Trabajos originales 45 Inhibidores de 5 α reductasa Perfil de seguridad María Eugenia Cappetta y Fernando M. Stengel RESUMEN El finasteride es un fármaco desarrollado inicialmente para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB). Desde 1997 es también utilizado para el tratamiento de la alopecia androgenética (AG) masculina. El dutasteride se introdujo en el año 2003 para el tratamiento de la HPB. Posteriormente, recibió la aprobación para el tratamiento de la alopecia AG masculina en Corea. Los ensayos que evaluaron la utilización de estos dos fármacos como agentes quimio-preventivos para el desarrollo del cáncer de próstata arrojaron resultados controversiales. Recientemente la Food and Drug Administration de EEUU (FDA) modificó el prospecto de los inhibidores de la 5α reductasa, alertando sobre el incremento en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata más agresivo asociado a su uso. Los dermatólogos que prescriben estos fármacos deben conocer los efectos secundarios de estas drogas y reconocer en términos generales, la problemática actual del cáncer de próstata Palabras clave: inhibidores de 5 alfa reductasa, cáncer de próstata, alopecia androgenética ABSTRACT 5 α reductase inhibitors. Safety profile Finasteride is a drug originally developed to treat benign prostatic hyperplasia (BPH). Since 1997 is also used for the treatment of male androgenetic alopecia. Dutasteride was introduced in 2003 for the treatment of BPH. Subsequently received approval for the treatment of male androgenetic alopecia in Korea. Trials evaluating the use of these drugs as preventive chemotherapy agents for the development of prostate cancer yielded conflicting results. Recently the Food and Drug Administration (FDA) amended the prospectus of the 5α-reductase inhibitors, warning about the increased risk of developing aggressive prostate cancer associated with its use. Dermatologists who prescribe these drugs should know their side effects and recognize the current issue of prostate cancer. Key words: 5-alpha reductase inhibitors, prostate cancer, androgenetic alopecia ► INTRODUCCIÓN ► FINASTERIDE La alopecia androgenética (AG) y las afecciones prostáticas son condiciones muy prevalentes en la población masculina. Su frecuencia aumenta con la edad. El folículo piloso y el tejido prostático son blancos de acción para los andrógenos. La dihidrotestorona (DHT), andrógeno endógeno muy potente, actúa en ambos órganos. Los inhibidores de 5 α reductasa (inh5αR), al impedir la conversión de testosterona a DHT de manera irreversible, disminuyen la acción androgénica en ambos blancos periféricos El finasteride es un análogo sintético de la testosterona que actúa como inhibidor específico para la isoforma 2 de la 5αR. Ésta se encuentra en el tejido prostático, vesículas seminales, epidídimo, folículo piloso e hígado y es responsable de aproximadamente dos tercios de los valores de DHT circulante. Fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA-1992) en dosis de 5mg/d para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna (HPB), y en 1997 se aprobó para el tratamiento de la alopecia androgenética masculina en dosis menores–1mg/d. Servicio de Dermatología CEMIC Recibido: 24-7-2012. Aceptado para publicación: 1-10-2012. Arch. Argent. Dermatol. 63: 45-49, 2013 46 Trabajos originales ► Inhibidores de 5 α reductasa ► DUTASTERIDE El dutasteride es un inhibidor selectivo de las isoformas 1 y 2 de la 5αR. In vitro es más potente que el finasteride y causa una mayor disminución de DHT a dosis equivalentes. La vida media de esta droga es de 5 semanas, significativamente mayor que la del finasteride (5-6hs). En noviembre de 2001 fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la HPB y en el año 2008, su combinación con tamsulosina (CombAT)1. En Corea, recibió la aprobación para el tratamiento de la AG masculina, basado en ensayos fase II-III2 y estudios en gemelos homocigotas. En un ensayo comparativo realizado por Olsen y col. sobre el tratamiento de alopecia AG en varones, se reporta la superioridad de 2.5 mg de dutasteride comparado con 5 mg de finasteride en las semanas 12 y 24. Las dosis de ambos fármacos utilizadas en este estudio son muy superiores a las utilizadas y/o recomendadas en alopecia3. ► EFECTOS SECUNDARIOS: ¿ALGO MÁS QUE DISFUNCIÓN SEXUAL? •PSA (Prostate Specific Antigen) En los pacientes tratados con inh5αR se predice una disminución del 50% de la concentración sérica de PSA (Prostate Specific Antigen), incluso en presencia de cáncer de próstata. En el caso de utilizar el dosaje de PSA total como herramienta de “screening”, se ha sugerido que el valor de éste sea duplicado para ser comparable a los valores de hombres no tratados. El “screening” para la detección del cáncer de próstata continúa siendo un tema controvertido dado la falta de estudios aleatorizados que demuestren una disminución de la mortalidad en las poblaciones estudiadas. Esto se explica en parte porque el PSA es un antígeno “tejido específico” y “no tumor específico”, como se refleja en sus elevaciones secundarias a hiperplasia prostática benigna o prostatitis. La última revisión de Cochrane Library (2011) concluye que la determinación del PSA no reúne las características necesarias como para ser utilizado como método de “screening”. Sin embargo en la práctica habitual, incluso en Argentina, se la utiliza masivamente en la población masculina mayor de 50 años4. •¿Inhibidores de 5α Reductasa y Prevención del cáncer de próstata?5 Dado que los andrógenos intervienen en el desarrollo del cáncer de próstata, los inh5αR se postularon como agentes quimio-preventivos. El cáncer de próstata es el tumor no cutáneo más prevalente en el hombre, y representa la neoplasia maligna visceral más frecuente entre los hombres en nuestro medio. Sin embargo, sólo ocasiona el 5.8% de las muertes por cáncer en este grupo. Su pico de incidencia es entre los 70 y 74 años y el 85% se diagnostica en mayores de 65 años. En la mayor parte de los casos se trata de tumores de lento crecimiento con escasa sintomatología. El uso de estas drogas con esta indicación es un tema de marcado interés para urólogos y oncólogos y su uso “fuera de etiqueta” no es infrecuente, por lo que se han evaluado en diferentes ensayos clínicos. •Nociones básicas sobre los “Patrones histológicos” del cáncer de próstata El patrón histológico del cáncer de próstata se correlaciona íntimamente con su potencial biológico metastásico, hecho que ha sido considerado por distintos sistemas de clasificación. Actualmente la clasificación utilizada es el “Score de Gleason Combinado”. Este se basa en la evaluación del patrón histológico (expansivo o infiltrante) y el grado de diferenciación glandular. Permite obtener una medida de la agresividad histológica del tumor. Al patrón histológico que caracteriza el área más grande del tumor se le asigna una puntuación del 1 al 5. Al segundo patrón más destacado también se le asigna una puntuación del 1 al 5. Las dos se suman obteniendo el score de Gleason. Los grados combinados de Gleason oscilan entre 2 (1+1=2) hasta 10 (5+5=10) que representaba tumores totalmente indiferenciados. Los tumores hasta Gleason 6 generalmente evolucionan de manera indolente y sólo ocasionalmente ocasionan la muerte. A mayor valor de Gleason peor pronóstico, siendo la categoría 8-10 la que engloba los tumores más agresivos. En 2005 se celebró una de las Conferencias de Consenso de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP) con el fin de revisar el sistema de gradación de Gleason, se realizaron varias modificaciones entre la que se destaca: que el grado sumatorio menor o igual a 4 no debe diagnosticarse en biopsias prostáticas obtenidas con aguja. Esto se debe a que no se ha demostrado buena correlación con el grado posterior de la prostatectomía que suele siempre ser de mayor grado, induce al urólogo a error al pensar que se trata de un tumor indolente y existe escasa reproducibilidad en esta gradación, incluso para uropatólogos expertos6. •Protocolos de Investigación: del 2003 (finasteride) al 2010 (dutasteride) Las nuevas recomendaciones se basan en dos estudios que se resumen a continuación, y que conllevaron 7 años de espera antes de emitir una opinión: 1) Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT). Este ensayo se diseñó para evaluar la prevalencia del cáncer de próstata en pacientes sometidos a quimio-prevención. Para ello se randomizaron 18.852 varones mayores de 55 años con examen digital recta (EDR) normal y PSA < 3 ng/ml, a recibir finasteride 5 mg/d o placebo durante 7 años. La biopsia prostática se recomendaba si los niveles de PSA (ajustados al efecto de finasteride) superaban los 4 ng/ml o si el EDR se alteraba. Se diagnosticaron 803 casos de cáncer de próstata en 4368 sujetos pertenecientes al grupo de finasteride (18.4%) y 1147 en 4692 hombres pertenecientes al grupo placebo (24.4%). Esto equivale a una disminución del 24.8% en la prevalencia durante 7 años (P<0.001 IC 95% 18.6-30.6). Los tumores con mayor puntuación de Gleason (7-10) fueron más frecuentes en el grupo finasteride 5mg/d María Eugenia Cappetta y colaboradores (280 de 757 tumores, 37%) en comparación con la rama placebo (237 de 1.068, 22.2% - P < 0.001). Los eventos adversos de tipo sexual fueron más frecuentes en la rama con finasteride y los síntomas urinarios en el grupo placebo7. 2) Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE). El objetivo de este estudio fue determinar si dutasteride disminuiría la incidencia de cáncer de próstata en pacientes de alto riesgo. Se trata de un ensayo multicéntrico, doble ciego, placebo controlado, aleatorizado en que se comparó la administración de dutasteride 0,5 mg/día versus placebo durante 4 años. Los criterios de inclusión necesarios fueron edad 50 -75 años, PSA entre 2.5 -10 ng/ml y una biopsia prostática negativa en los 6 meses previos a la inclusión. La evaluación incluía biopsia prostática transrectal (10 punciones) guiada por ecografía a los 2 y 4 años. Se detectó cáncer de próstata en 659 de 3.305 pacientes tratados con dutasteride, en comparación con 858 de 3.424 del grupo placebo. Esto representa una disminución del 22,8% del riesgo relativo (IC 95%, 15,2 al 29,8%, P < 0,001). Se detectaron 220 tumores de alto grado (Gleason 7-10) sobre 3.299 pacientes tratados con dutasteride y 233 en los 3.407 del grupo placebo (p=0,81). Durante los 2 últimos años del estudio se diagnosticaron 12 tumores Gleason 8-10 en el grupo tratado versus 1 caso en la rama placebo (P=0,003). Los eventos adversos que afectan la función sexual fueron más frecuentes en la rama de tratamiento activo. A diferencia de otros ensayos, la incidencia de insuficiencia cardíaca fue mayor en los pacientes que recibieron dutasteride (0,7% vs 0,4% P=0,03)8. La evaluación conjunta de los resultados de ambos estudios, previa revisión de las muestras del estudio REDUCE según las modificaciones del score de Gleason, muestra una reducción relativa del 23 al 25% en el diagnóstico de cáncer de próstata. Sin embargo esta disminución resulta de una baja en la incidencia de tumores de bajo grado (Score de Gleason < 6). En ambos ensayos, se registró un incremento absoluto en la incidencia de cánceres de alto grado en las ramas sometidas a quimio-prevención. El incremento absoluto de la incidencia de tumores con una puntuación de Gleason de 8-10 fue del 0.5% en los pacientes tratados con dutasteride (RR2.06; IC 95%1,133,75) y del 0,7% (RR1.7; IC 95% 1,23-2.34) en los que recibieron finasteride. Esto equivale a decir que un nuevo sujeto será diagnosticado con un tumor de alto grado, por cada 150 a 200 hombres de una población similar, tratados con inhibidores de 5α reductasa en tratamiento prolongados9. El hecho que los inhibidores de 5 reductasa disminuyan los niveles de PSA y el volumen prostático puede ser considerado un sesgo en la detección de tumores de alto grado. Sin embargo el 56% de todos los tumores de próstata en el PCPT y el 90% en el REDUCE fueron diagnosticados mediante biopsias regladas independientemente del valor del PSA. La FDA evalúo los resultados de varios ensayos en di- ciembre de 2010 en un encuentro de su Oncologic Drugs Advisory Comittee y la conclusión emitida fue que finasteride y dutasteride no tienen un perfil de riesgo-beneficio favorable para el uso como agentes quimiopreventivos en hombres sanos. De importancia para los dermatólogos: los prospectos para los inh5αR aprobados para el tratamiento de la HPB y la alopecia AG, han sido modificados para incluir el riesgo de desarrollar tumores prostáticos de alto grado. Por otra parte los médicos que controlan a sus pacientes con dosaje de PSA deben tener en cuenta que cualquier incremento de su valor por encima del mínimo registrado previamente, puede indicar la presencia de cáncer de próstata, aun cuando el valor se mantenga en rango de normalidad para hombres no tratados. •¿Qué significa ésto para nosotros los dermatólogos? Si bien los resultados de estos estudios no son necesariamente extrapolables directamente a la población tratada por los dermatólogos, no dejan de ser un alerta y llamado de atención para quienes las prescribimos cotidianamente. Las poblaciones estudiadas tienen edades y condiciones prostáticas diferentes a los pacientes tratados por AG. En el caso de finasteride, las dosis son mayores a las utilizadas para el tratamiento de la alopecia AG. También es cierto que el cáncer de próstata puede afectar a hombres de entre 35 y 50 años, aún más jóvenes, y que en ellos es un tumor más agresivo que en la senectud. De todos modos, la disfunción sexual no debe ser nuestra única preocupación y tema de discusión con los pacientes. •Significado para los pacientes… Algunos pacientes se muestran inseguros y temerosos ante la sugerencia de iniciar tratamientos con inh5αR basados sobre todo en los eventos adversos de tipo sexual, que son las más conocidos, y por ser drogas no curativas que requieren ser consumidas durante muchos años para mantener su efecto. Por lo tanto es fundamental explicar el perfil de seguridad de las mismas e informar de forma abierta y directa los resultados de los ensayos y planificar el seguimiento prolongado. Considerar además, que son escasos los ensayos con un seguimiento a largo plazo en los que se demuestre eficacia y tolerancia de estas drogas. Recientemente se publicó un estudio no controlado que enroló 118 varones tratados con 1 mg/día de finasteride con un seguimiento a 10 años, en el que los autores concluyen que es una droga segura, bien tolerada y efectiva con una mejoría sostenida con el uso crónico a largo plazo10. A pesar de los recientes cuestionamientos sobre la validez del PSA, insistimos en resaltar la importancia de cualquier fluctuación del valor de PSA como marcador de cáncer de próstata, que aunque ajustado, se encuentre dentro de límites normales. 47 48 Trabajos originales ► Inhibidores de 5 α reductasa ► OTROS EVENTOS ADVERSOS QUE CONVIENE TENER EN CUENTA En los últimos años se reportaron otros tipos de eventos adversos que mencionaremos a continuación, si bien la relación con el uso de inh5αR no siempre es clara. Entre ellos destacamos en primera instancia a: •Ginecomastia – cáncer de mama La ginecomastia es un evento adverso conocido asociado al uso de estas drogas. Hemos tenido experiencias personales de ginecomastia incipiente que retrogradó rápidamente al suspender la droga. Recientemente se registró un aumento en el número de cánceres de mama asociado al uso de finasterida, en hombres, señalado en un reporte de la Agencia Regulatoria de Medicamentos y Productos de Salud del Reino Unido11. En noviembre de 2009, existían 50 reportes de cáncer de mama en hombres de 54 a 88 años tratados con 5 mg/día de finasteride por HPB. El período transcurrido desde el inicio del tratamiento al diagnóstico fue de 36 meses en promedio. En la mayoría de los pacientes el tumor fue detectado luego de 1 año de tratamiento. Se comunicaron además tres casos asociados al uso de finasteride 1 mg/día para el tratamiento de alopecia androgenética. La asociación de estos casos fue caratulada como poco probable, dada la escasa información disponible y el corto período desde el inicio del tratamiento al diagnóstico. Por el momento, las autoridades sanitarias no se han definido sobre este tema, y la indicación o no de discutir este aspecto puntualmente con nuestros pacientes es una decisión personal. Nosotros no lo hacemos regularmente con nuestros pacientes, pero si reforzamos el interrogatorio (galactorrea o cualquier secreción de los pezones) y el examen clínico (ginecomastia, dolor a la palpación, presencia de nódulos) anual. •¿Depresión? Algunos estudios sugieren una relación entre la inhibición de 5 α reductasa y síntomas depresivos. Esto se basaría en una disminución de esteroides metabolizados por 5 α reductasa que ejercen un rol neuroactivo a nivel cerebral. Ensayos en animales muestran que el finasteride induce cambios conductuales y existen reportes en seres humanos de depresión inducida por finasteride reversible con la suspensión de la droga12,13. Se han reportado aislados casos de mialgias asociadas a elevaciones importantes de la CPK, con retorno a la normalidad al suspender finasteride14. Se han reportado además, disfunción sexual persistente post-suspensión de finasteride, infertilidad masculina reversible y pseudoporfiria15-17. ► CONCLUSIONES En dermatología, utilizamos estas drogas para el tratamiento de la AG, afección que impacta negativamente en la calidad de vida de los pacientes. Los inh5αR representan una de las escasas terapéuticas eficaces que podemos ofrecerles. Por lo tanto, debemos hacerlo conociendo su perfil de eficacia y seguridad. Se trata de drogas muy útiles para retener el cabello, iniciando tratamientos precoces en individuos altamente motivados con alopecias AG incipientes o moderadamente avanzadas. Cuando los pacientes presentan alopecias AG más severas, los resultados son parciales y menos predecibles. La mayoría de los nuevos datos, surgen de ensayos diseñados para evaluar pacientes con afecciones prostáticas, por lo que no pueden ser trasladados directamente a nuestros pacientes. Además, la interpretación de los resultados respecto al aumento de tumores de próstata de alto grado ha sido cuestionado por algunos autores. Se discuten probables sesgos como: volumen prostático menor, sensibilidad del PSA, validez del Score de Gleason en pacientes tratados, entre otros. Sería muy valioso contar con datos y guías de recomendaciones basadas en pacientes tratados por alopecia AG. •¿Recetar o no recetar inhibidores de las 5 alfa reductasas? Con una selección correcta de los pacientes a tratar y un seguimiento que comprenda no sólo las posibles disfunciones sexuales sino también los otros efectos secundarios presentados en esta discusión, entendemos que corresponde recetar finasteride para el tratamiento de la alopecia AG. Los varones mayores de 45 años deben ser interrogados y estudiados con más cuidado y detalle. No existe consenso entre las diferentes sociedades internacionales con respecto a la edad de inicio del screening del cáncer de próstata a nivel poblacional. En caso de dudas, idealmente derivar a interconsulta previa con urología. Por sobre todo, debemos informar claramente a los pacientes sobre la eficacia y limitaciones del producto, las expectativas que deben tener y sobre los posibles efectos secundarios, incluso aclarando el tema de cáncer de próstata. Además, enfatizar la importancia de un seguimiento ajustado a las características y perfil de riesgo de cada paciente. Respecto al dutasteride, recordar que su uso para alopecia AG está autorizado en Corea exclusivamente, y que en la actualidad continúan los estudios con dosis diferentes para determinar la dosis diaria ideal. Por último, el avance en el campo de la farmacogenética nos permite contar con un test que determina si los pacientes presentarán una respuesta leve, moderada o marcada al tratamiento con finasteride. Esto se basa en el análisis de polimorfismos del receptor de andrógenos18 y constituye una herramienta muy útil para la selección de candidatos a recibir tratamiento. ► REFERENCIAS 1. Roehrborn, C.G.; Siami, P.; Barkin, J.; Damião, R.; Major-Walker, K.; Nandy, I.; Morrill, B.B.; Gagnier, R.P.; Montorsi, F; CombAT Study Group: The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur María Eugenia Cappetta y colaboradores Urol 2010; 57: 123-131. 2. 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