La quinina y sus congéneres. Interacciones y reacciones adversas

Simón JRP, et al • La quinina y sus congeneres...
ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO
La quinina y sus congéneres. Interacciones y
reacciones adversas de importancia clínica
Quinine and its congenerous.
Clinically important interactions and adverse drug reactions
José R. Pascual Simón1
Bárbara L. Fernández Rodríguez2
Dora Emma Ginorio Gavito3
Farmacólogo, Especialista de Segundo Grado,
Profesor Titular Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina No. 1 Instituto Superior
de Ciencias Médicas, Santiago de Cuba, Cuba.
2
Farmacólogo, Especialista de Primer Grado,
Profesor Asistente Departamento de Farmacología Facultad de Enfermería Instituto Superior
de Ciencias Médicas, Santiago de Cuba, Cuba.
3
Parasitología, Investigador Agregado Instituto
“Pedro Kouri” (IPK) La Habana, Cuba.
1
Rev Panam Infectol 2007;9(1):25-30
Conflicto de interés: ninguno
Recibido en 30/8/2006.
Aceptado para publicación en 23/11/2006.
Resumen
Muy a pesar de la existencia de variados grupos de fármacos
antimaláricos, en muchas partes del mundo continúan siendo fármacos de primera línea para el tratamiento de la malaria o paludismo
la Quinina y sus congéneres. Dado que esta patología es capaz de
afectar al ser humano expuesto en cualquier etapa de la vida, la
posibilidad de interacción de los fármacos antimaláricos conjuntamente con cualquier otro tipo de medicación, ya por la presencia
en el paciente afecto de malaria, de alguna otra patología, sea
esta de carácter agudo o crónico, nos motivaron a la ejecución de
la presente revisión, sumándole a ello además variadas reacciones
adversas de importancia clínica.
En lo que respecta al embarazo y lactancia podemos considerar
que, en general, la mayoría de estos antimaláricos son seguros y
eficaces durante el embarazo, no constituyendo este estado fisiológico una contraindicación absoluta para su empleo, sin embargo,
debe valorarse en cada caso la relación riesgo/beneficio.
Palabras clave: Quinina, Mefloquina, Quinidina, Cloroquina,
Amodiaquina, Hidroxicloroquina, Antimaláricos, Interacciones,
Reacciones Adversas.
Abstract
Despite the existence of varied groups of antimalarial drugs,
Quinine and its structural similarities keep on being first line drugs
in the treatment of malaria in most parts of the world. Because
this disease can affect human beings at any time in life and there
is also a real possibility of antimalarial drug interaction with other
kinds of medication, adding up clinically important varied adverse
drug reactions. These issues led the authors into the current bibliographic investigation.
Regarding pregnancy and breast feeding it is considered that
most of antimalarial drugs are safe with less potential harm during
this physiological state. Pregnancy is not an absolute contraindication in using such drugs. However in each patient the relationship
risk/benefit should be assessed.
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Key words: Quinine, Mefloquine, Quinidine, Chloroquine, Amodiaquine, Hidroxicloroquine, Antimalarials,
Interactions, Adverse, Drug Reactions.
Introducción
La malaria o paludismo, patología infecciosa que
acapara la atención en todo el mundo junto con el SIDA
y el hambre(1) es la mas importante enfermedad parasitaria que afecta al hombre(2), la más seria enfermedad
en África después del SIDA y el hambre(3) y el mayor
problema de salud en América Central(4). La misma
ocasiona entre 300 y 500 millones de casos clínicos
y la muerte de más de 1 millón de personas cada año,
en su mayoría, niños por debajo de los 5 años(5).
En la lucha contra la malaria, son ampliamente
recomendadas y aceptadas las combinaciones de antimaláricos(6) entre si y con antimicrobianos con el fin de
asegurar una eficacia sostenida y prevenir o retardar la
aparición de resistencia. Sin embargo, y muy a pesar del
amplio empleo de tales combinaciones, además de las
que inevitablemente tienen lugar con otros fármacos de
uso temporal o crónico, algunos especialistas de la materia opinan que estas no se han definido o caracterizado
adecuadamente(2,7). Al mismo tiempo, al ser la malaria
una parasitosis, potencialmente fatal, las interacciones
medicamentosas así como las reacciones adversas cobran
una importancia clínica superior(8), hecho éste que motivó
la presente revisión y constituyó nuestro objetivo.
Quinina
Aislada de la materia prima vegetal por Pelletier y
Caventou en 1820, las formulaciones actuales de la Industria Médico Farmacéutica lo son a modo de sulfato,
bisulfato, etil carbonato, bromhidrato, clorhidrato son
para uso oral, a modo de gluconato para administración
rectal y como diclorhidrato para uso endovenoso.
No se recomienda el empleo de la Quinina por
vía subcutánea ni intramuscular a causa de ser sus
soluciones ácidas sumamente irritantes, provocando
abscesos en el sitio de aplicación, necrosis tisular, y
parálisis de la extremidad inferior de ser administrada,
por error, en las cercanías del nervio ciático(9) por ello,
de estar indicada, ha de emplearse por vía endovenosa,
en infusión y el menor tiempo posible dada la posibilidad de ocasionar tromboflebitis por esta vía.
Tales propiedades irritantes han inducido a su utilización por vía rectal en niños en formulaciones menos
ácidas, a modo de gluconato (Quinimax®) obteniéndose
similares resultados terapéuticos a los alcanzados por
vía endovenosa(10).
No debe administrarse por vía oral con formulaciones
de antiácidos que contengan Hidróxido de Aluminio,
Trisilicato de Magnesio, Hidrotalcita, etc. ya que estos
demoran o disminuyen la absorción de la Quinina(11).
26
En lo que a sus interacciones con otros antimaláricos se refiere, la Quinina, Mefloquina y Quinidina, al ser
estructuralmente similares, pueden competir en sangre
por los sitios de unión con las proteínas plasmáticas y
en particular con la Glicoproteína ácida a1(2).
La Quinina ha sido empleada, sin dificultades
aparentes, en combinación con la Tetraciclina o con
la Doxiciclina, por 10 días en casos de Plasmodios
resistentes a la Cloroquina(12), pudiendo ser empleada
conjuntamente con el Fansidar y la Dapsona. Sin embargo, la Quinina no debe emplearse conjuntamente
con la Cloroquina dado el riesgo de convulsiones.
La Quinina es substrato para las isoformas CYP3A4
y CYP3A5(13) por ende, los fármacos inductores de tales
enzimas como la Rifampicina y los Anticonvulsivantes
aceleran el aclaramiento plasmático de la Quinina y
con ello disminuyen la posibilidad de que el tratamiento antimalárico sea efectivo(2).
Por el contrario la Cimetidina, los Macrólidos, los
Inhibidores de las Proteasas y los azoles antifúngicos(14)
al inhibir la actividad de estas isoformas, incrementan
la concentración plasmática de la Quinina.
Es importante también tener en cuenta que la Cimetidina disminuye la excreción renal de la Quinina viéndose
la misma favorecida, en presencia de orinas ácidas(15).
Paralelamente, la Quinina incrementa los niveles
séricos de los anticoagulantes orales y de los Glicósidos
Cardiotónicos, al inhibir la CYP3A4(15) de modo que se
hace necesario ajustar sus dosis.
La administración concomitante con Beta bloqueadores y con la Amiodarona puede provocar anormalidades electrocardiográficas llegando incluso al
paro cardíaco(3), dada su actividad depresora sobre el
complejo QT/RR(16).
La Quinina, al disminuir la excitabilidad de la
placa neuromuscular e incrementar el periodo refractario favorece la acción de los Bloqueadores Neuro
Musculares despolarizantes y no despolarizantes, ya
que es capaz de ejercer un efecto aditivo de bloqueo
neuromuscular, el cual puede ir seguido de un paro
respiratorio(17). Reacciones Adversas de hipersensibilidad a la Quinina se reportan en la literatura, las que
incluyen angioedema, coagulación intravascular así
como casos de Trombocitopenia fatal, todas de causa
inmunológica(18).
Dentro de las Reacciones Medicamentosas Adversas
inducidas por la Quinina se destaca la severa hipoglicemia, complicación común que puede tener lugar luego de
su administración en virtud de sus efectos estimulantes
sobre las células beta pancreáticas con la consiguiente hiperinsulinemia(19-20) por bloqueo de los canales de potasio
ATP dependientes [K+ (ATP)] de dichas células pancreáticas en su interacción con la subunidad Kir6.2(20).
Los síntomas de sobre dosificación absoluta o relati-
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va de la Quinina o Cinconismo, deben ser rápidamente
diagnosticados aunque son en general, reversibles. No
obstante se reportan casos de pérdida irreversible de
la visión(21). Las arritmias ventriculares, convulsiones
y coma pueden estar presentes en los casos graves de
intoxicación(22).
El empleo de la Quinina en embarazadas ha sido
ampliamente discutido(23), pero en la Malaria severa, se
ha utilizado así como durante el primer trimestre del embarazo en pacientes afectas de P. falciparum Cloroquinaresistentes sin que se reporten efectos teratogénicos.
No contraindicada en madres lactantes algunos
recomiendan en estos casos disminuir la dosis de ser
administrada parenteralmente(24).
Mefloquina
Quinolina metanólica sintetizada en 1980 en los
Estados Unidos como sucesora efectiva de la Cloroquina se presenta solo en la forma farmacéutica de tabletas a modo de sal de ácido clorhídrico. Sus similares
comerciales lo son el Lariam® y la Mepaquina®
En estudios de eficacia, tolerabilidad y estancia
hospitalaria de 187 pacientes, en su comparación con
la combinación Quinina – Fansidar, la Mefloquina ocasionó los mismos efectos adversos aunque fue mayor la
frecuencia de trastornos del Sistema Nervioso (29% la
Mefloquina contra 9.6% la Quinina – Fansidar)(25).
De emplearse conjuntamente con otros antimaláricos, como la Cloroquina y la Quinina, se incrementa
el riesgo de convulsiones.
Sus interacciones con los beta bloqueadores (Propranolol, Atenolol, etc.), con los bloqueadores de los
canales de calcio (Verapamilo, Nifedipina, Diltiazem,
etc.) y con los Glicósidos cardiotónicos (Digitoxina,
Digoxina, etc.) también son importantes dado el
incremento del riesgo de bradicardia, de anomalías
electrocardiográficas y finalmente paro cardíaco(26).
Otro tanto ocurre con la Amiodarona, con el
Levacetilmetadol (Oorlam) y con la Quinidina al
incrementar el riesgo de arritmias ventriculares por
similares mecanismos explicados para la Quinina.
Similar riesgo tiene lugar con los antipsicóticos tipo
Pimozida (Orap®)(26).
Al igual que otros antimaláricos, la Mefloquina antagoniza el efecto antiepiléptico de la Carbamazepina
y en particular del Ácido Valproico del cual disminuye
sus niveles plasmáticos(26).
La Mefloquina es capaz de provocar una ligera hiperinsulinemia e hipoglicemia significativa, esta tiene
lugar aun y cuando la concentración plasmática del
antimalárico sea muy baja(19) y por similar mecanismo
que para sus congéneres quinolínicos(20).
Se ha reportado el desarrollo de insomnio, fatiga
y síntomas neuropsiquiátricos tales como depresión e
irritabilidad fundamentalmente en el sexo femenino(27)
y dentro de ellas, en aquellas pacientes que poseen un
bajo peso corporal o las que reciben la Mefloquina por
primera vez(28) Tales efectos neuropsiquiátricos pudiesen
estar ocasionados por una inhibición de los canales de
K+ (ATP) en las células nerviosas(20) o por trastornos en
la homeostasis del calcio en estructuras similares(29).
Otras reacciones medicamentosas adversas atribuidas a la Mefloquina son las de hipersensibilidad en sus
diferentes manifestaciones; náuseas, vómitos, diarreas
y dolores abdominales; mareos y pérdida del equilibrio;
astenia, debilidad muscular, mialgias y artralgia y en
raras oportunidades el Síndrome de Stevens-Johnson.
Vale destacar la interacción de este antimalárico
con la vacuna antitífica ya que puede afectar la respuesta antigénica a dicha vacuna(26).
Dado los controversiales resultados publicados, los
más conservadores recomiendan la no indicación de la
Mefloquina durante el embarazo(24), mientras que otros
opinan que su empleo no se ha asociado a ningún efecto
adverso en las madres o en los fetos de ser empleada
durante el segundo o tercer trimestre del embarazo(30).
Quinidina
Diastereoisómero dextro rotatorio de la Quinina
aislado en la década del 1910, se halla disponible
como Gluconato para uso I/V y como Sulfato o Bisulfato
para la vía oral. Para esta última vía de administración
se recomienda su ingestión con los alimentos para
incrementar su biodisponibilidad.
Desde 1991 el Control Disease Center, Division of
Parasitic Disease de los Estados Unidos(31) recomendó
el uso del Gluconato de Quinidina para el tratamiento
de la malaria severa ocasionada por los P. falciparum
solo cuando la Quinina, el Artemisinin o sus derivados
no estuviesen disponibles(2).
Al igual que la Quinina, la Quinidina comparte la
propiedad de provocar Cinconismo ante la sobredosificación de la misma.
Cloroquina
4 Aminoquinolina sintetizada en 1934, posee una
alta efectividad, aceptable tolerancia, de fácil administración y bajo costo, siendo además la droga de elección
para prevenir y tratar todos los tipos de malaria(32).
En lo que respecta a sus formas de administración
oral, algunos recomiendan su ingestión conjuntamente
con los alimentos para evitar las nauseas(31). Por el contrario, los antiácidos son considerados como los principales reductores de la absorción de la Cloroquina.
Por su parte, la Cimetidina, al inhibir a la CYP3A4
y con ello el metabolismo de la Cloroquina, incrementa
la concentración plasmática de esta última y por tanto
de sus reacciones adversas(26).
27
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Otras interacciones a considerar son las que tienen
lugar con fármacos capaces de modificar, inhibiendo, la
actividad de la Glicoproteína P, importante transportador
efluente de metabolitos en variadas células(33), dentro de
los que se encuentran la Nifedipina, Nitrendipina, Propranolol, Diltiazem y el Calcio antagonista Verapamilo.
También con Antidepresantes tales como la Amitriptilina, Desipramina, Citalopram y otros se han visto interacciones, así como con la Prometazina, antihistamínico
comúnmente empleado en el tratamiento de las nauseas
y los vómitos que acompañan a la administración de
Cloroquina(34). El mismo efecto puede observarse con el
uso de la Clorfeniramina, la Ciproheptadina o del antimigrañoso Pizotifeno extendiéndose dicha modificación,
en cuanto a la actividad de la glicoproteína P, incluso
hasta el alcaloide Cepharanthin.
Oduola AMJ(34) por su parte, luego de la ejecución
de estudios “in vitro” e “in vivo” consideró finalmente
a la Prometazina, como un potente modulador de la
resistencia a la Cloroquina por el P. falciparum.
La administración concomitante de la Cloroquina
con beta bloqueadores puede provocar anormalidades electrocardiográficas(34), llegando incluso al paro
cardíaco(3).
Continuando con la valoración de la administración
de Cloroquina con otros medicamentos en pacientes
con trastornos cardiovasculares, ha de tenerse en
cuenta que la misma tiende a incrementar la concentración plasmática de la Digoxina, razón por la
cual en estos pacientes ha de buscarse e identificarse
rápidamente la posible aparición de síntomas y signos
de Intoxicación Digitálica.
La Cloroquina antagoniza el efecto anticonvulsivante
de los antiepilépticos (Fenobarbital, Diazepam, Hidantoinas, etc), aumentando el riesgo de convulsiones.
A la Cloroquina se le atribuyen episodios severos
de hipoglucemia lo cual está relacionado con la reducción del aclaramiento plasmático de la Insulina(35), la
hiperinsulinemia que provoca(19-20) y con la inhibición
de la gluconeogénesis.
En oportunidades es causa de incumplimiento del
tratamiento antimalarico con Cloroquina, la aparición
de prurito, no asociado a la dosis ni al nivel de parasitemia, y que afecta principalmente la palma de las
manos y planta de los pies(36).
Se reportan además dificultades visuales debido a
la acumulación de Cloroquina en la retina, la cual se
acompaña de la presencia de cuerpos citoplasmáticos
membranosos, cambios degenerativos en segmentos
externos de los fotorreceptores, precedidos de lesiones de las células ganglionares(37); disfunción cocleo
vestibular(38) y despigmentación, esta última quizás
como producto de su unión a la Melanina(37). La caída
del cabello también ha sido reportada.
28
Ante la posible sobre dosificación absoluta o relativa, se debe tener en cuenta que la vida media de
la Cloroquina, puede extenderse por 1 ó 2 meses(2),
siendo la hipotensión frecuentemente el primer
síntoma clínico. Esta hipotensión puede derivar
en un shock cardiogénico, edema pulmonar y paro
cardíaco, reportándose además, agitación, psicosis
aguda y coma(39). Las manifestaciones cardiovasculares pueden estar relacionadas con la hipopotasemia
concomitante por bloqueo de los canales de potasio
en ese tejido(40).
La acidificación de la orina incrementa la excre­
ción de los principales metabolitos de la Cloroquina(2)
y múltiples dosis de Carbón Activado pueden facilitar
la eliminación de la Cloroquina por las heces en virtud
de su circulación enterohepática.
Es considerada como un fármaco seguro durante
el embarazo aun y durante el primer trimestre de la
gestación(23).
La administración concomitante de la Vacuna de
la Rabia con la Cloroquina puede afectar la respuesta
antigénica de la primera(26).
Amodiaquina
4-aminoquinolina, iniciado su empleo clínico en
1950. Su presentación habitual lo es a modo de
Diclorhidrato de Amodiaquina en ámpulas para uso
intramuscular; fue suprimida del mercado durante
muchos años, en virtud de su toxicidad (lesiones hepáticas y agranulocitosis) pero está siendo reintroducida
en varias áreas, donde la resistencia del P. falciparum
a la Cloroquina es endémica dada la efectividad de la
Amodiaquina y en particular, de su metabolito principal, la desetilamodiaquina(41).
Aun y cuando se ha considerado el que las 4-aminoquinolinas ejercen un efecto inmunosupressor, la
Amodiaquina, por el contrario no modificó la respuesta
inmunológica tras su administración conjunta con las
vacunas DTP y antisarampionosa(42).
En una extensa revisión bibliográfica publicada por
Olliaro P y Mussano P(43), la que contempló 56 estudios
sobre este antimalárico, la mayoría de ellos llevados
a cabo en Africa, (2006) éstos concluyeron que no
existen diferencias significativas entre la Amodiaquina,
la Cloroquina y el Fansidar en lo que a las reacciones
medicamentosas adversas se refiere, siendo dichas
reacciones menores o moderadas y no representan
peligro alguno para la vida.
Son escasos los estudios reportados en la literatura mundial acerca del empleo de este antimalárico
durante el embarazo. Nosten F. (2006) no reporta
efectos adversos sobre la madre o su descendencia,
considerando, de hecho, que es un fármaco seguro
en las gestantes(23).
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Hidroxicloroquina
Fármaco de elección cuando la Cloroquina no está
disponible, se presenta en tabletas a modo de sulfato
Comparte múltiples interacciones con la Cloroquina, dentro de las que se destacan las que establece
con los antiácidos y adsorbentes ya que estos reducen
la absorción de la Hidroxicloroquina.
El incremento en el riesgo de arritmias ventriculares
tiene lugar de emplearse la Hidroxicloroquina con el
hipnoanalgésico Levacetilmetadol (OrLAAM®) sustituto
de la Metadona en el tratamiento de la dependencia a
los opioides. También debe valorarse la administración
concomitante de Hidroxicloroquina con antiarrítmicos
tipo Amiodarona.
Antagoniza el efecto anticonvulsivante de los antiepilépticos(44) y no debe emplearse con antimaláricos
tales como la Mefloquina por cuanto se incrementa el
riesgo de convulsiones.
La Hidroxicloroquina incrementa la concentración plasmática de la Digoxina. Estudios clínicos
han demostrado que la Hidroxichloroquina mejora el
metabolismo de la glucosa en pacientes con Diabetes
mellitus resistente a la Insulina y refractarias a las
Sulfonilureas(35) debido a la reducción del aclaramiento
plasmático de la Insulina.
Motta M y colaboradores(45) consideraron a la Hidroxicloroquina como un fármaco seguro durante el
embarazo al mantener durante 1 año a 34 gestantes
bajo tratamiento por colagenosis con este fármaco.
Previamente, Klinger y colaboradores(46) comunicaron
que el empleo terapéutico prolongado de la Hidroxicloroquina, al igual que el de la Cloroquina en el
tratamiento de las afecciones reumáticas durante el
embarazo, no mostró afectación significativa de toxicidad ocular en los hijos de las pacientes tratadas al
mismo tiempo que otros autores opinan que el empleo
de la Hidroxicloroquina en madres lactantes no constituye una contraindicación absoluta(45).
Conclusiones
En esta revisión hemos presentado interacciones y
efectos adversos de los antimaláricos pertenecientes
al grupo de la Quinina y sus congéneres quinolínicos
sintéticos. También abordamos en cada fármaco el
posible efecto teratogénico y sobre la lactancia materna. En este sentido podemos considerar que, en
general, la mayoría de estos antimaláricos son seguros
y eficaces durante el embarazo, no constituyendo este
estado fisiológico una contraindicación absoluta para
su empleo, sin embargo, debe valorarse en cada caso
la relación riesgo/beneficio.
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