C.H.U. JUAN CANALEJO INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

C.H.U. JUAN CANALEJO
LA CORUÑA, ENERO 2005
INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS
SERVICIO DE FARMACIA
ATAZANAVIR
Nombre comercial: Reyataz
Presentación comercial y PVL:
Cápsulas 100 mg, c/60 cáps. – PVL: 445,50 €
Cápsulas 150 mg, c/60 cáps. – PVL: 445,50 €
Cápsulas 200 mg, c/60 cáps. – PVL: 445,50 €
Laboratorio fabricante: Bristol-Myers Squibb
Grupo terapéutico: J05 - Antivirales
Fecha de autorización: 2004
INTRODUCCIÓN
Los antirretrovirales disponibles actualmente son:
NRTI
NtRTI
NNRTI
Zidovudina
Tenofovir disoproxil
Nevirapina
Didadnosina
Delavirdina*
Zalcitabina
Efavirenz
Estavudina
Lamivudina
Abacavir
Emtricitabina
IP
Saquinavir
Indinavir
Ritonavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/Ritonavir
Atazanavir*
NRTI: Inhibidor de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
NtRTI: Inhibidor de transcriptasa inversa análogos de nucleótidos
NNRTI: Inhibidor de transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos: IP: Inhibidor de proteasa
*No incluido en Guía Básica.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Atazanavir es un inhibidor de la proteasa azapeptídico del VIH-1. Selecciona e
inhibe el procesamiento específico del virus de las proteínas víricas Gag-Pol en las
células infectadas por VIH-1, previniendo la formación de viriones maduros y la
infección de otras células.
In vitro muestra actividad anti-VIH-1 (CI50 de 2-5 nM) frente a una serie de aislados
del VIH en ausencia de suero humano. Las combinaciones de atazanavir con estavudina,
didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir o
amprenavir en células mononucleares de sangre periférica infectadas por VIH mostraron
efectos aditivos y no produjeron actividad anti-VIH antagonista ni potenció los efectos
citotóxicos a las concentraciones más elevadas utilizadas para la evaluación antiviral.
Se ha descrito la aparición de cepas de VIH-1 resistentes a atazanavir, tanto in vitro
como in vivo, tras varios meses de tratamiento. Las mutaciones más frecuentemente
encontradas son N88S, I50L, I84V, A71V y M46I, con la peculiaridad que la mutación
I50L reduce la sensibilidad de atazanavir, pero incrementa la de otros IP (amprenavir,
lopinavir, nelfinavir, etc). Esta mutación fue detectada inicialmente en el 100% de los
aislados de pacientes naive resistentes a atazanavir en un tiempo medio de 62 semanas.
A diferencia de los pacientes naive, esta mutación sólo se encontró en el 29% de
pacientes previamente tratados y en ninguno de los tratados con atazanavir/saquinavir
con resistencia a atazanavir. En pacientes pretratados, la susceptibilidad de atazanavir se
mantiene para la mayoría de los aislados resistentes a 1 ó 2 IP (86%), pero se ve
reducida para aislados resistentes a ≥3 IP (25%). No parece existir un patrón de
resistencia cruzada entre atazanavir y cualquier IP.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y POSOLOGÍA
Atazanavir está indicado para el tratamiento en adultos infectados por el VIH-1
previamente tratados y en combinación con otros antirretrovirales.
La eficacia de atazanavir se mostró en pacientes previamente tratados con
terapia antirretroviral en los cuales se comparó la actividad de 300 mg/día de atazanavir
en combinación con 100 mg/día de ritonavir frente a lopinavir/ritonavir (cada régimen
en combinación con tenofovir). En base a la información clínica y virológica no se
espera eficacia en pacientes con cepas resistentes a múltiples inhibidores de la proteasa
(>4 mutaciones de IP).
La dosis recomendada de Atazanavir es de 300 mg, junto con 100 mg de
ritonavir, una vez al día con las comidas (el ritonavir se utiliza como potenciador de la
farmacocinética del atazanavir).
Cuando atazanavir+ritonavir se co-administran con didanosina, se recomienda que la
didanosina se tome 2 h después de la administración de atazanavir y ritonavir.
Alteraciones renales e insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en
pacientes con alteración renal. No existen datos farmacocinéticos disponibles en
insuficiencia renal, pero se espera que el impacto de la misma sobre la eliminación de
atazanavir sea mínimo.
Insuficiencia hepática: Se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia
hepática leve. No se debe administrar en caso de insuficiencia moderada o grave.
Atazanavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. No hay estudios, pero
se espera que las concentraciones de atanazavir ritonavir aumenten en pacientes con
insuficiencia hepática moderada o grave.
FARMACOCINÉTICA
La administración de atazanavir junto con una comida ligera o con alto
contenido en grasas disminuyó el coeficiente de variación del ABC y de la Cmax en
aproximadamente la mitad frente a la administración en ayunas. Presenta una
biodisponibilidad del 68% tras la administración de dosis multiples. Se une en
aproximadamente un 86% a las proteínas séricas. Sufre metabolismo a través de
enzimas microsomales hepáticas, principalmente por la isoenzima CYP3A4.
Posteriormente los metabolitos se eliminan vía biliar. Presenta una mínima eliminación
renal, detectándose únicamente el 7% del medicamento inalterado tras la administración
de una dosis.
CONTRAINDICACIONES
Atazanavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.
Atazanavir+ritonavir no se debe administrar con:
- rifampicina
- medicamentos que sean sustratos de la isoenzima CYP3A4 y que presenten
ventanas terapéuticas estrechas (ej.: astemizol, terfenadina, cisaprida, quinidina,
alcaloides del cornezuelo del centeno).
-
omeprazol u otro inhibidor de la bomba de protones debido a la reducción de
los niveles de atazanavir.
Atazanavir no se debe administrar con simultáneamente con productos que contengan
extractos de la hierba de San Juan, ya que puede esperarse que originen una
disminución de los niveles plasmáticos de atazanavir.
PRECAUCIONES
Se debe administrar con precaución en:
- pacientes con problemas pre-existentes en la conducción o cuando se
administren medicamentos capaces de inducir prolongaciones en la conducción,
ya que atazanavir ha mostrado prolongaciones en el intervalo PR del
electrocardiograma
- pacientes hemofílicos tipo A y B, ya que se han comunicado casos de aumentos
de hemorragias, que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos.
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos más comunes de atazanavir descritos en > 1100 pacientes,
incluidos en ensayos fase II y III, fueron a nivel gastrointestinal y comprenden: náuseas,
dolor abdominal, vómitos y diarrea. Los efectos adversos de moderada a severa
intensidad fueron: náuseas (10-16%), cefalea (10-14%), rash (9-10%), dolor abdominal
(6-10%), ictericia/ictericia escleral (7-11%), vómitos (6-8%), diarrea (6-8%) y
depresión (6-8%). En el estudio comparativo frenete a Lopinavir/Ritonavir (AI424-045)
la incidencia de diarrea grado 3-4 fue inferior con atazanavir/ritonavir (11% vs 3%).
Entre las anomalías de laboratorio asociadas al tratamiento con atazanavir se ha
documentado hiperbilirrubinemia relacionada con la dosis. El 22-49% de los pacientes
tratados con atazanavir en los ensayos presentaron hiperbilirrubinemia de grado 3-4.
Esta alteración se debe a que atazanavir inhibe la enzima UGT1A1 responsable de la
conjugación de bilirrubina directa. Esta elevación de bilirrubina es asintomática y
clínicamente no significativa, y no afecta a la función hepática (no se asocia a
elevaciones de las transaminasas).
Una elevación de las transaminasas > 5 veces el valor normal se ha registrado en
un 2-9% de los pacientes tratados, similar a la observada en pacientes tratados con
nelfinavir y lopinavir/ritonavir (grupo control en ensayos de atazanavir).
A diferencia de otros inhibidores de proteasa y a efavirenz, atazanavir presenta
la ventaja de no alterar los parámetros lipídicos. En estudios en pacientes naive, tras 48
semanas de tratamiento, atazanavir presentó cambios mínimos en los parámetros
lipídicos, mientras que nelfinavir y efavirenz mostraban significativos incrementos en el
colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos (estudios AI424-007, AI424-008 y
AI424-034). En pacientes previamente tratados (AI424-045) atazanavir mostró que la
ausencia de efectos adversos se mantenía incluso cuando atazanavir se reforzaba con
ritonavir.
Cambio
medio desde
el basal
AI424-007
AI424-008
AI424-034
AI424-043
AI424-045
ATV NFV ATV NFV ATV EFV ATV Lop/rit ATV/RIT LOP/RIT
Colesterol
+6,8* +27,8 +5*
+25
+2*
+21
-6
+5
-8*
+6
total (%)
LDL-c
-7,4* +31,1 +5*
+23
+1*
+18
-2
+17
-10*
+1
*
*
Triglicéridos +1,1 +42,2 +7
+50
-9
+23
-2
+55
-4*
+30
* Diferencia
significativa frente al comparador
Se ha observado que en pacientes que cambiaban de un regimen que contenía nelfinavir
mejoraban los parámetros lipídicos (colesterol total -16%, LDL-c -21%, triglicéridos 28%) a las 12 semanas, mejora que se mantenía hasta las 24 semanas de tratamiento con
atazanavir (AI424-044).
EFICACIA CLINICA
Atazanavir (AT) fue evaluado en pacientes naive y en pacientes previamente
tratados, siendo estos pacientes la única población en la cual está autorizada su
utilización. Los criterios de eficacia que se han valorado en los estudios de atazanavir
comprenden, principalmente, el cambio en el recuento de copias de ARN viral en sangre
(expresado generalmente como log10) y el tiempo medio transcurrido para este cambio.
Como criterios secundarios se han evaluado los porcentajes de pacientes con menos de
400 y 50 copias /mL, así como los cambios medios en el número de células CD4.
Pacientes con fracaso virológico previo:
- AI424-009 (Haas, D et al. AIDS, June 2003;17(9):1339-1349): Fase III,
multinacional, aleatorizado, que comparó la eficacia y seguridad en 85 pacientes VIH de
los siguientes regimenes:
o AT 400 mg/600 mg con saquinavir 1200 mg una vez al día
o ritonavir 400 mg/12 h con saquinavir 400 mg/12 h
Todos los pacientes recibieron zidovudina y lamivudina. La mayoría de los pacientes
(85-88%) habían recibido terapia previa con un IP (duración media de 2 años), aunque
la mayoría de los pacientes (81%) no presentaba mutaciones primarias a IP al entrar en
el estudio.
A las 48 semanas de tratamiento, la reducción media en el recuento de copias de
ARN viral y el porcentaje de pacientes que alcanzó respuesta virológica (carga viral <
400 copias/mL o descenso de al menos un orden de magnitud -1▪log10 -) fue similar en
los 3 grupos de tratamiento. Se observó un porcentaje superior de pacientes del grupo de
ritonavir/saquinavir que abandonaron el estudio por efectos adversos relacionados con
la medicación (26% vs 12-11%).
- AI424-043: estudio multinacional, aleatorizado, abierto, que comparó la eficacia y
seguridad de Atazanavir 400 mg frente a Lopinavir/Ritonavir (Lop/Rit) en 300
pacientes con fallo previo a antirretrovirales, incluyendo al menos un IP. Los pacientes
recibieron Atazanavir 400 mg/día o lopinavir/ritonavir 400/100 mg/12 h, junto con 2
NRTI que se eligieron en base a test de susceptibilidad fenotípica. La magnitud en la
reducción del número de copias RNA VIH fue superior en el grupo que recibió
lopinavir/ritonavir y, pocos pacientes tratados con atazanavir alcanzaron valores de
carga viral por debajo de 400 y 50 copias/mL. El estudio se canceló a las 24 semanas
debido a la inferioridad de atazanavir frente a lopinavir/ritonavir en pacientes tratados.
- AI424-045: estudio en Fase III, multinacional, aleatorizado, de diseño abierto que
evalua la eficacia y seguridad de 2 regimenes de Atazanavir/Ritonavir con
Lopinavir/Ritonavir en 358 pacientes politratados con fracaso virológico a al menos 2
pautas TARGA que habían incluido algún medicamento de todas las clases de
antirretrovirales IP, NNRTI (no análogo de nucleósido) y NRTI (análogo de
nucleósido).
Los pacientes recibieron tenofovir 300 mg una vez/día y un NRTI, junto con:
- AT 300 mg/Ritonavir (AT/Rit)100 mg, una vez/día
- AT 400 mg/Saquinavir (AT/Saq) 1.200 mg, una vez/día
- Lopinavir 400/ritonavir (Lop/Rit) 100 mg, dos veces al día
Los resultados a las 48 semanas fueron presentados en la 11th Conference on
Retroviruses and Opportunistic infections (Feb, 2004).
El criterio principal de eficacia fue comparar la magnitud y durabilidad de las
reducciones de los niveles plasmáticos de ARN-VIH a la semana 48 respecto al basal.
Como variables secundarias se determinó el cambio en la carga viral a las 2 semanas,
el porcentaje de pacientes con < 400 copias y <50 copias/mL hasta la semana 48, el
cambio en el recuento de células CD4 entre condiciones basales y la semana 48, la
seguridad, así como determinar parámetros biológicos (colesterol total, colesterol LDL
en ayunas, colesterol HDL en ayunas y triglicéridos en ayunas).
La eficacia antiviral de atazanavir/ritonavir fue NO INFERIOR a la de
lopinavir/ritonavir para la variable de eficacia primaria, aunque el regimen
ATazanavir/saquinavir fue menos eficaz que la combinación de lopinavir/ritonavir. El
porcentaje de pacientes que alcanzó carga viral inferior a 400 y 50 copias/mL fue
comparable entre AT/Rit y LOP/Rit, y superior frente al grupo tratado con AT/Saq. El
mismo comportamiento se observó al analizar el cambio medio del recuento de CD4
hasta la semana 48
AT/RIT
LOP/RIT
AT/Saq
Cambio medio entre condiciones basales y semana 48 (DE)
HIV RNA (log10 copias/mL)
Recuento CD4 (cel/mm3)
% pac con carga viral
< 400 copias/mL (ITT)
< 50 copias/mL (ITT)
- 1,96 (0,12)
- 1,87 (0,13)
- 1,55 (0,14)
110 (22,9)
121 (20,1)
72 (19,7)
58%
38%
38%
26%
56%
46%
Lípidos £
Colesterol total
-8*
+6
-4
HDL-c
-7
+2
+4
LDL-c en ayunas
- 10
+1
-3
Triglicéridos en ayunas
-4*
+ 30
- 14
DE: desviación estándar; ITT: Intención de tratar; * p ≤ 0,005 frente a LOP/ RIT
£ Cambio porcentual medio entre las condiciones basales y la semana 48.
En pacientes naive (población no autorizada en la Fichas técnica de Reyataz®), se
dispone de los resultados a las 48 semanas del estudio AI424-034 (estudio fase III,
aleatorizado, doble ciego) en el cual se comparó atazanavir 400 mg/día frente a
efavirenz 600 mg/día, ambos en combinación con Zidovudina+Lamivudina
(Combivir®) en 805 pacientes. A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes con carga
viral inferior a 400 y a 50 copias/mL fue comparable en ambos grupos de tratamiento.
GUÍAS PARA EL USO DE ANTIRRETROVIRALES EN ADULTOS Y
ADOLESCENTES INFECTADOS POR EL VIH-1 (Octubre 2004)
Dentro de los regímenes recomendados en pacientes naive, establece una
clasificación regimen “preferido” (cuando los datos sugieren eficacia óptima y duradera
con aceptable tolerabilidad y facilidad de uso) y régimen alternativo (con datos de
eficacia pero que presentan alguna desventaja en relación a los regímenes preferidos).
Dentro de los regímenes preferidos establecen la utilización de un regimen basado en
NNRTI o basado en IP que comprenden:
- NNRT: Efavirenz + (Lamivudina/Emtricitabina)+ (Zidovudina/Tenofovir): supone
administrar de 3 comp
- IP: Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®)+(Lamivudina / Emtricitabina)+(Zidovudina):
supone administrar 8 comp
Atazanavir está considerado como parte de un regimen “alternativo” basado en IP.
AREA ECONÓMICA
Regimen NRT
Sustiva® (Efavirenz) 600 mg/24h + Combvivir® 1 comp / 12h
Nº comp./día: 3
Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®) 3 cáps/12h + Combivir® 1 cáps /12h
Nº comp./día: 8
Atazanavir (Reyataz®) 400 mg/24h + Combivir® 1 cáps/12 h
Nº comp./día: 4
Atazanavir (Reyataz®) 300 mg/24h + Ritonavir (Norvir®) 100mg/24h +
Combivir® 1 cáps/12 h
Nº comp./día: 5
Coste/mes
591 €
696 €
754 €
778 €
Combivir® comp: zidovudina 300 mg + Lamivudina 150 mg
CONSIDERACIONES
Atazanavir es un nuevo inhibidor de proteasa autorizado en el tratamiento de
adultos infectados por el VIH-1, previamente tratados y en combinación con otros
antirretrovirales. Se administra una vez al día (junto con las comidas). Esta dosis
simplificada constituye una estrategia para mejorar el cumplimiento.
La eficacia de atazanavir se mostró en pacientes previamente tratados en los
cuales Atazanavir 300 mg/día potenciado con 100 mg/día de ritonavir fue NO
INFERIOR frente a lopinavir/ritonavir.
Respecto a los IP y a efavirenz presenta un efecto favorable sobre el perfil
lipído, por lo que un regimen con atazanavir puede ser recomendado en pacientes con
hiperlipemia y/o enfermedad arterial coronaria conocida o con factores de riesgo de
enfermedad arterial coronaria.
Atazanavir presenta numerosas interacciones farmacológicas al igual que otros IP. En
relación a las resistencias, en pacientes pretratados la susceptibilidad de atazanavir se
mantiene para la mayoría de los aislados resistentes a 1 ó 2 IP (86%), pero se ve
reducida para aislados resistentes a ≥3 IP (25%).
Atazanavir puede presentarse como una opción terapéutica en pacientes con fracaso a
regimenes “preferidos” o con efectos adversos a tratamientos previos.
BIBLIOGRAFÍA
1)
2)
3)
4)
5)
Ficha técnica de Reyataz®. Laboratorio Bristol Myers Squibb. Junio 2004.
Reyataz®. Información para farmacias hospitalarias. Bristol Myers Squibb
Orrick JJ et al. Atazanavir. Ann Pharmacotherapy, Oct 2004, 38(10):1664-74.
Goldsmith D et Perry M.. Atazanavir. Drugs 2003:63 (16): 1679-1693.
Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and
adolescents. October 29-2004.
6) DeJesus E et al. Eficacia y seguridad de atazanavir (ATV) con ritonavir (RTV) o
con saquinavir frente a lopinavir/ritonavir en pacientes con fracaso virológico a
múltiples pautas TARGA- resiultados de la semana 48 del estudio BMS AI424-045.
(abstract). 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic infections (Feb,
2004).