Utilidad de la aspirina en el

Ensayos clínicos y práctica clínica
Utilidad de la aspirina en el
síndrome de Lynch
Carmen S. López-Ramosa y Antoni Castellsb
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
Servicio de Gastroenterología. Institut de Malalties Digestives i Metabòliques. Hospital Clínic. CIBER-EHD. Barcelona. España.
a
b
Puntos clave
El carcinoma
colorrectal
(CCR) en los
pacientes con
síndrome de
Lynch exhibe
sobreexpresión de
ciclooxigenasa 2
(COX-2).
Existen
numerosas
evidencias
que el uso de
aspirina u otros
antiinflamatorios
no esteroideos
(AINE) reduce el
riesgo de CCR en la
población general.
Por el
momento,
no existen datos
suficientes
que apoyen la
utilidad de las
estrategias de
quimioprevención
mediante la
administración de
aspirina
o almidón resistente
en el síndrome de
Lynch.
Ilustración: Roger Ballabrera
A falta de esta
evidencia, la
prevención primaria
y secundaria
del CCR en el
síndrome de
Lynch debe recaer
en la vigilancia
periódica mediante
colonoscopia.
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Ensayos clínicos y práctica clínica
Utilidad de la aspirina en el síndrome de Lynch
C.S. López-Ramos y A. Castells
Burn J, Bishop DT, Mecklin JP, Macrae F, Möslein G,
Olschwang S et al; for the CAPP2 Investigators (Institute
of Human Genetics, Newcastle University, Newcastle
upon Tyne, United Kingdom). Effect of aspirin or
resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch
syndrome. N Engl J Med. 2008;359:2567-78.
Resumen
Objetivo: Este ensayo aleatorizado y controlado con placebo evalúa los efectos de la administración de aspirina (600 mg al día)
o almidón (30 g al día) en la reducción del riesgo de adenoma
y/o carcinoma colorrectal (CCR) en pacientes con síndrome de
Lynch.
Pacientes y métodos: Se incluyó a pacientes mayores de 25 años de
edad portadores de una mutación en los genes reparadores del
ADN o miembros de una familia que cumplía los criterios de
Ámsterdam. Se realizó una colonoscopia al inicio del estudio y
a su finalización. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente
a recibir aspirina o placebo, y almidón resistente o placebo. El
período de seguimiento fue de 4 años. La variable principal fue
la detección de adenomas o CCR al final del estudio.
Resultados: De las 1.071 personas evaluadas, 62 no cumplían los
criterios de inclusión, 72 no entraron en el estudio y 191 se retiraron de este antes de su conclusión. La distribución de estas
categorías fue similar en los diferentes brazos del estudio. Tras
un seguimiento medio de 29 meses, 141 participantes presentaron un adenoma o CCR. De los 693 participantes asignados a
aspirina o placebo, 66 de los que recibían aspirina desarrollaron
una neoplasia colorrectal, comparado con 65 de los que recibían
placebo. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos con
respecto al desarrollo de adenomas avanzados o CCR. De los
727 pacientes asignados a almidón resistente o placebo, 67 de
los que recibían almidón desarrollaron una neoplasia colorrectal, comparado con 68 que recibieron placebo. La distribución
de adenomas avanzados y CCR fue similar en los dos grupos.
La prevalencia de efectos adversos graves fue baja y se distribuyó
uniformemente en todos los grupos de estudio.
Conclusión: El uso de aspirina, almidón resistente o ambos durante 4 años no tiene efectos en la incidencia de adenomas o
CCR en los pacientes con síndrome de Lynch1.
Comentario
El síndrome de Lynch, también conocido como CCR hereditario no asociado a poliposis, es la forma más común de CCR
hereditario. Posee un patrón de herencia autosómico dominante y se debe a mutaciones germinales en los genes reparadores
del ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Se caracteriza por el
desarrollo temprano de CCR y otras neoplasias extracolónicas
(endometrio, ovario, estómago y tracto urinario, principalmente).
La sospecha diagnóstica se establece mediante los criterios de
Ámsterdam o de Bethesda, y estudios moleculares realizados en
el tumor (inmunohistoquímica para las proteínas reparadoras del
ADN o detección de inestabilidad de microsatélites), aunque el
diagnóstico definitivo requiere la demostración de la mutación
germinal en alguno de los genes responsables2.
El cribado del CCR en el síndrome de Lynch es eficaz y va dirigido a la identificación y resección de pólipos adenomatosos, así
como la detección de carcinomas en fases iniciales de su desarrollo. Por el contrario, no se dispone de información suficiente para
justificar la realización de tratamientos quirúrgicos profilácticos,
como tampoco hay datos suficientes que apoyen la utilidad de
estrategias de quimioprevención en el síndrome de Lynch.
En la población general, no obstante, existen numerosas evidencias que indican que el uso de aspirina u otros antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) reduce el riesgo de CCR. Así, existen
estudios experimentales que demuestran que la administración
de estos fármacos disminuye la incidencia de tumores colónicos
inducidos por carcinógenos en roedores, así como investigaciones
epidemiológicas que observan una reducción del 40-50% en el
riesgo de adenoma y CCR en pacientes que consumen AINE.
De igual modo, individuos con poliposis adenomatosa familiar
tratados con sulindac o celecoxib presentan una reducción en el
tamaño y el número de adenomas colorrectales. Estos efectos quimiopreventivos de los AINE parecen estar relacionados, fundamentalmente, con la inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)3.
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La sobreexpresión de COX-2 es un fenómeno frecuente en las
neoplasias colorrectales. Aproximadamente, el 50% de los adenomas y el 80% de los CCR expresan valores elevados de COX-2
(ARNm y proteína) en el tejido neoplásico. No obstante, se ha
observado que el CCR con un sistema de reparación del ADN
deficiente presentan una reducción de la expresión de COX-2
en el tumor3. Es importante señalar, sin embargo, que la falta
de sobreexpresión de COX-2 se observa casi exclusivamente en
pacientes con formas esporádicas de tumores deficientes, sugiriendo un mecanismo epigenético como causante de dicho silenciamiento génico. Este hecho fue confirmado con la observación
que la hipermetilación del promotor de COX-2 se asociaba significativamente a la falta de expresión de COX-2 en el tumor3.
Por el contrario, los pacientes con síndrome de Lynch exhibían
sobreexpresión de COX-2 en el tumor, lo que sugería que estos
individuos podían beneficiarse de quimioprevención mediante
administración de AINE3.
Los potenciales efectos favorables de los AINE en el síndrome
de Lynch se veían apoyados también por los datos de McIhatton
et al4. En este estudio, se examinaron los fibroblastos con deficiencia en MSH-2 y células epiteliales colónicas humanas con el
fin de determinar la eficacia de derivados de la aspirina en la supresión de la inestabilidad de microsatélites. Los autores encontraron que los isómeros donadores de óxido nítrico (NO-AAS)
suprimen este fenómeno a las semanas 8-12 de tratamiento continuo, lo que sugiere que la aspirina revierte a un fenotipo estable
mediante un proceso de selección. Estos resultados favorecen el
uso de NO-AAS como agentes quimiopreventivos puesto que se
ha sugerido que la alteración del sistema de reparación del ADN
acelera la tumorogénesis en el síndrome de Lynch4.
Aunque los datos anteriormente mencionados avalaban la posible utilidad de AINE en la quimioprevención primaria y secundaria del CCR en pacientes con síndrome de Lynch, los resul-
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tados del estudio de Burn et al1 indican que el uso de aspirina a
una dosis de 600 mg al día durante 4 años no tiene ningún efecto
en la incidencia de adenoma o CCR. Tampoco la administración
de almidón resistente es beneficiosa en relación con el desarrollo de neoplasias colorrectales en estos pacientes. Se desconocen,
no obstante, los potenciales beneficios a largo plazo. Además, es
importante señalar que este estudio se encuentra limitado por el
hecho de no considerar la distribución de otros posibles factores
de riesgo de cáncer, como el tabaco o la presencia de mutaciones
específicas, en los diferentes grupos de estudio. Tampoco puede
descartarse que la falta de efecto del almidón resistente se deba a
la administración de cantidades insuficientes de este5.
En conclusión, a falta de estudios que demuestren la posible
utilidad de una determinada estrategia de quimioprofilaxis, la
prevención primaria y secundaria del CCR en los pacientes con
síndrome de Lynch o portadores de mutaciones en los genes causante de esta enfermedad debe continuar recayendo en la vigilancia periódica mediante colonoscopia.
Bibliografía
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aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome. N Engl J
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