Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Tratamiento del temblor esencial 187.338 Pedro Emilio Bermejo Velasco Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España. El temblor esencial es una enfermedad muy frecuente y por lo general benigna. Tradicionalmente se creía que era un proceso benigno de escasas consecuencias. Sin embargo, este pensamiento está siendo abandonado y en la actualidad se tiende a considerarlo una enfermedad compleja y progresiva, y parece ser un grupo de alteraciones relacionadas más que una entidad nosológica individual1. En los últimos años se han publicado varios estudios que relacionan la presencia de problemas cognitivos leves con el temblor esencial2-4. Además, el temblor que aparece en edades avanzadas se ha asociado con el desarrollo de demencia, aunque son necesarios más estudios al respecto5. Esto rompería con la idea de una enfermedad benigna y pondría de relieve la importancia del tratamiento. La epidemiología de la enfermedad es muy difícil de definir, ya que tiene importantes limitaciones. Por un lado, la manifestación clínica principal, que es el temblor cinético, puede ser la forma de presentación de otros muchos trastornos, tanto del sistema nervioso central como del periférico. Además, muchas veces se considera que el temblor es parte del envejecimiento normal. Con todas estas limitaciones, se ha estimado una prevalencia con amplios intervalos, que varían desde el 0,008 hasta el 22% de la población6,7. Se caracteriza por la presencia de movimientos rítmicos oscilatorios mientras se mantiene una postura antigravitatoria. El 90% de los pacientes presentan desde el principio temblor en los miembros superiores, aunque puede afectar a otras partes de la anatomía como la cabeza (41%), voz (18%), miembros inferiores (14%), mandíbula (7%) y, de forma menos frecuente, el tronco o la lengua8. El diagnóstico de temblor esencial es exclusivamente clínico. Aunque no hay unos criterios universalmente aceptados para establecerlo, recientemente el Tremor Investigation Group ha formulado los siguientes: el temblor esencial «definitivo» se define como un temblor postural bilateral, visible y persistente de los miembros superiores, sin otras anomalías neurológicas, causas de aumento del temblor fisiológico, enfermedad psiquiátrica, traumatismos o fármacos inductores que pudiesen explicarlo. El temblor esencial «probable» incluye estos mismos criterios, aunque puede afectar a otras partes del organismo, puede estar en relación con determinadas actividades y puede ser de menor duración. El temblor esencial «posible» incluye cualquier temblor postural que no está en relación con otras anomalías neurológicas9-11. Diversos problemas metodológicos dificultan la evaluación de la respuesta al tratamiento. Por un lado, parece haber múltiples mecanismos fisiopatológicos. Además, la intensidad del temblor varía enormemente a lo largo del día, por lo Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo Velasco. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. San Martín de Porres, 4. 28035 Madrid. España. Correo electrónico: pedro_bermejo@hotmail.com Recibido el 13-12-2006; aceptado para su publicación el 30-1-2007. 222 Med Clin (Barc). 2007;129(6):222-7 que las exploraciones repetidas no son concluyentes. Por otra parte, las medidas objetivas de la gravedad del temblor, como la electromiografía, guardan una escasa relación con las manifestaciones clínicas. Hasta hace poco únicamente el propranolol y la primidona habían demostrado ser eficaces en el tratamiento, aunque muchos pacientes, fundamentalmente los ancianos, no se han beneficiado del uso de estos fármacos, ya sea por sus contraindicaciones, por sus efectos secundarios o por falta de efectividad. Medidas no farmacológicas El temblor parece exacerbarse con la ingesta de bebidas psicoestimulantes que contengan cafeína como el café o el té, por lo que suele recomendarse abstenerse de ellas. Sin embargo, en estudios recientes esto no se ha demostrado y se ha puesto de manifiesto que los pacientes con temblor esencial consumen estas bebidas menos que los controles, aunque no se sabe exactamente la razón. Son necesarios más estudios a este respecto12,13. También se ha demostrado un empeoramiento de los síntomas con la fatiga y el nerviosismo, por lo que se aconseja evitarlos. El alcohol se ha asociado a una reducción de la intensidad del temblor en aproximadamente dos tercios de los pacientes14. Además, se ha demostrado una mejoría electrofisiológica en todos los pacientes estudiados. La mejoría puede ser importante y rápida, con un inicio a los 10-15 min de la ingesta, y de 3 a 4 h de duración, con una posible exacerbación del temblor posterior por un efecto de rebote. No hay estudios referentes a la dosis recomendada, aunque parece ser que dosis bajas como una cerveza o un vaso de vino son eficaces. El mecanismo de acción es desconocido, aunque se ha demostrado que la administración de alcohol intraarterial no es útil, lo cual se ha planteado como un mecanismo central15. A pesar de lo que en un principio se supuso, no queda claro si esta población presenta o no un riesgo aumentado de alcoholismo, y los estudios al respecto son discrepantes16-18. Tratamiento farmacológico El propranolol y la primidona son los fármacos de primera línea, mientras que el resto se reservaría para los casos en que aquéllos carecen de eficacia o cuando sus efectos secundarios dificultan su uso. En caso de mala respuesta pueden combinarse entre sí o con cualquiera de otros grupos. Las inyecciones de toxina botulínica y la cirugía estarían indicadas para los casos refractarios19. Bloqueadores beta Son sin duda los fármacos que más se han utilizado en el tratamiento del temblor esencial y se conocen para esta indicación desde hace mucho tiempo. Su mecanismo de ac- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. BERMEJO VELASCO PE. TRATAMIENTO DEL TEMBLOR ESENCIAL ción parece ser periférico, por lo que no se precisan fármacos que atraviesen la barrera hematoencefálica20. Este hecho permite que también sean eficaces para otra clase de temblores como el cerebeloso o el asociado a la enfermedad de Parkinson. Dentro de este grupo, el fármaco que más se ha estudiado y el que ha demostrado mayor eficacia es el propranolol, que se emplea para tratar el temblor esencial desde 197121. Su acción terapéutica parece estar mediada por un bloqueo de los canales β2. Los fármacos selectivos de los canales β1 sólo han demostrado su efecto a dosis en las que pierden su selectividad. Por su parte, los fármacos simpaticomiméticos como el practolol o el pindolol pueden incluso exacerbar el temblor. Otros fármacos del grupo, como el nadolol, el metoprolol o el sotalol, pueden ser casi tan efectivos como el propranolol y ofrecen algunas ventajas, como una posología más cómoda, una menor broncoconstricción o menos efectos sedantes. Sin embargo, es muy improbable que un paciente responda a otro bloqueador beta si no ha respondido al propranolol22,23. La respuesta parece depender de la dosis, y se aconsejan entre 60 y 320 mg al día repartidos en 3-4 tomas, aunque esta cantidad varía en función de las necesidades de cada paciente24. La formulación de liberación prolongada permite una toma única diaria, siendo igual de eficaz. Según un estudio, hasta un 87% de los pacientes la prefiere por su fácil administración25,26. En varios estudios el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento es del 50-70%, sin que haya a priori ningún factor que prediga la respuesta. Responde mejor el temblor de miembros que el de otras localizaciones. Únicamente un 25% de los pacientes mantienen la buena respuesta inicial tras 2 años de tratamiento. Entre sus efectos secundarios principales se encuentran los cardiovasculares, con bradicardia, hipotensión, ortostatismo, riesgo de desencadenamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, angina, bloqueos cardíacos o arritmias ventriculares. También puede provocar broncoespasmo; enmascarar los síntomas de hipoglucemia; producir síntomas neurológicos como sensación de mareo, depresión o trastornos del sueño; provocar dislipemias o alteraciones sexuales. Por todo ello, se trata de fármacos que deben usarse con precaución. El arotinolol es un antagonista adrenérgico no selectivo que actúa a través de los receptores alfa y beta, y que ha demostrado disminuir el temblor tanto en animales de experimentación27 como en humanos, con una eficacia similar al propranolol28,29. Se ha señalado que el bloqueo del receptor alfa podría tener un papel en el tratamiento del temblor, como se ha descrito con otros bloqueadores alfa30. Dado que este fármaco presenta un perfil de efectos secundarios mejor que el propranolol, se ha señalado como una alternativa posible, aunque de momento es preciso aumentar los estudios sobre este fármaco antes de asegurar su efectividad. Primidona Es un fármaco ampliamente utilizado en el temblor y con gran experiencia. Su eficacia parece ser comparable o ligeramente mayor que la del propranolol, respondiendo de media hasta un 60% de los pacientes con temblor de miembros superiores; los porcentajes en otros tipos de temblor son menores. Además, hay datos a favor de una eficacia a largo plazo mayor que la del propranolol, aunque esto es objeto de debate31,32. Su mecanismo de acción también está sujeto a debate, aunque la mayoría de las publicaciones coincide en un efecto central. Parece que puede producir una alteración de las corrientes de iones calcio y sodio, actuando de un modo similar a como lo hace en la epilepsia. Por otro lado, a dife- rencia de otros barbitúricos, la primidona tiene poco efecto sobre los receptores del ácido gammaminobutírico (GABA) o del glutamato. Se metaboliza para formar 2 componentes principales, la feniletilmalonamida y el fenobarbital, este último con efectos modestos frente al temblor. A pesar de su eficacia demostrada, suele utilizarse después del propranolol, dado los numerosos efectos secundarios que puede producir. Hasta un 50% de los pacientes pueden presentarlos, fundamentalmente asociados a la primera toma. Entre ellos destacan los efectos neurotóxicos, como sedación, mareo, vértigo, fatiga o ataxia, que pueden aparecer incluso a dosis muy pequeñas. A pesar de ello, se recomienda empezar con dosis bajas e ir aumentándolas poco a poco. Sin embargo, algunos estudios no apoyan esta posología al considerarla inefectiva33. Algunos autores proponen realizar un pretratamiento con fenobarbital los días antes del tratamiento con primidona19. Estos efectos tienden a resolverse con el tiempo y no suelen producirse nuevos efectos secundarios pasados unos meses. Las dosis que se recomiendan son de 250 mg al día, y no se han demostrado mejores resultados con dosis mayores. Esta respuesta a dosis bajas se ha mantenido incluso durante más de un año34,35. A veces el tratamiento combinado de primidona y bloqueadores beta puede tener efectos beneficiosos. Benzodiacepinas Son fármacos muy utilizados en el tratamiento del temblor, fundamentalmente por los médicos de atención primaria, aunque no han demostrado de forma clara su utilidad. Esto es así por la falsa creencia de que el temblor es debido a un estado de ansiedad. Además, deben usarse con cautela, por su potencial abuso y exacerbación del temblor tras su retirada. Todo ello hace que se consideren fármacos de segunda línea. Aunque se ha propuesto como mecanismo de acción una potenciación de la actividad gabaérgica del sistema nervioso central, los datos de que se dispone no son concluyentes. También podrían producir una mejoría indirecta al disminuir el tono adrenérgico. Se ha propuesto que algunas benzodiacepinas, como el alprazolam y el clonazepam, podrían tener cierta utilidad en el temblor exacerbado por la ansiedad y en personas mayores que no toleran la primidona o el propanolol36-38; en todo caso, son fundamentalmente útiles para el temblor de acción o intencional. Nuevos fármacos antiepilépticos Son sin duda uno de los tratamientos más prometedores para muchas enfermedades neurológicas, ya que, además de la epilepsia y del temblor esencial, están comenzando a utilizarse, con resultados muy satisfactorios, en muchos otros trastornos, entre los que figuran la migraña39, el dolor neuropático40, la ansiedad41, el trastorno bipolar42, el control de los impulsos43 y la estabilización del estado de ánimo44. Este grupo farmacológico muestra una serie de características distintas de las de los fármacos clásicos, tales como mayor tolerabilidad, menos interacciones y nuevos mecanismos de acción45, por lo que han emergido como una importante opción terapéutica. De hecho, estas distintas aplicaciones de los antiepilépticos han conseguido que algunos autores quieran cambiar este nombre por el de neuromoduladores46. A continuación se comentan los fármacos más destacados de este grupo. Topiramato. Como en el resto de los antiepilépticos, no se conoce con claridad cómo actúa en el tratamiento del temblor. Tiene 5 acciones principales: modulación de los canaMed Clin (Barc). 2007;129(6):222-7 223 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. BERMEJO VELASCO PE. TRATAMIENTO DEL TEMBLOR ESENCIAL les de sodio dependientes de voltaje; potenciación de la inhibición gabaérgica a través de los receptores GABAA; bloqueo de la transmisión excitatoria glutamatérgica; modulación de los canales de calcio dependientes de voltaje, e inhibición de la anhidrasa carbónica47,48. Se ha demostrado la efectividad de este fármaco en el tratamiento del temblor esencial moderado a grave, así como una mejoría funcional en tareas motoras, escritura y habla49. Las dosis generalmente utilizadas se sitúan alrededor de los 300 mg diarios, repartidos en 2 tomas. No queda claro que el uso de dosis bajas sea efectivo, pues se han publicado estudios tanto a favor como en contra50,51. Recientemente se ha descrito el uso combinado de topiramato y delorazepam como tratamiento útil en el temblor esencial, aunque de momento se precisan más estudios al respecto52. Suele ser un fármaco bien tolerado, aunque se recomienda un escalado lento de dosis. Entre los efectos secundarios más típicos se encuentra el enlentecimiento psicomotor, con dificultad para encontrar las palabras, fatiga y somnolencia, así como parestesias, cambios en el gusto, pérdida de peso, sensación de mareo y nefrolitiasis, motivo por el cual se recomienda aumentar la ingesta hídrica y no combinarlo con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica. demostrado mejorar el temblor en la enfermedad de Parkinson67, y hay algún estudio sobre su eficacia en el temblor esencial, aunque por el momento el número de pacientes incluidos es muy escaso y los resultados han sido modestos68,69. Las dosis utilizadas hasta ahora para este trastorno se sitúan entre 100 y 200 mg al día. Se ha descrito un caso de manía inducida por zonisamida en un paciente que presentaba temblor esencial70. Entre sus efectos adversos, que en su mayoría son de intensidad leve a moderada, destacan la sensación de mareo, cansancio y somnolencia. Gabapentina. Su acción fundamental es a través de la unión a las subunidades α2δ-1 y α2δ-2 de los canales de calcio dependientes de voltaje y del aumento de la síntesis de GABA al activar la enzima GAD (descarboxilasa del ácido glutámico)53. Ha demostrado su utilidad frente al temblor esencial en algunos estudios tanto al inicio como a los 12 meses de tratamiento54. Las dosis medias utilizadas son de 1.200 mg al día, y por lo general fue bien tolerado. También se han comunicado casos con buena respuesta al temblor esencial de la voz55. Se asocia a menos efectos secundarios que la primidona56, y entre ellos destacan mareo, diplopía, disartria, ataxia, cefalea, sedación, temblor, alteraciones del comportamiento y edema periférico. Como en el resto de los fármacos de su grupo, se recomienda un escalado lento. Su uso como tratamiento adyuvante ha mostrado resultados contradictorios57,58. Toxina botulínica Pregabalina. Es un análogo estructural, aunque no funcional, del GABA. Actúa, al igual que la gabapentina, como un ligando de la subunidad α2δ y produce una reducción de la entrada de calcio en las fibras presinápticas, con el consiguiente descenso de la liberación de otros neurotransmisores59. Se han comunicado resultados aislados en 2 pacientes con dosis de 200 mg al día60. Levetiracetam. Se desconoce su mecanismo de acción. Ha mostrado efectos contradictorios en los distintos ensayos realizados61-63. Su buena tolerabilidad invita a proseguir los estudios en esta dirección. Oxcarbacepina. Es un análogo del antiepiléptico clásico carbamazepina y mejora su perfil de inocuidad y tolerabilidad. Actúa inhibiendo los canales de sodio dependientes de voltaje y provoca una reducción de la actividad glutamatérgica64. Aunque por el momento las respuestas del temblor esencial ante este fármaco son anecdóticas, su buen perfil de efectos secundarios anima a continuar los estudios en este sentido65. Zonisamida. Como otros fármacos de su grupo, actúa a través de distintos mecanismos, sin que quede claro cuál es el principal. Se ha postulado que inhibe los canales de sodio y de calcio tipo T, reduce la liberación de glutamato, aumenta la liberación del GABA e inhibe de forma débil la anhidrasa carbónica, de un modo similar al topiramato66. La zonisamida ha 224 Med Clin (Barc). 2007;129(6):222-7 Antagonistas de los canales de calcio Los estudios realizados sobre varios de estos fármacos han demostrado su eficacia clínica y electrofisiológica en el tratamiento del temblor esencial. La flunarizina ha sido útil a dosis de 10 mg al día, con escasos efectos secundarios, entre los que destacan somnolencia, aumento de peso y, de forma poco frecuente, parkinsonismo en tratamientos prolongados71,72. Otros fármacos del mismo grupo, como el nicardipino y el nimodipino, también han mostrado resultados satisfactorios73-75. Las inyecciones de toxina botulínica tipo A parecen tener un beneficio modesto en el temblor en las distintas localizaciones estudiadas. Para el temblor de miembros se han ensayado inyecciones repetidas en los músculos flexores y extensores de la muñeca, con dosis entre 50 y 100 unidades. Los efectos beneficiosos únicamente aparecen varios meses después de las inyecciones, y el efecto secundario principal es la pérdida de fuerza en la mano76,77. Para el temblor cefálico se han ensayado inyecciones bilaterales en los esternocleidomastoideos y esplenios, con leve mejoría de los síntomas y con debilidad cervical como principal efecto secundario78,79. Para el temblor de la voz se han probado inyecciones unilaterales o bilaterales en las cuerdas vocales, con las que se han obtenido una ligera mejoría clínica, aunque los efectos adversos han sido notables, como las dificultades para la fonación y la deglución80,81. Hasta la fecha no se dispone de resultados para la toxina botulínica del tipo B. Otros fármacos Para tratar el temblor esencial se ha utilizado una gran diversidad de fármacos, muchas veces con eficacia controvertida. La clozapina, un neuroléptico atípico, parece ser efectiva en el tratamiento del temblor de las extremidades. Las dosis utilizadas han variado desde 6 a 75 mg. Como principal problema está el riesgo potencial de agranulocitosis. La olanzapina, otro neuroléptico, también ha demostrado su utilidad y carece de este riesgo. Las dosis empleadas han sido de 20 mg al día82,83. La clonidina, un antiadrenérgico de acción central agonista α2, también ha demostrado ser útil como tratamiento del temblor esencial, aunque los estudios disponibles son muy limitados83. Otros fármacos utilizados, con eficacia controvertida, son la amantadina, la glutetimida, el L-triptófano combinado con piridoxina, la quetiapina, la teofilina, la trazodona, la acetazolamida, la isoniacida, la metazolamida o la mirtazapina84-87. Otros fármacos útiles en modelos animales que aún no se han estudiado en humanos son la carbenoxolona, el 1-octanol y la mefloquina88,89. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. BERMEJO VELASCO PE. TRATAMIENTO DEL TEMBLOR ESENCIAL Tratamiento quirúrgico del temblor esencial Queda reservado para los casos más graves, en los que el temblor esencial interfiera con la realización de las actividades cotidianas de la vida diaria y sea refractario al tratamiento médico. Las técnicas empleadas son 2, la talamotomía y la estimulación cerebral profunda, aunque cada vez se tiende más a practicar la segunda. Talamotomía Pretende crear una lesión en el núcleo ventral intermedio del tálamo bajo guía electrofisiológica. La talamotomía unilateral es efectiva para el tratamiento del temblor del miembro contralateral, mientras que la bilateral produce un control del temblor de los 2 miembros, aunque se asocia a efectos secundarios más frecuentes e intensos. Parece que esta técnica reduce el temblor de miembros en un 80-90% de los casos y que este efecto se mantiene a largo plazo90. Los efectos secundarios se producen en casi un 30% de los pacientes y aproximadamente en un 16% de ellos persisten, como una leve hemiparesia y alteraciones del habla91. La talamotomía bilateral prácticamente ha caído en desuso, dado su alto número de efectos secundarios. A pesar de que la talamotomía es una técnica más rápida y barata que la estimulación cerebral profunda profunda y posee otras ventajas, como la escasa necesidad de seguimiento posquirúrgico, y una eficacia similar, se emplea cada vez menos debido al peor perfil de efectos secundarios. La talamotomía con cuchillo gamma ha mostrado resultados favorables en algunos estudios y tiene la enorme ventaja de no ser invasiva. Sin embargo, carece de guía electrofisiológica, la mejoría clínica puede retrasarse meses tras el procedimiento y pueden aparecer complicaciones diferidas92-94. Estimulación cerebral profunda En la actualidad la mayoría de centros neuroquirúrgicos la prefiere frente a la talamotomía, dado su mejor perfil de efectos secundarios. Consiste en implantar electrodos en el núcleo ventral intermedio del tálamo a través de métodos estereotácticos. Estos electrodos están conectados a un generador de impulsos implantado en la pared torácica. Se consigue aplicar estimulación eléctrica a alta frecuencia, que es capaz de modificar la actividad de la región diana. Se desconocen los mecanismos por los cuales esta técnica alivia el temblor o produce los efectos secundarios. Se han realizado varios estudios en este sentido, pero aún no se han aclarado por completo95. En un estudio a largo plazo se demuestra que la estimulación cerebral profunda es segura y efectiva a largo plazo para el tratamiento del temblor esencial y el asociado a la enfermedad de Parkinson96. El temblor esencial bilateral precisa la estimulación bilateral talámica, que se asocia a una tasa mayor de efectos secundarios como disartria e incoordinación y debe usarse con cautela97,98. Respecto al temblor de voz y cefálico, los resultados conseguidos con esta técnica han sito tanto favorables como desfavorables99-102. La estimulación crónica del núcleo subtalámico se ha propuesto como una buena opción, fundamentalmente en casos de temblor axial y proximal, o de cirugía talámica homolateral previa104. Conclusiones Aunque tradicionalmente se consideraba que el temblor esencial no era más que un trastorno monosintomático de escasa trascendencia clínica, esa idea está cambiando en nuestros días y está siendo reemplazada por otra que lo presenta como una entidad más compleja. Como está sucediendo con otros trastornos neurológicos propios de la edad avanzada (enfermedad de Parkinson, enfermedad de la neurona motora, etc.), el temblor esencial puede representar un grupo de enfermedades relacionadas más que una enfermedad única, dependiente de la localización de la lesión o de la alteración dentro del sistema nervioso. Un mejor conocimiento de la etiología y los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, que en el momento actual se conocen poco, puede conducir al desarrollo de nuevos tratamientos sintomáticos y, posiblemente, neuroprotectores. Agradecimiento A Emilio Bermejo por su continuo apoyo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Louis ED. Essential tremor. Lancet Neurol. 2005;4:100-10. 2. Benito-León J, Louis ED, Bermejo-Pareja F. Population-based casecontrol study of cognitive function in essential tremor. Neurology. 2006;66:69-74. 3. Lombardi WJ, Woolston DJ, Roberts JW, Gross RE. Cognitive deficits in patients with essential tremor. Neurology. 2001;248:399-402. 4. Troster AI, Woods SP, Fields JA, Lyons KE, Pahwa R, Higginson CI, et al. Neuropsychological deficits in essential tremor: an expression of cerebello-thalamo-cortical pathophysiology? Eur J Neurol. 2002;9:143-51. 5. Benito-León J, Louis ED, Bermejo-Pareja F. Elderly-onset essential tremor is associated with dementia. 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