“¿Cómo encontrar nuevos genes supresores tumorales en cáncer humano usando proteínas que metilan histonas e histonas metiladas?” Director de Proyecto: Dr. Manel Esteller, Director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), Barcelona Centro: Programa Patología Molecular, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO, Madrid Resumen: El cáncer es una enfermedad donde los factores genéticos y ambientales cooperan en su aparición. La epigenética, ejemplificada en la metilacion del ADN y la modificación de histonas, es un perfecto nexo entre ambos procesos. La estabilidad de nuestro genoma y su correcta expresión génica son mantenidas en buena parte gracias a la existencia de un patron epigenético definido. En cáncer, este escenario paradisiaco se destruye por la aparición de un doble fenómeno: el genoma tumoral sufre una hipometilación generalizada, pero las regiones reguladoras (“islas CpG”) de ciertos genes supresores tumorales (como BRCA1, hMLH1, p16INK4a, APC y VHL) se hipermetilan e hipoacetilan, conduciendo a su inactivación. El desarrollo de nuevas tecnologías combinando técnicas de PCR a partir de DNA modificado con bisulfito permite el estudio de estas alteraciones en todo tipo de fluidos biológicos y material de archivo en anatomía patológica. Cuatro áreas de estudios clínicos translacionales se pueden beneficiar de estos avances: Primero, el uso de la hipermetilación de islas CpG como marcadora de la presencia de células tumorales (en suero, orina, ganglios, etc.) con un elevado grado de sensibilidad y especificidad; Segundo, el uso de genes supresores tumorales con metilación aberrante como marcadores pronósticos (como p16INK4a, DAPK, etc.); Tercero, el uso de genes hipermetilados como marcadores de respuesta a quimioterapia (por ejemplo el gen de reparación del DNA MGMT y los agentes alquilantes) y hormonoterapia (receptor de estrógenos); Finalmente, la posible reactivación, mediante el uso de agentes demetilantes e inhibidores de histona-deacetilasas, de los genes supresores tumorales “durmientes” para revertir el fenotipo neoplásico. Como resumen general y según las propias palabras del Dr. Esteller, este proyecto aporta tres resultados fundamentales tras estos años de trabajo: mejor conocimiento de los mecanismos del cáncer, descripción de nuevos biomarcadores que puedan mejorar el pronóstico y tratamiento e identificación de nuevas dianas terapéuticas, sobre las que ya se está trabajando para nuevos tratamientos. Publicaciones: 5 seleccionadas: - Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB, Herman JG. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. New England Journal of Medicine 343, 1350-4, 2000. - Fraga MF, Ballestar E, Villar-Garea A, Boix-Chornet M, Espada J, Schotta G, Bonaldi T, Haydon C, Ropero S, Petrie K, Iyer NG, Pérez-Rosado A, Calvo E, Lopez JA, Cano A, Calasanz MJ, Colomer D, Piris MA, Ahn N, Imhof A, Caldas C, Jenuwein T, Esteller M. Loss of acetylated lysine 16 and trimethylated lysine 20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer. Nature Genetics, 37, 391-400, 2005. - Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML, Heine-Suner D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M, Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P, Vaag A, Stephan Z, Spector TD, Wu YZ, Plass C, Esteller M. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci USA. 102, 10604-10609, 2005. - Ropero S, Fraga MF, Ballestar E, Hamelin R, Yamamoto H, Boix-Chornet M, Caballero R, Alaminos M, Setien F, Paz MF, Herranz M, Palacios J, Arango D, Orntoft TF, Aaltonen LA, Schwartz Jr S., Esteller M. A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition. Nature Genetics, 38, 566-9, 2006. - Melo SA, Ropero S, Moutinho C, Aaltonen LA, Yamamoto H, Calin GA, Rossi S, Fernandez AF, Carneiro F, Oliveira C, Ferreira B, Liu CG, Villanueva A, Capella G, Schwartz Jr S, Shiekhattar R, Esteller M. A TARBP2 mutation in human cancer impairs microRNA processing and DICER1 function. Nature Genetics, February 15, 2009.