barato
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cálcico) 1260 mg
B
Renagel®
(sevelamer) 800
mg
C
Royen® (acetato
cálcico) 500 mg
0,93 €
6,5 g (8
caps)
7,44
2.715,6 €
0,079 €
4,6 g
(9,2caps)
0,771
259,52 €
Coste anual adicional para el hospital:
El servicio de nefrología estima un tratamiento anual de entre 10 y 20 pacientes, que ingresan
con tratamiento ambulatorio de Sevelamer.
El coste para el hospital dependerá del tiempo que el paciente esté ingresado y de la
posología, que puede ser muy variable (entre 6 y 12 comp).
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
-Resumen de los aspectos más significativos
Los ensayos se llevan a cabo en pacientes con hiperfosfatemia en hemodiálisis, misma
situación en la que se aplicaría en nuestro hospital. No obstante, en la mayoría de ensayos se
estudia en población es americana, cuyos valores de calcificación de la arteria coronaria y
aorta son menores que en la población europea, según algunos autores.
El diseño de los ensayos estudiados es muy variable. Respecto a la dieta, factor importante a
la hora de posibles variaciones en los niveles séricos de Calcio y Fósforo, Qunibi (5) habla de
control del fósforo en la dieta, pero no del calcio (sólo de antiácidos basados en calcio y
suplementos de calcio, que están prohibidos); Hervás (7) es el único que habla de un control a
lo largo de todo el estudio relativo a calcio y fósforo, el resto no menciona la dieta, y hay que
tener en cuenta que variaciones en la dieta pueden también alterar la concentración de iones
plasmáticos. El resto de autores no hablan de un control dietético.
Eficacia
Sevelamer ha demostrado una eficacia similar a quelantes de fósforo basados en calcio en
cuanto a una reducción del fosforo sérico y del producto Ca*P en pacientes adultos en
tratamiento con hemodiálisis.
Además los niveles de iPTH fueron también similares en ambas ramas de tratamiento a lo largo
de los estudios.
Respecto a una posible ventaja respecto a la mejora del perfil lipídico, debería de estudiarse
más a fondo, porque en todos los estudios en los que se evalúa esta variable, todos los
pacientes parten de un perfil lipídico normal y además no se indica si llevan un tratamiento
concomitante para el tratamiento del colesterol ni qué tipo de dieta se sigue, si hubo o no hubo
algún tipo de restricción.
No hay estudios que comparen acetato cálcico frente a carbonato cálcico, por lo que no se ha
demostrado que alguno de los dos sea superior al otro en cuanto a un mejor control de fósforo
sérico o control de episodios de hipercalcemia.
Seguridad
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Abril 2005
Sevelamer fue en general bien tolerado y los efectos adversos más frecuentes fueron
leves y transitorios a nivel gastrointestinal
No obstante, el riesgo de aparición de episodios de hipercalcemia fue menor en
aquellos pacientes tratados con sevelamer que en aquellos pacientes tratados con fármacos
basados en calcio, y además presentan diferencias significativas en cuanto a una menor
calcificación basal de arterias coronaria y aorta.
Sevelamer no es hipocalcemiante, en algunos ensayos incluso incrementa el calcio
final, e igualmente se han descrito episodios de hipercalcemia. Pacientes con el calcio
anormalmente elevado a pesar del tratamiento con sevelamer, quizá deberían de tomarse otras
medidas correctivas.
Coste
El coste del tratamiento es difícil de definir, ya que la posología depende de los niveles de
fósforo, y en los ensayos clínicos se han encontrado grandes variaciones de dosis que
demuestran igual eficacia
Tomando las dosis del ensayo de mayor duración, en el que además se comparan tres
tratamientos posibles, se produciría un incremento importante en el coste, ya que el tratamiento
anual con Mastical® (carbonato cálcico) 1260 mg3,9 g (3 caps) 42,7 € Royen® (acetato
cálcico) 500 mg4,6 g (9,2caps) 259,52 € Renagel® (sevelamer) 800 mg6,5 g (8 caps) 2.715,6 €
Este coste afectaría principalmente al area de atención primaria. El coste para el hospital
dependerá del tiempo en que el paciente esté ingresado y de la posología de sevelamer, que
puede ser muy variable (entre 6 y 12 comp). El servicio de nefrología estima un tratamiento
anual de entre 10 y 20 pacientes, que ingresan con tratamiento ambulatorio de Sevelamer.
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Sevelamer se aprueba para el tratamiento de Hiperfosfatemia en el Servicio de Nefrología en
los siguientes casos:
Continuación de tratamiento en pacientes con Insuficiencia renal crónica en hemodialisis que
además cumplan uno o más de los siguientes criterios:

Fósforo sérico >6,5 mg/dL a pesar de restricción dietética de P<1 g/día en
tratamiento con quelantes de fósforo basados en calcio.

Cálcio sérico total >10,2 mg/dL, a pesar del tratamiento convencional con
quelantes de fósforo basados en calcio y a pesar de la discontinuación de
tratamiento con Vitamina D al menos durante un mes.

Producto Ca*P>55 mg/dL pesar de restricción dietética de P<1 g/día en
tratamiento con quelantes de fósforo basados en calcio.

Pacientes en hemodiálisis con calcificaciones graves de tipo vascular o de
tejidos blandos
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco. NO
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico). NO
9.- BIBLIOGRAFÍA.
Referencias empleadas para redactar el informe.
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Abril 2005
1-. Ficha técnica de Sevelamer. Renagel ®. Laboratorios Genzyme®. Disponible en: URL:
www.portalfarma.com Última consulta 19 Octubre 2005.
2-.European Public Assessment Reports (EPARs). Renagel® Disponible en: URL:
http://www.emea.eu.int/htms/human/epar/epar.htm Última consulta 19 Octubre 2005.
3-.FDA. Renagel® Disponible en: URL: http://www.fda.gov/cder/approval/index.htm. Última
consulta 19 Octubre 2005.
4-. Shaheen FA, Akeel NM, Badawi LS et al. Efficacy and safety of sevelamer. Comparison with
calcium carbonate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Saudi Med
J. 2004 Jun;25(6):785-91.
5-. Qunibi WY, Hootkins RE, McDowell LL et al. Treatment of hyperphosphatemia in
hemodialysis patients: The Calcium Acetate Renagel Evaluation (CARE Study).
Kidney Int. 2004 May;65(5):1914-26.
6-. Chertow GM, Raggi P, McCarthy JT et al. The effects of sevelamer and calcium acetate on
proxies of atherosclerotic and arteriosclerotic vascular disease in hemodialysis patients. Am J
Nephrol. 2003 Sep-Oct;23(5):307-14. Epub 2003 Aug 12.
7-. Hervas JG, Prados D, Cerezo S. Treatment of hyperphosphatemia with sevelamer
hydrochloride in hemodialysis patients: a comparison with calcium acetate. Kidney Int Suppl.
2003 Jun;(85):S69-72.
8-. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the
progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002
Jul;62(1):245-52.
9-. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP therapeutic position statement on
the use of statins in the prevention of atherosclerotic vascular disease in adults. Am J Health
Syst Pharm. 2003 Mar 15;60(6):593-8.
10-. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In
Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx
Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
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