La micro-inmunoterapia como tratamiento complementario del

JOURNAL OF TUMOR MARKER ONCOLOGY
Volumen 18, Número 2, Primavera 2003 – 8 Julio de 2003
Ed. The International Academy of Tumor Marker Oncology Inc.
La micro-inmunoterapia como tratamiento complementario del
cáncer: Estudio realizado en pacientes afectos de cáncer
metastásico.
C. Santi*, C. Mor*
*Instituto Internacional de Micro-inmunoterapia – Centro de Tratamiento Oncológico
Ambulatorio, via Teodosio – 25, 20131 Milán – Italia, email: cesaresanti@libero.it
La micro-inmunoterapia (MIT), terapia desarrollada por Jenaer y Marichal,
tiene por objeto estimular la totalidad del sistema inmunitario, mediante la
administración de dosis perifisiológicas de citocinas, factores de crecimiento y
ácidos nucleicos. Una vez comprobado que el fármaco 2LC1 LaboLife no es
tóxico, los investigadores administraron el producto a 99 pacientes con cáncer
metastásico, a razón de un comprimido diario, asociado a la quimioterapia y la
radioterapia. Después de tres meses con este tratamiento, se observó una
mejoría del estado general (Índice de Karnofsky) en el 61% de los pacientes,
mientras que en el 24% de los casos se observó solo una respuesta parcial. El
índice de supervivencia al año fue del 69% y a los dos años del 44%. Por otra
parte, los pacientes toleraron mejor la quimioterapia. Cuatro pacientes que
previamente habían tenido que suspender la quimioterapia por presentar
toxicidad de grado III y IV, pudieron reemprenderla. Independientemente de
los límites de este estudio, propios de una investigación basada en la
observación, los resultados obtenidos nos permiten afirmar que este fármaco
tiene efectos positivos sobre la calidad de vida de los pacientes. De acuerdo
con estas observaciones, los autores sugieren la conveniencia de realizar un
ensayo aleatorio a doble ciego, con el fin de evaluar mejor el interés del
tratamiento.
Introducción
Independientemente de los enormes
avances conseguidos en el diagnóstico y
tratamiento del cáncer, el índice de
mortalidad sigue siendo elevado, sobre
todo en tumores sólidos. En Italia, los
datos oficiales publicados más recientes,
relativos a pacientes tratados entre 1990
y 1994 e incluidos en los registros
italianos de tumores, muestran que el
índice de supervivencia a cinco años tras
el diagnóstico es del 45%, siendo de
estos el 11% en tumores pulmonares, el
9% en tumores de esófago y el 5% en
tumores pancreáticos.
La toma de conciencia sobre los límites
de
los
protocolos
terapéuticos
convencionales,
ha
favorecido
la
investigación
de
terapias
complementarias, susceptibles de mejorar
el pronóstico de los pacientes con cáncer
en estadio avanzado y, sobre todo, de
mejorar su calidad de vida.
Múltiples tratamientos complementarios
han sido propuestos, aunque sólo unos
pocos han sido sometidos a una
valoración científica rigurosa.
Desde hace varios años, nuestro equipo
trabaja en el estudio de terapias
complementarias
antitumorales,
asociando fármacos inmunomoduladores
a los tratamientos convencionales (1)
Hace algunos años, nuestro equipo
analizó el informe clínico, publicado por
otros investigadores, relativo a pacientes
tratados con micro-inmunoterapia (MIT)
con resultados muy prometedores.
Dicho tratamiento, desarrollado por
Jenaer y Marichal, tiene por objeto
estimular la totalidad del sistema
inmunitario,
a
partir
de
dosis
perifisiológicas (del orden del nanogramo
o
del
fentogramo)
de
citocinas
(interleucinas, interferón, FNT), factores
de crecimiento y ácidos nucleicos (ADN y
ARN) (2). No obstante, aunque la
empresa fabricante lleva a cabo
investigaciones clínicas en varios países
europeos, todavía no se dispone de
resultados fiables de los ensayos clínicos
realizados.
Estimulados por la evaluación de casos
anecdóticos, administramos el fármaco a
diversos pacientes en fase terminal que
ya no respondían a la quimioterapia. Una
vez constatada la ausencia de efectos
secundarios, así como la capacidad del
fármaco de mejorar la calidad de vida,
decidimos administrarlo a todos los
pacientes afectos de cáncer, que no
estaban sometidos a ningún tratamiento
inmunoestimulante.
Pensamos que sería deseable extender
nuestra experiencia a pacientes con
cáncer metastásico, con el fin de evaluar
la eficacia del tratamiento y estudiar la
posibilidad de llevar a cabo ensayos
clínicos de fase II y III.
Pacientes y Método
Desde enero de 1997 hasta julio de
2001,
se
trataron
con
microinmunoterapia 99 pacientes con cáncer
metastásico: 40 hombres (media de edad
60,68 ± 14,41) y 59 mujeres (media de
edad 53,65 ± 13,52), todos ellos
afectados de tumores metastásicos, con
localizaciones
primarias
diversas.
(Tabla 1)
Tabla 1: casos clínicos
Localización primaria del tumor
Número de pacientes
Mama
Pulmón
Tracto digestivo
Órganos genitales femeninos
Aparato urinario
Sistema linfopoyético
Otros
Total
28
16
26
8
6
7
8
99
El seguimiento de los pacientes, se
realizó en nuestro centro ambulatorio de
Milán. Diez pacientes se sometieron
únicamente a la MIT, rechazando otros
tratamientos. Otros 10 pacientes fueron
tratados con MIT combinada con
radioterapia, y a los 79 pacientes
restantes se les administró quimioterapia
convencional. De este último grupo, 28
pacientes fueron tratados también con
radioterapia.
El fármaco (2LC1 Labo Life) se
administró por vía sublingual, a razón de
un comprimido al día.
Todos los meses, se efectuaron
controles de los pacientes, evaluándose
su calidad de vida. Cada tres meses, les
fueron
realizados
exámenes
instrumentales (Rx, TAC, ECT)
El principal objetivo de dicho estudio
prospectivo, fue evaluar el impacto de
este tratamiento en la calidad de vida y en
la tolerancia a la quimioterapia. Un
segundo objetivo era la valoración de las
lesiones y del índice de supervivencia.
Los parámetros utilizados para la
evaluación de la calidad de vida, fueron el
Índice Karnofsky y la escala ECOG. La
respuesta clínica se midió según los
criterios convencionales de control del
tumor, y los índices de supervivencia
fueron calculados mediante el método
Kaplan-Meyer.
Resultados
Supervivencia
La curva de supervivencia (Figura 1) se
determinó en función del número total de
pacientes. La tasa de supervivencia a un
año fue del 69,2%. Dos años después del
inicio del tratamiento, la tasa global de
supervivencia
era
del
44,4%,
correspondiendo el 75,6% a cáncer de
mama, el 17,1% a cáncer de pulmón y el
32,7% a tumores del tracto digestivo. Sólo
6 de los 10 pacientes tratados únicamente
con micro-inmunoterapia, fallecieron tras
17,3 ± 11,9 meses desde el inicio del
tratamiento, mientras que los 4 pacientes
restantes seguían con vida transcurridos
14,0 ± 12,4 meses.
Estado general y evaluación de las
metástasis
Cuatro pacientes fallecieron durante los
tres primeros meses de tratamiento; los
95 pacientes restantes fueron controlados
transcurridos tres meses. En las Tablas 2
y 3 se recogen los resultados. Se observó
una diferencia significativa entre la
respuesta del estado general y la
progresión de la enfermedad. Así, 53
pacientes mostraron una progresión,
mientras que sólo 26 de ellos presentaron
un empeoramiento del estado general.
Por el contrario, de los 58 pacientes que
presentaron una mejoría del estado
general, sólo 23 mostraron una respuesta
parcial con reducción de la masa tumoral
superior al 50%.
Siete de los 10 pacientes sometidos
únicamente a MIT mejoraron su estado
general. Un paciente con recidiva de
tumor gástrico, registró una total
regresión, mientras que otro paciente con
tumor pulmonar no microcítico, presentó
una regresión parcial de las lesiones.
Tabla 2: Estado general tras tres meses de tratamiento
Localización
primaria del tumor
Mama
Pulmón
Tracto digestivo
Otros
Total
Número de
Pacientes
28
15
24
28
Mejoría
Estabilización
Progresión
17 (60,7%)
9 (60,0%)
14 (58,3%)
18 (64,3%)
2 (7,1%)
3 (20,0%)
3 (12,5%)
3 (10,7%)
9 (32,1%)
3 (20,0%)
7 (29,3%)
7 (25,0%)
95
58 (61,1%)
11 (11,6%)
26 (27,4%)
Tabla 3: Tumores mesurables
Localización
primaria del tumor
Mama
Pulmón
Tracto digestivo
Otros
Total
Número de
Pacientes
28
15
24
28
Respuesta
parcial
10 (35,7%)
5 (33,3%)
3 (12,5%)
5 (17,9%)
Estabilización
Progresión
7 (25,0%)
3 (20,0%)
5 (20,8%)
4 (14,3%)
11 (39,3%)
7 (46,7%)
16 (66,7%)
19 (67,9%)
95
23 (24,2%)
19 (20,0%)
53 (55,8%)
Tolerancia de la quimioterapia
Durante el transcurso del tratamiento
con micro-inmunoterapia, ningún paciente
tuvo que interrumpir la quimioterapia pues
el nivel máximo de toxicidad observado se
mantuvo entre los grados I y II.
Antes de instaurar el tratamiento con
MIT, en 4 pacientes se notificó un valor de
toxicidad de grado III y IV que les obligó a
suspender la quimioterapia. No obstante,
tras algunos meses de tratamiento,
pudieron reiniciarla sin problemas.
Discusión
El primer objetivo de nuestro estudio era
evaluar la calidad de vida. El Índice
Karnofsky, valora el estado físico general
del paciente tal y como es visto por los
facultativos, representando sólo un
aspecto de la calidad de vida. Sin
embargo, consideramos que se trata de
un índice de valoración de los efectos del
tratamiento, fácilmente detectable en una
primera evaluación.
Tras tres meses de tratamiento, en el
61% de los pacientes se evidenció
mejoría, mientras que el 12% se mantuvo
estable y sólo el 27% registró un
empeoramiento del estado general. Aún
así, se constató una progresión clínica de
la enfermedad en el 56% de los
pacientes.
El impacto positivo del tratamiento
sobre el estado general, se mantuvo
hasta la fase final de la enfermedad. Se
ha notificado esta misma observación con
otros inmunomoduladores. La reducción
de la masa tumoral metastásica en el
24% de los pacientes, destaca como un
elemento
clínico
interesante.
Sin
embargo, esta observación no es
significativa en la medida en que, en el
90% de los casos, se administró MIT
como tratamiento complementario. Por
ello, no es posible determinar hasta qué
punto la evolución se debe a la MIT y no a
la quimioterapia o a la radioterapia. Tras
un año de tratamiento, un paciente de los
10 tratados únicamente con MIT, mostró
una regresión total del tumor (recidiva de
un tumor gástrico) y otro paciente (cáncer
de pulmón) se mantuvo estable.
Durante el tratamiento, se constató una
mejor observancia de la quimioterapia. La
curva de supervivencia ofrece datos
esperanzadores, aunque no es posible
comparar los pacientes de nuestro
estudio con otros casos clínicos, debido a
la falta de homogeneidad en los estudios
publicados. Los resultados obtenidos,
parecen mucho más significativos al
considerar que representan índices de
supervivencia a partir de la instauración
del tratamiento, que habitualmente se
inicia cuatro meses después de la
manifestación clínica de las metástasis.
Se podría alegar que los efectos
beneficiosos de la MIT sobre el estado
general, son debidos al efecto placebo.
Sin embargo, pensamos que no es el
caso, ya que todos los pacientes tratados
habían seguido
previamente
tanto
terapias
convencionales
como
alternativas.
Además,
el
fármaco
administrado se ofreció como una terapia
complementaria y nunca como una
solución milagrosa.
Desde esta perspectiva, pensamos que
la MIT podría desempeñar un papel
destacado en el tratamiento de los
pacientes con cáncer.
Queda clara la necesidad de evaluar
algunos
tratamientos
oncológicos,
basados en el uso de sustancias
biológicas capaces de mejorar, como
mínimo, la calidad de vida de pacientes
con tumores metastásicos. Existen
algunos estudios importantes, sobre la
regulación biológica de la proliferación de
células neoplásicas (6, 7, 8, 9, 10), que
demuestran la posibilidad de controlar el
crecimiento tumoral a través de los genes,
mediante la regulación de importantes
efectores del ciclo celular. Un tratamiento
biológico aplicado a seres humanos
basado en este estudio (11), junto con
otros ensayos clínicos (12), demostró que
dichas terapias podrían resultar muy
eficaces en el tratamiento contra el
cáncer.
Aunque hayan surgido críticas a la
medicina basada en la evidencia y
teniendo en cuenta los límites de ciertos
estudios, como posibles errores de los
métodos y de los análisis estadísticos,
queda clara la necesidad de someter las
terapias
complementarias
a
una
validación científica rigurosa.
Nuestro estudio podría ser el punto de
partida para llevar a cabo un ensayo
prospectivo a doble ciego, sobre un grupo
homogéneo de pacientes.
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Mor C., Concas D., Bailo M., et al., J; Tumor Marker Oncol., 16, 153 –
160, 2001.
Jenaer M., Marichal B., Van
Wassenhoven M., et al., - Traité
d’immunothérapie
à
doses
infinitésimales – Roger Jolibois
éditeur, Limoges, 1994
Green S., Weiss G.R., - Investigational New Drugs, 10, 239 – 253,
1992
Cassileth B.R., - Cancer, 86, 1900 –
1902, 1999.
Ernst E., - The Lancet Oncology,
1.54 – 55, 2000.
Biava P.M., Fiorito A., Negro C.,
Mariani M. – Cancer Lett.41,265270, 1988
Biava P.M., Carluccio A. – Biol.
Medizin. 5, 247-249, 1995
Biava P.M., Bonsignorio D., Hoxha
M.-J. Tumor Marker Oncol.15, 223233, 2000
Biava P.M., Bonsignorio D., Hoxha
M.-J. Tumor marker Oncol. 6, 195201, 2001
Biava P.M., Carluccio A., J. Tumor
Marker Oncol. 12,4,9-15, 1997.
Biava P. JM., Frosi A.., Hermann
G.F., Matarese S., Malzac J., J.
Tumor Marker Oncol. 16 (2), 125,
2001.
Mor C., Gariboldi A., Concas
Benevelli D., Di Mattia D., Gajani
M.R., Gilardoni E., Liverani A.,
Mancini S., Santi C. Bartorelli A. – J
Tumor Marker Oncology, 12, 29-73,
1997.
Enviar la correspondencia a:
Cesare Santi
Instituto Internacional de Microinmunoterapia
Centro de Tratamiento Oncológico
Ambulatorio
Via Teodosio 25
20131 Milán
Italia