Bactrimel
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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Bactrimel® Sulfametoxazol + trimetoprima 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Clase terapéutica o farmacológica del fármaco Quimioterápico de acción doble con propiedades bactericidas Antibacteriano para uso sistémico Código ATC: J01 EE01 1.2 - Forma farmacéutica Concentrado para solución para perfusión 1.3 Vía de administración Concentrado para solución para perfusión: perfusión intravenosa 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad Concentrado para solución para perfusión: producto estéril 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principios activos: trimetoprima (TMP) y sulfametoxazol (SMZ). Ampollas Ampollas (5 ml) para perfusión intravenosa (i.v.), con 80 mg de TMP y 400 mg de SMZ. Excipientes: ampollas (5 ml): etanol al 94 %, etanolamina, propilenglicol, Solución de Hidroxido de sodio al 10 %, agua para inyectables. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Perfusión intravenosa Bactrimel sólo debe prescribirse cuando, a juicio del médico, los beneficios del tratamiento sobrepasen a los riesgos; debe considerarse asimismo si sería conveniente utilizar un único agente antibacteriano eficaz. Se deben tener en cuenta las guías oficiales sobre el uso apropiado de antibacterianos, así como la prevalencia de resistencia local. Dado que la sensibilidad in vitro de las bacterias a los antibióticos varía en función del lugar y del tiempo, a la hora de seleccionar el tratamiento antibiótico debe tenerse siempre en cuenta la situación local. Bactrimel sólo debe utilizarse para tratar o prevenir infecciones confirmadas o con una sospecha elevada de estar causadas por bacterias u otros microorganismos sensibles a este medicamento. Cuando no se disponga de tales Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 1 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL datos, los patrones locales epidemiológicos y de sensibilidad de los microorganismos pueden ayudar a seleccionar empíricamente el tratamiento antibiótico apropiado. Infecciones respiratorias y otitis Agudización de una bronquitis crónica. Otitis media en niños. Tratamiento y profilaxis (primaria y secundaria) de la neumonía por Pneumocystis jirovecii en adultos y niños, particularmente en pacientes con inmunodepresión grave. Infecciones urogenitales Infecciones urinarias y chancroide. Infecciones gastrointestinales Fiebre tifoidea, fiebre paratifoidea, shigelosis (cepas sensibles de Shigella flexneri y Shigella sonnei cuando esté indicado un tratramiento antibacteriano), diarrea del viajero por Escherichia coli enterotoxígena y cólera (como medida complementaria de la reposición hidroelectrolítica). Otras infecciones Infecciones por un amplio arco de microrganismos (administración posiblemente en combinación con la de otros antibióticos), por ejemplo: brucelosis, osteomielitis aguda o crónica, nocardiosis, micetoma, toxoplasmosis y blastomicosis sudamericana. Perfusión intravenosa exclusivamente Bactrimel i.v. está indicado en las infecciones graves causadas por microorganismos sensibles a este medicamento. 2.2 Posología y forma de administración Perfusión intravenosa La administración parenteral de Bactrimel está indicada cuando no sea posible la vía oral, especialmente en las infecciones pre y postoperatorias por gérmenes sensibles como la fiebre tifoidea y la fiebre paratifoidea. Dosis habitual Cuando no sea posible o no esté indicada la vía oral, puede practicarse la infusión i.v., previa dilución siempre con una solución adecuada. Dosis habitual para adultos y niños mayores de 12 años: 2 ampollas de 5 ml dos veces al día (10 ml dos veces al día), adecuadamente diluidas, por la mañana y por la noche. Dosis alta (casos especialmente graves): 3 ampollas de 5 ml dos veces al día (15 ml dos veces al día), por la mañana y por la noche. Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 2 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Niños hasta 12 años de edad: Para la dosis en niños, véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales-niños. Duración del tratamiento En general, sólo debe administrarse Bactrimel por vía parenteral mientras no sea posible por vía oral; la dosis habitual, no más de 5 días consecutivos, y la dosis máxima, no más de 3 días consecutivos. Modo de administración Bactrimel ha de diluirse antes del uso. Para más información sobre soluciones para perfusión e instrucciones acerca de la dilución, véase 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación. Neumonía por Pneumocystis jirovecii Contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii se recomienda administrar diariamente y por kg de peso hasta 20 mg de TMP y 100 mg de SMZ, repartidos en dosis iguales cada 6 horas, durante 14 días. Pacientes con nocardiosis La dosis diaria recomendada para pacientes adultos con nocardiosis es de 480-640 mg de TMP y 2.400-3.200 mg de SMZ, durante un mínimo de 3 meses. Esta dosis ha de ajustarse a la edad, el peso, la función renal y la gravedad de la enfermedad del paciente. Se ha descrito una duración del tratamiento de 18 meses. 2.2.1 Niños Pautas posológicas especiales Perfusión intravenosa Dosis habitual en niños de hasta 12 años de edad: Por regla general, una dosis diaria de aproximadamente 2 ml/5 kg, fraccionada en 2 dosis iguales, una por la mañana y otra por la noche. La dosis recomendada para niños es, por tanto, de 6 mg de TMP y 30 mg de SMZ por kg de peso y día. Insuficiencia renal La tabla siguiente recoge la pauta recomendada para los pacientes con insuficiencia renal. Tabla 1 Aclaramiento creatinina Pauta recomendada para pacientes con insuficiencia renal de la Dosis recomendada >30 ml/min Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 Dosis habitual 3 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 15-30 ml/min La mitad de la dosis habitual <15 ml/min No debe utilizarse Bactrimel (v. 2.3 Contraindicaciones) Pacientes ancianos (geriátricos) A los pacientes ancianos con la función renal normal se les debe administrar la dosis habitual para adultos. Pacientes sometidos a diálisis Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir inicialmente una dosis de carga normal de TMP-SMZ, y posteriormente se les administrará media dosis adicional en cada sesión de hemodiálisis. La diálisis peritoneal se asocia a un aclaramiento mínimo de la TMP y del SMZ. No se recomienda utilizar TMP-SMZ en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. 2.3 - - Contraindicaciones Bactrimel está contraindicado en pacientes con un daño importante del parénquima hepático. Bactrimel también está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, caracterizada por un aclaramiento de creatinina <15 mg/min (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales). Tampoco debe utilizarse Bactrimel en caso de hipersensibilidad a alguno de sus principios activos o excipientes. Bactrimel no debe administrarse a lactantes durante las primeras 6 semanas de vida. Debe evitarse la combinación de Bactrimel y dofetilida (véase 2.4.2 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) 2.4 Advertencias y precauciones 2.4.1 Advertencias y precauciones generales Para reducir al mínimo el peligro de reacciones adversas, el tratamiento con Bactrimel debe durar lo menos posible, sobre todo en los ancianos. Reacciones adversas graves Aunque raros, se han descrito algunos casos de fallecimiento en relación con efectos adversos como discrasia sanguínea, eritema exudativo multiforme mayor (síndrome de Stevens-Johnson), necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupción cutánea medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) y necrosis hepática fulminante. Hipersensibilidad y reacciones alérgicas Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 4 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL El tratamiento debe suspenderse inmediatamente ante los primeros signos de erupción o alguna otra reacción adversa grave. La administración de Bactrimel a pacientes con antecedentes de alergia grave o asma bronquial exige especial precaución. Los infiltrados pulmonares notificados en el contexto de la alveolitis eosinofílica o alérgica pueden manifestarse por síntomas como tos o dificultad para respirar. Si se presentan tales síntomas o si empeoran inesperadamente, se debe evaluar de nuevo el estado del paciente y considerar la retirada de Bactrimel. Efectos renales Las sulfamidas, incluido Bactrimel, pueden incrementar la diuresis, sobre todo en pacientes con edema de origen cardíaco. Está justificado realizar un control estrecho de la concentración sérica de potasio y de la función renal en pacientes que reciben una dosis alta de Bactrimel, como la que se utiliza en los pacientes con neumonía por Pneumocystis jirovecii, en los que padecen trastornos del metabolismo del potasio o una insuficiencia renal y reciben la dosis habitual de Bactrimel, o en aquellos que reciben fármacos que inducen hiperpotasemia (v. 2.4.2 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Poblaciones especiales El riesgo de reacciones adversas graves es mayor en los pacientes ancianos o con alguna complicación, por ejemplo insuficiencia renal o hepática, así como cuando se utilizan concomitantemente otros fármacos (en función de la dosis y la duración del tratamiento). En caso de deterioro de la función renal, se ajustará la dosis según se indica en el apartado 2.2.1 Pautas posológicas especiales. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, con un aclaramiento de creatinina de 1530 ml/min) que reciban TMP-SMZ, con el fin de detectar signos y síntomas de toxicidad como náuseas, vómitos e hiperpotasemia. Salvo en circunstancias excepcionales, no se prescribirá Bactrimel a personas con trastornos hemáticos graves. Se han descrito casos de pancitopenia en pacientes que tomaban la combinación de trimetoprima y metotrexato (véase 2.4.2 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En los ancianos o en pacientes con carencia de ácido fólico o insuficiencia renal pueden producirse alteraciones hemáticas indicativas de carencia de ácido fólico, pero reversibles mediante la administración de ácido folínico. Dada la posibilidad de hemólisis, Bactrimel no debe administrarse a pacientes con deficiencia de G6PD, salvo que sea absolutamente necesario, y entonces sólo en dosis mínimas. Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 5 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Como con todos los medicamentos que contienen sulfamidas, se aconseja precaución en los pacientes con porfiria o disfunción tiroidea. Los pacientes que sean acetiladores lentos pueden experimentar con mayor frecuencia reacciones idiosincráticas a las sulfamidas. Tratamiento a largo plazo La administración prolongada de Bactrimel requiere un control periódico del hemograma. Si el recuento de algún elemento forme de la sangre desciende significativamente, se suspenderá la administración de Bactrimel. En el tratamiento a largo plazo con Bactrimel deben realizarse periódicamente análisis de orina y controles de la función renal (particularmente en los pacientes con insuficiencia renal). El aporte de líquidos y la diuresis durante el tratamiento deben ser suficientes para prevenir la cristaluria. 2.4.2 Interacción con otros interacción Interacciones farmacocinéticas medicamentos y otras formas de La trimetoprima es inhibidor del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) e inhibidor débil del CYP2C8. El sulfametoxazol es un inhibidor débil del CYP2C9. La exposición sistémica a fármacos transportados por el transportador OCT2 puede aumentar cuando se administran concomitantemente con TMP-SMZ. Son ejemplos de ello la dofetilida, la amantadina, la memantina y la lamivudina. TMP-SMZ no deben administrase en asociación con la dofetilida (v. 2.3 Contraindicaciones). Existen indicios de que la TMP inhibe la excreción renal de dofetilida. La coadministración de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ dos veces al día con 500 g de dofetilida dos veces al día durante cuatro días se tradujo en un aumento del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) de la dofetilida del 103% y en un incremento de su concentración plasmática máxima (Cmáx) del 93%. La dofetilida puede causar arritmias ventriculares graves asociadas a la prolongación del intervalo QT, torsades de pointes inclusive, que están directamente relacionadas con su concentración plasmática. Los pacientes que reciben amantadina o memantina pueden tener mayor riesgo de eventos adversos nerviosos, como el delirio y las mioclonías. La exposición sistémica a fármacos metabolizados principalmente por el CYP2C8 puede aumentar cuando se administran concomitantemente con TMP-SMZ. Son ejemplos de ello el paclitaxel, la amiodarona, la dapsona, la repliglinida, la rosiglitazona y la pioglitazona. El paclitaxel y la amiodarona tienen un índice terapéutico bajo, por lo que no se recomienda la administración concomitante con TMP-SMZ. Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 6 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Tanto la dapsona como TMP-SMZ pueden causar metahemoglobinemia, por lo que existe la posibilidad de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. En los pacientes que reciben tanto dapsona como TMP-SMZ se debe vigilar la aparición de metahemoglobinemia. Se considerarán tratamientos alternativos si fuera posible. Se controlará regularmente a los pacientes que reciben repaglinida, rosiglitazona o pioglitazona para detectar la presencia de hipoglucemia La exposición sistémica a fármacos metabolizados principalmente por el CYP2C9 puede aumentar cuando se administran concomitantemente con TMP-SMZ. Son ejemplo de ello los anticoagulantes cumarínicos (warfarina, acenocumarol, fenprocumón), la fenitoína y los derivados sulfonilureicos (glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida y tolbutamida). Se deben vigilar los parámetros de la coagulación en los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos Después de administrar las dosis clínicas habituales de TMP-SMZ, se ha observado un incremento de la semivida de la fenitoína del 39% y una disminución de su aclaramiento metabólico del 27%. Se vigilará a los pacientes que reciban fenitoína para detectar signos de toxicidad por este fármaco. Se vigilará regularmente a los pacientes que reciban derivados sulfonilureicos (como glibenclamida, gliclazida, glipizida, clorpropamida y tolbutamida) para detectar la aparición de hipoglucemia. La concentración sanguínea de digoxina puede aumentar durante el tratamiento concomitante con TMP-SMZ, especialmente en los pacientes ancianos. Por ello se debe vigilar la concentración sérica de digoxina. Interacciones farmacodinámicas e interacciones de mecanismo indefinido La tasa de incidencia y la gravedad de las reacciones mielotóxicas y nefrotóxicas puede aumentar cuando se administra TMP-SMZ concomitantemente con otros fármacos conocidos por ser mielosupresores o por asociarse a insuficiencia renal, como los análogos nucleosídicos, el tacrolimús, la azatioprina y la mercaptopurina. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que reciban TMP-SMZ concomitantemente con dichos fármacos para detectar signos y síntomas de toxicidad hemática o renal. Se evitará la coadministración con la clozapina, un fármaco conocido por su potencial sustancial de provocar agranulocitosis. Se ha descrito un aumento de la incidencia de trombocitopenia en ancianos tratados concomitantemente con ciertos diuréticos, sobre todo tiacidas. Se debe determinar regularmente la cifra de plaquetas en los pacientes tratados con diuréticos. Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 7 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Las sulfamidas, incluido el SMZ, pueden competir con el metotrexato por los sitios de unión a las proteínas plasmáticas y alterar su transporte renal, lo que se traduce en una mayor concentración de metotrexato libre y un incremento de la exposición sistémica al mismo. Se han descrito casos de pancitopenia en pacientes tratados con la asociación de trimetoprima y metotrexato (véase 2.4 Advertencias y precauciones). La trimetoprima tiene poca afinidad por la dihidrofolato-reductasa, pero puede incrementar la toxicidad del metotrexato, sobre todo en presencia de factores de riesgo como la edad avanzada, la hipoalbuminemia, la insuficiencia renal y la disminución de la reserva de médula ósea , así como en los pacientes tratados con dosis elevadas de metotrexato. Los pacientes en riesgo deben recibir tratamiento con ácido fólico o folinato de calcio, para contrarrestar los efectos del metotrexato en la hematopoyesis. De algunos informes se desprende que los pacientes que toman pirimetamina como profilaxis antipalúdica en una dosis semanal superior a 25 mg pueden desarrollar anemia megaloblástica si reciben a la vez TMP-SMZ. Debido al efecto ahorrador de potasio de TMP-SMZ, se tendrá precaución al administrar TMP-SMZ junto con otros fármacos que aumenten el potasio sérico, como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), los diuréticos ahorradores de potasio y la prednisolona. En pacientes tratados con TMP-SMZ y ciclosporina tras un trasplante renal se ha descrito un deterioro reversible de la función renal Influencia en los métodos de diagnóstico TMP-SMZ, concretamente su componente TMP, puede interferir en la determinación del metotrexato sérico por la técnica de la unión competitiva a proteínas si se utiliza como proteína de unión una dihidrofolato-reductasa bacteriana. En cambio, no se producen interferencias cuando se determina en un radioinmunoensayo. La TMP y el SMZ pueden alterar asimismo los resultados de la prueba de Jaffé (detección de creatinina alcalinizada con ácido picrínico) elevando los valores normales en aproximadamente un 10%. 2.5 Uso en poblaciones especiales 2.5.1 Embarazo No se ha demostrado sistemáticamente el riesgo de malformaciones congénitas con el tratamiento con cotrimoxazol cuando se administra en los primeros meses del embarazo. En estudios en animales se ha demostrado que dosis muy altas de cotrimoxazol produjeron malformaciones fetales características del antagonismo del ácido fólico (v. 3.3.1 Teratogenicidad). Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 8 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Dado que la TMP y el SMZ atraviesan la barrera placentaria y, por tanto, podrían influir en el metabolismo del ácido fólico, sólo deberá administrarse Bactrimel durante el embarazo cuando el beneficio terapéutico esperado sea mayor que el riesgo para el feto. Se recomienda que las pacientes embarazadas o las que tengan previsto quedarse embarazadas, en tratamiento con Bactrimel, tomen suplementariamente 5 mg diarios de ácido fólico. Se evitará en la medida de lo posible administrar Bactrimel durante el último trimestre del embarazo, debido al riesgo de querníctero en el recién nacido (v. 3.2.2 Distribución). 2.5.2 Lactancia Tanto la TMP como el SMZ pasan a la leche materna. Aunque la cantidad de Bactrimel ingerida por un niño amamantado es pequeña, deben sopesarse los riesgos para el niño (querníctero, hipersensibilidad) frente a los beneficios terapéuticos esperados para la madre (v. 3.2.2 Distribución). 2.5.3 Uso en pediatría Véase 2.2 Posología y forma de administración. 2.5.4 Uso en geriatría Véase 2.2 Posología y forma de administración y 2.4.1 Advertencias y precauciones generales. 2.5.5 Insuficiencia renal Véase 2.2 Posología y forma de administración y 2.4.1 Advertencias y precauciones generales. 2.6 Reacciones adversas 2.6.1 Poscomercialización En las dosis recomendadas, Bactrimel suele tolerarse bien. Los efectos secundarios más frecuentes consisten en exantemas y molestias gastrointestinales. La frecuencia se define según las categorías estándar siguientes: Muy frecuentes: >1/10; frecuentes: entre > 1/100 y < 1/10; poco frecuentes: entre > 1/1.000 y < 1/100; raros: entre > 1/10.000 y < 1/1.000, y muy raros: < 1/10.000. De frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Acontecimientos adversos en la población general de pacientes tratada con TMPSMZ Clase de órganos y sistemas Frecuente Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 Poco frecuente 9 Rara Muy raros De frecuencia desconocida FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Clase de órganos y sistemas Frecuente Poco frecuente Trastornos de la sangre y del sistema linfático Rara Muy raros Leucopenia, granulocitopenia, Metahemoglobine mia, agranulocitosis, pancitopenia trombocitopenia, anemia (megaloblástica, hemolítica/autoin munitaria, aplásica) Trastornos cardíacos Miocarditis alérgica Trastornos del oído y del laberinto Acúfenos, vértigo Trastornos oculares Uveítis Trastornos gastrointestinales Náuseas, vómitos Diarrea, enterocolitis pseudomembranos a Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Trastornos hepatobiliares Glositis, estomatitis De frecuencia desconocida Vasculitis retiniana Pancreatitis aguda Dolor venoso y flebitis Concentración de aminotransferasas elevada Concentración de bilirrubina elevada, hepatitis Colestasis Trastornos del sistema inmunitario Infecciones e infestaciones Micosis, como la candidiasis Hiperpotasemia hiponatremia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 Síndrome de los conductos biliares evanescentes Reacciones de hipersensibilidad/ alérgicas (fiebre, angioedema, reacciones anafilactoides, enfermedad del suero) Exploraciones complementarias Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Necrosis hepática Hipoglucemia 10 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Clase de órganos y sistemas Frecuente Poco frecuente Rara Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo Trastornos del sistema nervioso Convulsiones Neuropatía (incluidas la neuritis periférica y las parestesias) Trastornos psiquiátricos Trastornos renales y urinarios De frecuencia desconocida Rabdomiólisis Artralgia, mialgia Ataxia, meningitis aséptica/síntomas de tipo meningítico Vasculitis cerebral Alucinaciones Urea en sangre elevada, creatinina en suero elevada Insuficiencia renal Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raros Cristaluria Nefritis intersticial, diuresis elevada Infiltrados pulmonares Exantema fijo medicamentoso, dermatitis exfoliativa, exantema, exantema maculopapuloso, exantema morbiliforme, eritema, prurito Urticaria Vasculitis pulmonar Eritema multiforme, fotosensibilidad, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos Trastornos vasculares Púrpura, púrpura de SchoenleinHenoch Vasculitis, vasculitis necrotizante, granulomatosis con poliangitis, panarteritis nudosa Descripción de determinados eventos adversos La mayoría de las alteraciones hemáticas descritas han sido leves, asintomáticas y reversibles tras la suspensión del tratamiento. Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 11 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Al igual que con otros fármacos, los pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de Bactrimel pueden sufrir reacciones alérgicas. Las reacciones cutáneas más frecuentes observadas con Bactrimel han sido generalmente leves y rápidamente reversibles después de retirar la medicación. Los infiltrados pulmonares notificados en el contexto de la alveolitis eosinófila o alérgica pueden manifestarse por síntomas como tos o dificultad respiratoria (v. 2.4 Advertencias y precauciones). La TMP en dosis elevadas, como las utilizadas en pacientes con neumonía por Pneumocystis jirovecii, induce un aumento progresivo pero reversible de la concentración sérica de potasio en un número considerable de pacientes. Incluso en las dosis recomendadas puede producirse hiperpotasemia si la TMP se administra a pacientes con trastornos subyacentes del metabolismo potásico, pacientes con insuficiencia renal o pacientes en tratamiento con otros fármacos inductores de hiperpotasemia (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Se han observado casos de hipoglucemia en pacientes no diabéticos tratados con TMPSMZ, generalmente al cabo de algunos días de medicación (véase 2.4.2 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Este riesgo es mayor cuando existe insuficiencia renal, una hepatopatía o desnutrición, así como cuando las dosis de TMPSMZ son altas. Varios de los pacientes con pancreatitis aguda tenían graves enfermedades, incluido el sida. Seguridad de TMP-SMZ en pacientes infectados por el VIH Por lo que respecta al perfil de acontecimientos adversos posibles, la población infectada por el VIH es comparable a la población general de pacientes. Sin embargo, algunos acontecimientos adversos pueden producirse con mayor frecuencia y el cuadro clínico puede diferir. Las diferencias afectan a los órganos y sistemas siguientes: Clase de órganos Muy frecuente Poco frecuente y sistemas Trastornos de la Leucopenia, sangre granulocitopenia, y del sistema trombocitopenia linfático Trastornos Anorexia, gastrointestinales náuseas, vómitos, diarrea Trastornos Fiebre (en general generales y acompañada de alteraciones erupción en el lugar de maculopapulosa) administración Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 12 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Clase de órganos Muy frecuente Poco frecuente y sistemas Trastornos Concentración de hepatobiliares transaminasas elevada Exploraciones Hiperpotasemia Hiponatremia complementarias Trastornos Hipoglucemia del metabolismo y de la nutrición Trastornos de la Exantema piel y del tejido maculopapuloso, subcutáneo prurito 2.6.1.1 Alteraciones analíticas Véase 2.6.1 Poscomercialización. 2.7 Sobredosis Síntomas Una sobredosis aguda puede producir los síntomas siguientes: náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, vértigo, mareo, así como trastornos psíquicos y de la visión; en casos graves, cristaluria, hematuria y anuria. La sobredosificación crónica puede originar depresión medular, manifestada como trombocitopenia, leucocitopenia u otras discrasias sanguíneas, a causa de un déficit de ácido folínico. Tratamiento Según los síntomas, podrá adoptarse alguna de las siguientes medidas: prevención de la absorción, aceleración de la excreción renal mediante diuresis forzada (la alcalinización de la orina acelera la excreción de SMZ), hemodiálisis (advertencia: la diálisis peritoneal no es eficaz), control electrolítico y del hemograma. En caso de discrasia manifiesta o ictericia, debe instaurarse el tratamiento específico de estas complicaciones. Como antídoto del efecto de la TMP sobre la hematopoyesis, pueden administrarse 3-6 mg de folinato cálcico por vía intramuscular, durante 5-7 días. 3. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS 3.1 Propiedades farmacodinámicas 3.1.1 Mecanismo de acción Los dos principios activos de Bactrimel despliegan una acción sinérgica consistente en el bloqueo secuencial de dos enzimas bacterianas que catalizan reacciones consecutivas en la biosíntesis del ácido folínico dentro del microorganismo. En virtud de este mecanismo, Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 13 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Bactrimel suele ser ya bactericida in vitro a concentraciones que sólo son bacteriostáticas cuando se administran por separado ambos principios activos. Además, Bactrimel es frecuentemente activo contra microorganismos resistentes a uno de sus dos componentes activos. La acción antibacteriana de Bactrimel in vitro abarca un amplio espectro de microorganismos patógenos grampositivos y gramnegativos, aunque la sensibilidad puede depender de la región: Microorganismos sensibles habitualmente (CMI < 80 mg/l)* Cocos: Branhamella catarrhalis. Bacilos gramnegativos: Hemophilus influenzae (ß-lactamasa-positivos y negativos), Haemophilus parainfluenzae, E.coli, Citrobacter freundii, otras especies de Citrobacter, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, otras especies de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, otras especies de Serratia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, otras especies de Yersinia, Vibrio cholerae. Otros bacilos gramnegativos: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei. La experiencia clínica muestra que también pueden considerarse sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis. Gérmenes moderadamente sensibles (CMI = 80-160 mg/l)* Cocos: Staphylococcus aureus (sensibles y resistentes a la meticilina), Staphylococcus spp. (coagulasa-negativos), Streptococcus pneumoniae (sensibles y resistentes a la penicilina). Bacilos gramnegativos: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, otras especies de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia). Otros bacilos gramnegativos: Acinetobacter lwoffi, (Principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila. Acinetobacter anitratus Gérmenes resistentes (CMI > 160 mg/l)* Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum. * equivalentes de SMZ Si se prescribe Bactrimel empíricamente, debe conocerse la prevalencia local de la resistencia a Bactrimel entre las bacterias que puedan intervenir en la infección. Para que no se desarrolle resistencia, sobre todo en las infecciones cuyo origen probable sean gérmenes moderadamente sensibles, conviene realizar una prueba de sensibilidad. Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 14 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL La sensibilidad a Bactrimel puede determinarse por un método estándar de difusión o de dilución, recomendado por el Clinical and Laboratory Standards Insititute (CLSI). Los criterios de sensibilidad recomendados por el CLSI se muestran en la tabla siguiente. Tabla 2 Criterios de sensibilidad recomendados por el Clinical and Laboratory Standards Insititute (CLSI). Enterobacterias Prueba de difusión Prueba de dilución**, con disco*, diámetro de la zona de inhibición (mm) CIM (g/ml) TMP SMZ 16 2 38 11-15 - - Resistente 10 4 76 Sensible 16 2 38 11-15 - - Resistente 10 4 76 Sensible 16 2 38 11-15 - - Resistente 10 4 76 Sensible 16 2 38 11 - 15 - - 10 4 76 Sensible - 2 38 Sensibilidad intermedia - - - Resistente - 4 76 16 2 38 11-15 - - Sensible Sensibilidad intermedia Acinetobacter spp. Sensibilidad intermedia Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophila Sensibilidad intermedia Sensibilidad intermedia Resistente Otras bacterias aparte de las enterobacterias *** Sensible Staphylococcus spp. Sensibilidad intermedia Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 15 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Prueba de difusión con disco*, diámetro de la zona de inhibición (mm) Enterococcus spp. Streptococcus pneumoniae Resistente 10 4 76 Sensible 16 0,5 9,5 11-15 1-2 19-38 Resistente 10 4 76 Sensible 19 0,5 9,5 16-18 1-2 19-38 15 4 76 16 0,5 9,5 11-15 1-2 19-38 Resistente 10 4 76 Sensible 30 0,12 2,4 26-29 0,25 4,75 25 0,5 9,5 Sensibilidad intermedia Sensibilidad intermedia Resistente Haemophilus influenzae Sensible y Haemophilus Sensibilidad parainfluenzae intermedia Neisseria meningitidis Prueba de dilución**, CIM (g/ml) Sensibilidad intermedia Resistente *Disco: 1.25 g de TMP y 23,75 g de SMZ ** TMP y SMZ en la proporción de 1 a 19. *** En el apartado de otras bacterias aparte de las enterobacterias se encuentran Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores de la glucosa y de cultivo no exigente, pero no están incluidas Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia ni Stenotrophomonas maltophila. 3.2 Propiedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorción Administrados por vía oral, el TMP y la SMZ se absorben rápida y completamente en el segmento superior del tubo digestivo. Tras una dosis única de 160 mg de TMP y 800 mg de SMZ, la concentración plasmática máxima de 1,5-3 g/ml de TMP y 40-80 g/ml de SMZ se alcanza después de 1-4 horas. Con la administración repetida de la dosis indicada a intervalos de 12 horas, la concentración plasmática mínima en equilibrio se alcanza después de 2-3 días y es de 1,3-2,8 g/ml de TMP y de 32-63 g/ml de SMZ. Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 16 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Biodisponibilidad La absorción de la TMP y del SMZ es completa, tal como refleja la biodisponibilidad absoluta por vía oral, que alcanza el 100% con ambos fármacos. 3.2.2 Distribución El volumen de distribución es de aproximadamente 1,6 l/kg enel, caso de la TMP y de aproximadamente 0,2 l/kg en el caso de SMZ, mientras que la unión de las proteínas plasmáticas.es de 37% con la TMP y del 62% con el SMZ. Se ha descrito una mayor penetración de TMP que de SMZ en tejido prostático no inflamado, semen, flujo vaginal, saliva, tejido pulmonar normal e inflamado y bilis, mientras que la penetración de uno y otro principio activo es similar en el líquido cefalorraquídeo y el humor acuoso. Una gran cantidad de TMP y una cantidad menor de SMZ pasan de la corriente sanguínea al líquido intersticial y otros líquidos corporales extravasculares. Las concentraciones de TMP y SMZ son mayores que la concentración mínima inhibitoria (CMI) para la mayoría de los microorganismos sensibles. En el ser humano, tanto la TMP como el SMZ se han detectado en tejidos fetales (placenta, hígado, pulmón), en la sangre del cordón umbilical y el líquido amniótico, lo que indica que ambas sustancias atraviesan la barrera placentaria. En general, las concentraciones fetales de TMP son similares a las halladas en la madre, mientras que las de SMZ son menores (v. 2.5.1 Embarazo). Ambas sustancias pasan a la leche materna, donde las concentraciones son similares (TMP) o inferiores (SMZ) a las detectadas en el plasma materno (v. 2.5.3 Lactancia). 3.2.3 Metabolismo Aproximadamente el 30% de una dosis de TMP se metaboliza. Según los resultados de un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos, no puede descartarse que el CYP3A4, el CYP1A2 y el CYP2C9 intervengan en el metabolismo oxidativo de la TMP. Los principales metabolitos de la TMP son 1- y 3-óxidos y los derivados 3- y 4-hidroxi; algunos metabolitos son microbiológicamente activos. Cerca del 80% de una dosis de SMZ se metaboliza en el hígado, dando lugar predominantemente al derivadoN4-acetil (40% de la dosis) y en menor grado por glucuronización. El metabolismo oxidativo también interviene en el caso del SMZ. El primer paso de la vía oxidativa, que da lugar a la formación del derivado hidroxilamínico, es catabolizado por el CYP2C9. 3.2.4 Eliminación Ambos principios activos tienen una semivida de eliminación muy similar (en promedio, 10 horas la TMP y 11 el SMZ). Ambos fármacos y sus metabolitos se eliminan casi totalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular; la concentración de ambos principios activos en la orina es considerablemente mayor que en la sangre. Cerca de dos tercios de Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 17 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL la dosis de TMP y un quinto de la dosis de SMZ se excretan en forma inalterada en la orina. El aclaramiento total del plasma de la TMP es de 1,9 ml/min/kg y el del SMZ es de 0,32 ml/min/kg. Una pequeña proporción de cada sustancia se elimina con las heces. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales Ancianos Dada la importancia del aclaramiento renal en el proceso de eliminación de la TMP, y teniendo en cuenta que el aclaramiento de creatinina disminuye fisiológicamente con la edad, cabe esperar una disminución del aclaramiento renal y del aclaramiento corporal total de la TMP con la edad. El aumento de la edad debe influir menos en la farmacocinética del SMZ, dado que el aclaramiento renal del SMZ supone sólo un 20 % del aclaramiento total del SMZ. Niños Los resultados de diferentes estudios farmacocinéticos clínicos realizados en la población pediátrica con función renal normal han confirmado que la farmacocinética de los dos componentes de Bactrimel (TMP y SMZ) depende de la edad en esta población. Aunque la eliminación de TMP-SMZ es reducida en los neonatos (durante los dos primeros meses de vida), posteriormente la eliminación tanto de la TMP como del SMZ es mayor, con un aclaramiento corporal más elevado y una semivida de eliminación más breve. Las diferencias más prominentes se observan en los lactantes pequeños (de >1,7 meses hasta 24 meses) y disminuye al aumentar la edad, en comparación con los niños pequeños (de 1 año hasta 3,6 años), los niños (de 7,5 años a <10 años) y los adultos (v. 2.5.4 Uso en poblaciones especiales/Uso en pediatría y 2.2.1 Uso en poblaciones especiales/Niños). Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina: 15-30 ml/min), aumenta la semivida de eliminación de ambas sustancias, lo que requiere un ajuste posológico. La diálisis peritoneal ambulatoria intermitente o continua no contribuye significativamente a la eliminación de TMP-SMZ. La TMP y el SMZ se eliminan es una proporción significativa durante la hemodiálisis y la hemofiltración. Se ha sugerido la necesidad de aumentar la dosis de TMP-SMZ un 50% después de cada sesión de hemodiálisis. En niños con insuficiencia renal (ClCr <30 ml/min), el aclaramiento de la TMP disminuye y la semivida de eliminación se prolonga. La dosis de TMP-SMZ en pacientes pediátricos con insuficiencia renal debe basarse en la función renal (v. 2.5.6 Uso en poblaciones especiales/Insuficiencia renal y 2.2.1 Pautas posológicas especiales/Insuficiencia renal). Insuficiencia hepática La farmacocinética de la TMP y del SMZ en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no difiere significativamente de la observada en sujetos sanos. Pacientes con fibrosis quística Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 18 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL El aclaramiento renal de la TMP y el aclaramiento metabólico del SMZ están elevados en los pacientes con fibrosis quística. En consecuencia, en el caso de ambos fármacos aumenta el aclaramiento plasmático total y disminuye la semivida de eliminación. 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad 3.3.1 Teratogenicidad En la experimentación animal, dosis muy altas de cotrimoxazol producían las malformaciones típicas del antagonismo del ácido fólico. 4. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 4.1 Conservación Estabilidad Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con VEN en el envase. 4.2 Instrucciones para la apertura de la ampolla de vidrio. Tomar la ampolla y golpear suavemente su parte superior con un dedo, así todo el contenido pasará a la parte inferior. Luego colocar el pulgar por encima del punto coloreado y romper la ampolla presionando hacia atrás, como se indica en la figura a continuación. 4.3 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación Para la dilución pueden utilizarse las soluciones para infusión siguientes: glucosa al 5% y 10%, xilitol al 10%, solución de Ringer (USP XVIII), Macrodex ® * (dextrano al 70,6% en glucosa al 5%), cloruro sódico al 0,9%, cloruro sódico al 0,45% + glucosa al 2,5%. * Marca registrada de Pharmacia AB, Uppsala, Suecia Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 19 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Debe respetarse el siguiente esquema de diluciones mínimas, basado en la proporción de 1 ml de solución inyectable de Bactrimel en 25-30 ml de solución para infusión: 1 ampolla de Bactrimel (5 ml) en 125 ml de solución para infusión, 2 ampollas de Bactrimel (10 ml) en 250 ml de solución para infusión, 3 ampollas de Bactrimel (15 ml) en 500 ml de solución para infusión. Estas mezclas con Bactrimel han de prepararse inmediatamente antes de usarlas. Después de agregar Bactrimel a la solución para infusión, debe agitarse bien para conseguir una mezcla perfecta. Si antes de la infusión o durante la misma se observan turbiedad o cristalización en la solución, se sustituirá ésta por otra solución recién preparada. Las soluciones para infusión con Bactrimel deben administrarse dentro de las 6 horas siguientes a la preparación. Diluciones para pacientes con limitación del aporte líquido Si es necesario limitar el aporte líquido, pueden mezclarse 5 ml de Bactrimel para perfusión con 75 ml de las soluciones siguientes: glucosa al 5%, cloruro sódico al 0,9% o solución de Ringer. Estas soluciones han de prepararse inmediatamente antes de usarlas y deben administrarse en el espacio de 2 horas, a temperatura ambiente y con luz natural difusa. Para conseguir una concentración sanguínea eficaz, la duración de la perfusión debe ser proporcional a la cantidad administrada, pero sin sobrepasar 1 1/2 horas. La duración habitual es de 30-60 minutos. Observación especial: Bactrimel debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa mezclado con alguna de las soluciones para perfusión más arriba indicadas; nunca sin diluirlo antes ni inyectado directamente en el tubo de perfusión. La solución para perfusión preparada con Bactrimel no debe mezclarse con otros medicamentos u otras soluciones para perfusión. Incompatibilidades (concentrado para solución para perfusión) No debe agregarse ningún producto a las soluciones para perfusión de Bactrimel, sobre todo ninguno que baje el pH por debajo de 8, puesto que podrían precipitar. Para diluir la solución inyectable de Bactrimel no deben utilizarse Fructosa al 5 %, solución de Hartmann ni solución de bicarbonato sódico al 1,4%. 4.4 Presentación Ampollas (5 ml) para perfusión i.v. 10 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Información de Marzo de 2016 Referencia CDS 5.0 (Marzo 2016) Aprobado Según Res. RW N° 13483/16 20
