Literatura Internacional Comentada

Literatura Internacional Comentada
La utilización de disulfiram en pacientes
dependientes de opiáceos y cocaína
REFERENCIA
Oliveto A, Poling J, Mancino MJ, Feldman Z, Cubells JF, Pruzinsky R et al. (2011). Randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of disulfiram for the treatment of cocaine dependence in
methadone-stabilized patients. Drug Alcohol Depend 113:184-91.
Eduardo López Briz* y José Olcina Rodríguez**
*Servicio de Farmacia. HUP La Fe,Valencia (España)
**Unidad de Alcohología, UCA Gandía,Valencia (España)
RESUMEN
La dependencia mixta de opiáceos y cocaína
constituye un problema grave en los pacientes
en mantenimiento con metadona. Oliveto et
al. se plantearon como objetivo en el artículo
que se comenta averiguar si el disulfiram a
dosis variables era más efectivo que el placebo
aumentando las tasas de abstinencia a cocaína
en esta población. Para ello llevaron a cabo un
ensayo clínico de superioridad en el que se reclutaron 161 pacientes entre 18 y 65 años que
acudieron a los programas de mantenimiento
con metadona. Todos ellos cumplían criterios
DSM-IV de dependencia de opiáceos y cocaína
y habían consumido estas sustancias al menos
semanalmente durante el mes anterior a la entrada en el estudio. Se excluyeron los pacientes
con dependencia de alcohol, hepatitis activa
u otras anormalidades de función hepática,
hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, desórdenes convulsivos, contraindicación
al uso de disulfiram o metadona, historia de
esquizofrenia, trastorno bipolar o desórdenes
psicóticos, embarazadas o madres lactantes.
Se excluyeron también los pacientes que
estaban en tratamiento con medicamentos
psicotrópicos que no podían suspenderse, con
metronidazol, con clotrimazol o que dieron
orinas positivas a benzodiacepinas.
Tras 1-2 semanas de estabilización en la
que los pacientes alcanzaron la dosis estable
de metadona (40-100 mg/día), fueron aleatoriamente asignados mediante un programa
informatizado para recibir placebo (n=39,
evaluados 38), disulfiram 62,5 mg (n=37, eva-
Correspondencia a:
Eduardo López Briz
Servicio de Farmacia
HUP La Fe. Valencia (Spain)
E-mail: lopez_edubri@gva.es
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luados 37), disulfiram 125 mg (n=39, evaluados
38) o disulfiram 250 mg (n=40, evaluados 39)
durante 14 semanas, balanceando los grupos
en edad, sexo, raza e intensidad de la adicción
a la cocaína (de acuerdo con la escala CSSA).
Sólo el farmacéutico del equipo de investigación y el data manager conocían la secuencia
de aleatorización.
Los participantes ingerían diariamente
la metadona en forma de solución oral de
manera supervisada. Durante las semanas de
estabilización (1-2) se añadió placebo en polvo
a la solución de metadona y durante las semanas del ensayo (3-14) placebo o comprimidos
machacados de disulfiram en la dosis correspondiente a cada uno de los brazos. El cegado
se aseguró preguntando a los pacientes acerca
de qué pensaban que estaban recibiendo; a los
evaluadores se les formuló la misma pregunta.
Todos los pacientes recibieron semanalmente terapia cognitivo-conductual y fueron
excluidos del ensayo si dejaban de acudir a cuatro sesiones consecutivas de terapia, perdían
más de tres dosis consecutivas de metadona
o daban orinas positivas a benzodiacepinas
durante tres semanas.
El resultado primario evaluado fue el uso de
cocaína, medido a través de las orinas positivas
a la sustancia (determinadas tres veces por semana) o a través de la declaración del paciente
(número de días de uso o dinero gastado en
la compra). Como objetivos secundarios se
plantearon la retención al tratamiento, el uso
de opiáceos y los efectos adversos.
Los resultados no fueron nada espectaculares. De manera paradójica, el porcentaje
de orinas positivas a cocaína aumentó en las
grupos de 62,5 mg y de 125 mg de disulfiram,
pero disminuyó en el grupo placebo y en el de
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250 mg de disulfiram. El número de pacientes
con todas las muestras de orina negativas en
una semana dada no cambió en los grupos
de placebo y de 250 mg, pero disminuyó en
los grupos de 62,5 y 125 mg. El número de
pacientes con al menos una orina positiva
disminuyó de manera parecida en los grupos
de placebo, 125 mg y 250 mg, pero no cambió
o aumentó ligeramente en el grupo de 62,5
mg. Cuando la variable principal de resultado
se midió como consumo autocomunicado, éste
aumentó en el grupo de 125 mg pero no se
modificó en los grupos de 62,5 mg y de 250
mg con respecto al placebo.
Los porcentajes de retención al tratamiento
no difirieron entre los diversos grupos, con
104 pacientes totales que completaron las
14 semanas (64,8%) y una media de aproximadamente 12 semanas de participación. Se
comunicaron 49 efectos adversos de los que
únicamente 9 estuvieron relacionados con
el tratamiento. Tanto los pacientes como las
enfermeras de control fueron incapaces de
determinar el tipo de tratamiento administrado (disulfiram o placebo), lo que garantizó
el doble ciego.
El porcentaje de orinas positivas a opiáceos
no difirió significativamente entre los grupos,
así como tampoco lo hizo el número de bebidas alcohólicas ingeridas (menos de 1 por día).
En la discusión de resultados, los autores
intentan explicar la ausencia de efecto del
disulfiram en la adicción combinada a opiáceos
y cocaína argumentando el papel de la motivación como principal diferenciador entre un
consumo puro de cocaína, en el que los pacientes que solicitan tratamiento presentan un
elevado nivel de motivación a dejar la cocaína
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(que es su droga principal) frente a la falta de
motivación en dejar esta sustancia cuando se
trata de consumidores de opiáceos y cocaína
combinados. Parece claro postular que la
motivación se centra prioritariamente en dejar
los opiáceos, como droga principal, no siendo
así su implicación en dejar la cocaína que es
considerada por los adictos como una droga
secundaria en su dependencia dual.
Como limitaciones del estudio los autores
mencionan el cambio de lugar de trabajo del
investigador principal durante el ensayo, la
baja dosis de metadona usada (no más de
100 mg/día) y la necesidad de utilizar pruebas
estadísticas no paramétricas que puede haber
disminuido la potencia para detectar diferencias entre grupos.
En resumen, la administración de 250 mg
de disulfiram a pacientes dependientes de
opiáceos y cocaína en mantenimiento con
metadona no supone ninguna ventaja con
respecto al placebo en términos de mejora
de la abstinencia; las dosis menores de 250
mg deben incluso evitarse por su efecto favorecedor del consumo de cocaína.
COMENTARIO
El descubrimiento de la capacidad terapéutica del disulfiram se produjo, como otros
muchos en el campo de la farmacoterapia, de
una manera puramente casual, cuando E.E.
Williams, químico de una empresa de manufactura de caucho, observó la intolerancia al
alcohol que se producía en los trabajadores
expuestos laboralmente a la sustancia (Williams, 1937). Aunque Williams anticipó el
potencial de disulfiram en el tratamiento del
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alcoholismo, tuvieron que pasar 10 años para
que se llevaran a cabo los primeros estudios
clínicos en Dinamarca (Suh et al., 2006) que
condujeron a su aprobación por la FDA en
1949 (Kranzler, 2000). Tras el lógico entusiasmo que despertó su condición de único agente
específico en el tratamiento de la dependencia
alcohólica y su utilización durante casi 50 años
como única herramienta terapéutica en este
campo, su papel es en la actualidad discutido
(Garbutt, 2009; Rosenthal, 2006) y requiere
ser adecuadamente definido. Sin embargo,
la alta prevalencia de dependencia a cocaína
entre dependientes o abusadores de alcohol,
que llega al 85% en algunas series (Regier et
al., 1990), propició la publicación de algunos
ensayos en los que disulfiram se estudió en
usuarios mixtos (Carroll et al., 1998; Carroll
et al., 2000; Higgins et al., 1993) o incluso en
dependientes a cocaína con o sin dependencia de alcohol (Carroll et al., 2004). La escasa
calidad metodológica de estos ensayos impidió
hacerse una idea clara del papel de disulfiram
en este ámbito, pero una reciente revisión
sistemática (Pani et al., 2010) ha clarificado la
cuestión al calificar de baja la evidencia a favor
del uso del fármaco en la adicción a la cocaína.
Estimulados sin duda por los alentadores
resultados iniciales acerca del uso de disulfiram en la adicción a cocaína, el grupo de la
Universidad de Yale propuso su utilización en
la dependencia dual asociada a opiáceos en pacientes estabilizados con agonistas. Un ensayo
clínico preliminar doble ciego en pacientes en
mantenimiento con buprenorfina mostró que
disulfiram era capaz de disminuir el consumo
de cocaína frente a placebo (George et al.,
2000), y resultados similares obtuvo otro en-
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sayo similar, aunque con una muestra mayor,
en pacientes en mantenimiento con metadona
(Petrakis et al., 2000). Un tercer ensayo algo
posterior del mismo grupo (Cubells et al.,
2004) reprodujo los resultados pero sólo en
parte.
Es necesario tomar también en consideración en este punto los efectos de disulfiram
sobre la farmacocinética y la farmacodinamia
de la cocaína. Aunque, como es sabido, la
acción farmacológica principal de disulfiram
está basada en la inhibición de la aldehídodeshidrogenasa, su peculiar estructura química
le hace así mismo inhibidor de otros sistemas
enzimáticos, algunos de los cuales están relacionados con el mecanismo de acción de la
cocaína (dopamina-beta-hidroxilasa) o con su
metabolismo (carboxilesterasas, colinesterasas) (Suh et al., 2006). Como consecuencia de
todo ello, disulfiram es capaz de incrementar
hasta 6 veces los niveles plasmáticos de cocaína
y sus efectos cardiovasculares (frecuencia cardiaca, tensión arterial sistólica y diastólica) pero,
sorprendentemente, no parece modificar
sus efectos sobre el sistema nervioso central
(McCance-Katz EF et al., 1998a; McCance-Katz
EF et al., 1998b).
En este estado del conocimiento aparece el
ensayo clínico resumido más arriba (Oliveto et
al., 2011) y que intenta poner en claro definitivamente si disulfiram puede ser clínicamente
relevante en la dependencia dual a opiáceos
y cocaína en pacientes en mantenimiento con
metadona. El diseño del ensayo es metodológicamente muy correcto y los aspectos claves
que aseguran contra la aparición de sesgos
se encuentran respetados: aleatorización por
medio de ordenador, ocultación de la secuen-
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cia de aleatorización, análisis por intención de
tratar y cegamiento doble. La puntuación en la
escala de Jadad (Jadad, 1998) sería de 5, lo que
señala un ensayo de gran calidad, con muy escaso riesgo de sesgo y cuyas conclusiones son
de alta fiabilidad. A pesar de esta corrección
metodológica, llama la atención una cuestión
que los autores deberían haber aclarado; se
trata del porcentaje de pacientes con dependencia alcohólica, que va desde un 15,8% a un
23,7% (tabla 2), lo que no deja de sorprender
teniendo en cuenta que la dependencia física
del alcohol era un criterio de exclusión.
Un aspecto de interés adicional de este
artículo lo constituye la imaginativa discusión
de los resultados. La explicación que se ofrece
a la acción promotora de consumo de cocaína
de las dosis de disulfiram inferiores a 250 mg se
basaría en una inhibición de las colinesterasas,
con prolongación de los efectos estimulantes
de la droga, en detrimento de la inhibición de
la dopamina-beta-hidroxilasa y de sus efectos
aversivos sobre el consumo.
No quisiéramos terminar sin destacar un aspecto que en muchas ocasiones pasa desapercibido y que, en nuestra opinión, constituye
uno de los valores del estudio de Oliveto y su
grupo. Nos referimos a la gran relevancia ética
y científica de publicar los ensayos clínicos con
resultados negativos. Desde un punto de vista
ético, el compromiso de los investigadores
debe incluir la obligación de dar difusión a todas aquellas investigaciones en las que se haya
sometido a personas a cualquier intervención
profiláctica, diagnóstica o terapéutica, independientemente de su resultado. El conocimiento
de los estudios previos permite aplicar con
mayor solidez y fundamento el llamado “princi-
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pio de incertidumbre”, de acuerdo con el cual
un paciente debe ser incluido en un ensayo
clínico si y sólo si el clínico responsable ignora
cuál de los tratamientos que se estudian es
más apropiado para un paciente particular
(Freedman, 1987). El ensayo de Oliveto et al.
deja suficientemente claro que disulfiram no
es superior a placebo en el tratamiento de la
adicción dual a opiáceos y cocaína en pacientes en mantenimiento con metadona, por lo
que cualquier investigación posterior en este
mismo sentido será éticamente inaceptable.
Por otra parte, y desde un punto de vista
científico, la publicación de resultados negativos tiene un efecto directo en la reducción
del sesgo de publicación cuando se llevan a
cabo estudios de síntesis como las revisiones
sistemáticas (Dwan et al., 2008), y ello debe ser
adecuadamente considerado por los editores
de las revistas biomédicas a la hora de decidir
acerca de la publicación de un artículo en el
que los resultados no alcancen la tan deseada
significación estadística, con una p acompañada
de muchos ceros. Humorísticamente, algunos
autores han sugerido la edición de un Journal
of Negative Trials, y ya se dispone de un Journal
of Negative Results in Biomedicine (http://www.
jnrbm.com/home/), aunque no dedicado a la
investigación clínica (Piantadosi, 2005).
Un viejo aforismo de Sir William Osler afirma que el médico joven empieza su vida con
veinte medicamentos para cada enfermedad,
y el médico viejo acaba su vida con un medicamento para veinte enfermedades. Al menos
por el momento, disulfiram no podrá ser esa
“bala mágica” del médico experto.
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Carroll KM, Nich C, Ball SA, McCance E,
Rounsavile BJ (1998). Treatment of cocaine
and alcohol dependence with psychotherapy
and disulfiram. Addiction 93:713-28.
Carroll KM, Nich C, Ball SA, McCance E,
Frankforter TL, Rounsaville BJ (2000). Oneyear follow-up of disulfiram and psychotherapy
for cocaine-alcohol users: sustained effects of
treatment. Addiction 95: 1335-49.
Carroll K, Fenton LR, Ball SA, Nich C,
Frankforter TL, Shi J, et al. (2004). Efficacy of
disulfiram and cognitive behavior therapy in
cocaine-dependent outpatients: A randomized
placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry
61:264−72.
Cubells JF, Charwarski MC, George TP,
Schottenfeld RE (2004). DBH genotype in
disulfiram treatment for cocaine dependence.
Neuropsychopharmacology 29 (Suppl 1):S72.
Dwan K, Altman DG, Arnaiz JA, Bloom J,
Chan A-W et al. (2008). Systematic review
of the empirical evidence of study publication
bias and outcome reporting bias. PLoS ONE
3:e3081. doi:10.1371/journal.pone.0003081.
Freedman B (1987). Equipoise and the
ethics of clinical research. N Engl J Med
317:141-5.
Garbutt JC (2009). The state of pharmacotherapy for the treatment of alcohol
dependence. J Subst Abuse Treat 36 (Suppl
1):S15-23.
George TP, Chawarski MC, Pakes J, Carroll
KM, Kosten TR, Schottenfeld RS (2000).
Disulfiram versus placebo for cocaine dependence in buprenorphine-maintained subjects:
a preliminary trial. Biol Psychiatry 47:1080-6.
Revista Española
de
Drogodependencias
215
La utilización de disulfiram en pacientes dependientes de opiáceos y cocaína
Higgins ST, Budney AJ, Bickel WK, Hughes
JR, Foerg F (1993). Disulfiram therapy in
patients abusing cocaine and alcohol. Am J
Psychiatry 50:675-6.
Jadad A (1998). Randomised controlled
trials: the basics. En: Jadad A, ed. Randomised
controlled trials. London: BMJ Books.
Kranzler HR (2000). Medications for alcohol
dependence. New vistas. JAMA 284:1016-7.
Mc Cance-Katz EF, Kosten TR, Jatlow P
(1998a). Chronic disulfiram treatment effects
on intranasal cocaine administration: Initial
results. Biol Psychiatry 43:540-3.
Mc Cance-Katz EF, Kosten TR, Jatlow P
(1998b). Disulfiram effects on acute cocaine
administration. Drug Alcohol Depend 52:27-39.
Regier DA, Farmer ME, Raes DS et al.
(1990). Comorbidity of mental disorders with
alcohol and other drug abuse: results from the
epidemiologic catchment area (ECA) study.
JAMA 254:2511-8.
Rosenthal RN (2006). Current and future
drug therapies for alcohol dependence. J Clin
Psychopharmacol 26 (Suppl 1):S20-9.
Suh JJ, Pettinati HM, Kampman KM, O’Brien
CP (2006). The status of disulfiram. A half
of a century later. J Clin Psychopharmacol
26:290-302.
Williams EE (1937). Effects of alcohol
on workers with carbon disulfide. JAMA
109:1472-3.
Oliveto A, Poling J, Mancino MJ, Feldman Z,
Cubells JF, Pruzinsky R et al. (2011). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial
of disulfiram for the treatment of cocaine
dependence in methadone-stabilized patients.
Drug Alcohol Depend 113:184-91.
Pani PP, Trogu E, Vacca R, Amato L, Vecchi S,
Davoli M (2010). Disulfiram for the treatment
of cocaine dependence. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art.
No.: CD007024. DOI: 10.1002/14651858.
CD007024.pub2.
Petrakis IL, Carroll KM, Nich C, Gordon LT,
McCance-Katz EF, Frankforter T et al. (2000).
Disulfiram treatment for cocaine dependence in methadone-maintained opioid addicts.
Addiction 95:219-28.
Piantadosi S (2005). Clinical trials. A methodological perspective. 2nd ed. John Wiley
& Sons: Hoboken (New Jersey).
216
Revista Española
de
Drogodependencias
36 (2) 2011