NUEVAS COMPOSICIONES EMBOLIZANTES.(ES2194110)

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
kInt. Cl. : A61L 24/00
11 Número de publicación:
2 194 110
7
51
ESPAÑA
A61L 24/04
A61L 27/00
A61L 31/00
A61K 49/04
A61P 41/00
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 96925568.6
kFecha de presentación: 29.07.1996
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 847 240
kFecha de publicación de la solicitud: 17.06.1998
T3
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k
54 Tı́tulo: Nuevas composiciones embolizantes.
k
30 Prioridad: 27.07.1995 US 507863
27.07.1995 US 508248
1062-F Calle Negocio
San Clemente, CA 92673, US
k
72 Inventor/es: Greff, Richard J.;
k
74 Agente: Justo Vázquez, Jorge Miguel de
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.2003
ES 2 194 110 T3
k
73 Titular/es: MICRO THERAPEUTICS, INC.
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.11.2003
Aviso:
k
Jones, Michael L. y
Evans, Scott
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 194 110 T3
DESCRIPCION
Nuevas composiciones embolizantes.
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Antecedentes de la invención
Campo de la invención
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Esta invención se dirige a nuevas composiciones para embolizar vasos sanguı́neos que son particularmente adecuadas para tratar lesiones vasculares a través de un suministro por catéter de la composición.
En particular, las composiciones de esta invención comprenden un polı́mero biocompatible, un disolvente
biocompatible y un agente de contraste insoluble en agua biocompatible, caracterizados porque tienen
un tamaño medio de partı́culas de aproximadamente 10 µm o menos.
Referencias
Las siguientes publicaciones se citan en esta solicitud en forma de números en superı́ndice:
1
20
Mandai, y colaboradores, “Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer”, J.
Neurosurg., 77:497-500 (1992).
2
Kinugasa, y colaboradores, “Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer”, J.
Neurosur., 77:501-507 (1992).
25
3
Casarett and Doull’s Toxicology, Amdur y colaboradores, Editors, Pergamon Press, New York, pag.
661-664 (1975).
4
Greff, y colaboradores, solicitud de patente de EE.UU. n◦ de serie 08/507.863 titulada “Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”, presentada el 27 de julio de 1995.
30
5
Greff, y colaboradores, solicitud de patente de EE.UU. n◦ de serie 08/508.248 titulada “Cellulose
Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”, presentada el 27 de julio de 1995.
6
35
Kinugasa, y colaboradores, “Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm”, J. Neurosur., 83:34-41 (1995).
7
Kinugasa, y colaboradores, “Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery”, Neurosurg., 36:661 (1995).
40
8
Taki, y colaboradores, “Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms”, J. Neurosurg., 77:37-42 (1992).
9
Evans, y colaboradores, solicitud de patente de EE.UU. n◦ de serie 08/655.822 titulada “Novel
Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”, presentada el 31 de Mayo de 1996.
45
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10
Castaneda-Zuniga, y colaboradores, Interventional Radiology, in Vascular Embolotherapy, Part 1,
1:9-32, Williams & Eilkins, Publishers (1992).
11
Rabinowitz, y colaboradores, patente de EE.UU. n◦ 3.527.224, titulada “Method of Surgically Bonding Tissue Together”, concedida el 9/8/70.
12
Hawkins, y colaboradores, patente de EE.UU. n◦ 3.591.676, titulada “Surgical Adhesive Compositions”, concidida el 7/6/71.
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60
Evans, y colaboradores, solicitud de patente de EE.UU. n◦ de serie 08/655.987, titulada “Methods
for the Reversible Sterilization of Male Mammals, presentada el 31 de mayo de 1996 presentada como el
casillero de agentes n◦ 018413-007.
13
14
Evans, y colaboradores, solicitud de patente de EE.UU. n◦ . de serie 08/656.394, titulada ”Methods
for the Reversible Sterilization of Female Mammals, presentada el 31 de mayo de 1996 como el casillero
de agente n◦ 018413-014.
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Estado de la técnica
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La embolización de vasos sanguı́neos se realiza para una diversidad de fines que incluyen el tratamiento de tumores, el tratamiento de lesiones como aneurismas, malformaciones arteriovenosas (AVM),
fı́stula arteriovenosa (AVF), hemorragia incontrolada y similares.
La embolización de vasos sanguı́neos se realiza preferentemente mediante técnicas de catéter que permiten la colocación selectiva del catéter en el sitio vascular que va a ser embolizado. A este respecto,
los últimos avances en la tecnologı́a de catéteres, ası́ como en la angiografı́a, permiten actualmente una
intervención neuro-endovascular que incluye el tratamiento de lesiones que de otra forma serı́an inoperables. Especı́ficamente, el desarrollo de microcatéteres y alambres guı́a capaces de proporcionar acceso a
vasos pequeños de 1 mm de diámetro, permite el tratamiento endovascular de muchas lesiones.
Los regı́menes de tratamientos endovasculares incluyen preferentemente el uso de un agente de contraste radioopaco e insoluble en agua en las composiciones de embolización, con el fin de que el facultativo
pueda visualizar el suministro de la composición al sitio vascular a través de técnicas convencionales como
fluoroscopı́a1−8 .
Mandai y colaboradores1 describen un material trombótico lı́quido que es una mezcla de polı́mero de
acetato de celulosa, dimetil-sulfóxido y trióxido de bismuto.
Daniel P. Link y colaboradores, Investigative Radilogy, vol. 29, agosto de 1994, pag. 746-751, describen agentes embólicos de hidrogel que incorporan materiales radioopacos como partı́culas de wolframio.
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Adicionalmente, el uso de agentes de contraste insolubles en agua es ventajoso durante los procedimientos de post-tratamiento para visualizar la masa embolizada durante, por ejemplo, la cirugı́a o para
verificar el estado de la enfermedad y/o para fines de un nuevo tratamiento. La visualización es particularmente necesaria cuando se usan técnicas de suministro por catéter con el fin de asegurar tanto que la
composición está siendo suministrada al sitio vascular destinado como que se suministra la cantidad necesaria de composición. Este último requisito es particularmente crı́tico en el tratamiento de aneurismas en
los que solamente la bolsa de aneurisma está destinada a ser rellenada mientras deja inalterados los vasos
sanguı́neos adyacentes. Consecuentemente, en estos tratamientos, la cantidad de composición embólica
suministrada se selecciona para rellenar sustancialmente la bolsa de aneurisma, pero no hacerla rebosar.
Si se suministra menos de esta cantidad de composición embólica a la bolsa de aneurisma, el paciente
quedará con un aneurisma activo que, en algunos casos, puede ser más peligroso que el aneurisma sin
tratar. Si se suministra más de esta cantidad de composición embólica, la composición rebosará en el
vaso sanguı́neo adyacente, que puede embolizar entonces este vaso sanguı́neo ası́ como el aneurisma. En
el caso de que en el vaso sanguı́neo afectado esté en un órgano corporal crı́tico o conduzca al mismo, por
ejemplo, el cerebro, tendrá lugar un deterioro permanente debido al cese del flujo sanguı́neo.
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Cuando se suministran por catéter, las composiciones embólicas comprenden un disolvente biocompatible, un polı́mero biocompatible y el agente de contraste insoluble en agua. El disolvente biocompatible
es miscible o soluble en la sangre y otros fluidos corporales y solubiliza también el polı́mero biocompatible durante el suministro. El polı́mero biocompatible se selecciona para que sea soluble en el disolvente
biocompatible, pero insoluble en la sangre u otro fluido corporal. El agente de contraste insoluble en
agua se pone en suspensión en la composición y, como anteriormente, permite al facultativo visualizar
fluoroscópicamente el suministro por catéter de esta composición. Tras entrar en contacto con la sangre
u otro fluido corporal, el disolvente biocompatible se disipa desde la composición embólica, con lo que
el polı́mero biocompatible precipita en presencia del agente de contraste insoluble en agua y emboliza el
vaso sanguı́neo.
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En la práctica, sin embargo, se han encontrado complicaciones en este procedimiento que incluyen
el hecho de que a menudo la visibilidad fluoroscópica de estas composiciones es inconsistente durante el
suministro por catéter. Esta inconsistencia ha dado lugar a un relleno insuficiente o un relleno excesivo
del espacio vascular, que conduce invariablemente a un resultado menor que el satisfactorio.
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Aunque se han hecho esfuerzos paras mejorar la consistencia de la visibilidad fluoroscópica de estas
composiciones, estos esfuerzos han estado obstaculizados por una falta de una comprensión clara de la
causa subyacente de este problema. Como consecuencia de lo que antecede, continúa habiendo una necesidad de mejorar la visibilidad fluoroscópica de las composiciones polı́meras usadas para embolizar sitios
vasculares.
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Sumario de la invención
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Esta invención se dirige a un descubrimiento nuevo e inesperado de que el tamaño de partı́culas del
agente de contraste insoluble en agua es crı́tico para proporcionar una composición embólica que pueda
ser consistentemente visualizada durante el suministro por catéter de la composición. Especı́ficamente,
se ha encontrado que la visualización fluoroscópica de la composición embólica se puede conseguir de
forma consistente empleando un agente de contraste insoluble en agua que tenga un tamaño medio de
partı́culas de aproximadamente 10 µm o menos.
Sin limitaciones de carácter teórico, se cree actualmente que durante el suministro por catéter de composiciones embólicas que tienen tamaños medios de partı́culas mayores que 10 µm, una parte del agente
de contraste no se mantiene en la composición embólica como se suministró al sitio vascular debido, por
ejemplo, a la sedimentación del agente de contraste insoluble en agua en la suspensión antes y/o durante
el suministro por catéter, a la adherencia de los agentes de contraste de tamaño de partı́culas grande a las
paredes del sistema de suministro por catéter, y similares. Se cree adicionalmente que los pasos estrechos
del sistema de suministro por catéter acoplados con el protocolo de suministro, que requieren que el
agente de contraste se mantenga en suspensión durante perı́odos de tiempo prolongados, agravan esta
situación. En cualquier caso, los inventores creen que es este fallo en el mantenimiento de una cantidad
mı́nima de agente de contraste en la composición embólica inyectada lo que conduce a una visualización
fluoroscópica inconsistente durante el suministro por catéter.
Consecuentemente, esta invención se dirige a una composición que comprende:
(a) de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 8,0 por ciento en peso de un polı́mero biocompatible;
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(b) de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 por ciento en peso de un agente de contraste
biocompatible insoluble en agua que tiene un tamaño medio de partı́culas de aproximadamente 10 µm
o menos, siendo seleccionado dicho agente de contraste insoluble en agua entre el grupo que consiste en
tántalo, óxido de tántalo, wolframio, oro, platino y sulfato de bario; y
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(c) de aproximadamente 52 a aproximadamente 87,5 por ciento en peso de un disolvente biocompatible
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en la que el porcentaje en peso del polı́mero, agente de contraste y disolvente biocompatible está
basado en el peso total de la composición completa.
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En sus aspectos de composición farmacéutica, esta invención se dirige a una composición farmacéutica
para embolizar un vaso sanguı́neo, que comprende una cantidad eficaz de la composición como se definió
con anterioridad, que puede ser suministrada por medio de un catéter a dicho vaso sanguı́neo bajo condiciones en las que se forma un precipitado que emboliza el vaso sanguı́neo.
En una realización preferida, el agente de contraste biocompatible insoluble en agua es tántalo. Todavı́a, en una realización preferida adicional, el disolvente biocompatible es dimetilsulfóxido (DMSO),
etanol o acetona.
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Descripción detallada de la invención
Esta invención se dirige a nuevas composiciones para embolizar vasos sanguı́neos que son particularmente adecuadas para tratar lesiones vasculares mediante suministro por catéter de la composición.
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Sin embargo, antes de describir esta invención más en detalle, se definirán en primer lugar los siguientes términos:
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El término “embolizar” se refiere a un procedimiento en el que un material es inyectado en un vaso
sanguı́neo que en el caso de aneurismas, por ejemplo, rellena o tapona la bolsa de aneurisma y/o favorece
la formación de coágulos de forma que cesa el flujo sanguı́neo en el aneurisma, y en el caso de AVM y AVF,
forma un tapón o coágulo para controlar/redirigir el flujo sanguı́neo y permitir una perfusión apropiada
de tejidos. Por lo tanto, la embolización del vaso sanguı́neo es importante para prevenir/controlar la hemorragia debida a lesiones (por ejemplo, hemorragia de órganos, hemorragia gastrointestinal, hemorragia
vascular ası́ como hemorragia asociada con un aneurisma). Además, la embolización puede ser causada
para extirpar un tejido enfermo (por ejemplo, tumores, etc.) cortando su suministro de sangre.
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La expresión “polı́mero biocompatible” se refiere a polı́meros que, en las cantidades empleadas, son no
tóxicos, quı́micamente inertes y sustancialmente no inmunogénicos cuando se usan internamente en el paciente, y que son sustancialmente insolubles en la sangre. Los polı́meros biocompatibles adecuados incluyen, a modo de ejemplo, acetatos de celulosa2,6,7 (incluido diacetato de celulosa5 ), copolı́meros de etilenoalcohol vinı́lico4,8, hidrogeles (por ejemplo, acrı́licos), poliacrilonitrilo, poli(acetato de vinilo), acetatobutirato de celulosa, nitrocelulosa, copolı́meros de uretano-carbonato, copolı́meros de estireno/ácido maleico y sus mezclas9 . Preferentemente, el polı́mero biocompatible es también no inflamatorio cuando se
emplea in situ.
El polı́mero biocompatible particular empleado no es crı́tico y se selecciona con relación a la viscosidad
de la solución polı́mera resultante, la solubilidad del polı́mero biocompatible en el disolvente biocompatible y similares. Estos factores están dentro de los conocimientos de la técnica.
Los polı́meros biocompatibles preferidos incluyen diacetato de celulosa y copolı́mero de etileno-alcohol
vinı́lico. Los polı́meros de diacetato de celulosa están disponibles en el comercio o bien se pueden preparar
mediante procedimientos reconocidos en la técnica. En una realización preferida, el peso molecular medio numérico, determinado por cromatografı́a de permeación sobre gel, de la composición de diacetato de
celulosa es de aproximadamente 25.000 a aproximadamente 100.000, más preferentemente de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 75.000 y todavı́a más preferentemente de aproximadamente 58.000
a 64.000. El peso molecular medio ponderal de la composición de diacetato de celulosa, determinado mediante cromatografı́a de permeación sobre gel, es preferentemente de aproximadamente 50.000 a 200.000 y,
más preferentemente, de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 180.000. Como es evidente para
un experto en la técnica, siendo iguales todos los demás factores, los polı́meros de diacetato de celulosa
que tienen un peso molecular inferior conferirán una viscosidad inferior a la composición en comparación
con polı́meros de peso molecular superior. Consecuentemente, el ajuste de la viscosidad de la composición
se puede conseguir fácilmente mediante un mero ajuste del peso molecular de la composición polı́mera.
Los copolı́meros de etileno-alcohol vinı́lico comprenden residuos de monómeros tanto de etileno como
de alcohol vinı́lico. Se pueden incluir pequeñas cantidades (por ejemplo, menos de 5 por ciento en moles)
de monómeros adicionales en la estructura polı́mera o injertados en la misma, con la condición de que estos monómeros adicionales no alteren las propiedades embolizantes de la composición. Estos monómeros
adicionales incluyen, a modo solamente de ejemplo, anhı́drido maleico, estireno, propileno, ácido acrı́lico,
acetato de vinilo y similares.
Los copolı́meros de etileno-alcohol vinı́lico están disponibles en el comercio o bien se pueden preparar
mediante procedimientos reconocidos en la técnica. Preferentemente, la composición de copolı́mero de
etileno-alcohol vinı́lico se selecciona de forma que una solución de 6 por ciento en peso del copolı́mero
de etileno-alcohol vinı́lico, 35 por ciento en peso de agente de contraste de tántalo en DMSO tenga una
viscosidad igual o menor a 60 mPa.s a 20◦ C. Como es evidente para un experto en la técnica, siendo
iguales todos los demás factores, los copolı́meros que tengan un peso molecular inferior conferirán una
viscosidad inferior a la composición en comparación con copolı́meros de peso molecular superior. Consecuentemente, el ajuste de la viscosidad de la composición en la medida necesaria para un suministro por
catéter se puede conseguir fácilmente mediante un mero ajuste del peso molecular de la composición de
copolı́mero.
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Como es también evidente, la relación de etileno a alcohol vinı́lico en el copolı́mero afecta a la hidrofobicidad/hidrofilicidad global de la composición que, a su vez, afecta a la solubilidad/insolubilidad en
agua relativa de la composición, ası́ como a la velocidad de precipitación del copolı́mero en una solución
acuosa (por ejemplo, sangre). En una realización particularmente preferida, los copolı́meros empleados
en la presente invención comprenden un porcentaje en moles de etileno de aproximadamente 25 a aproximadamente 60 y un porcentaje en moles de alcohol vinı́lico de aproximadamente 40 a aproximadamente
75. Estas composiciones proporcionan las velocidades de precipitación necesarias adecuadas para uso en
la embolización de vasos sanguı́neos.
La expresión “agente de contraste insoluble en agua” se refiere a un material radioopaco insoluble
en agua (es decir, tiene una solubilidad en agua de menos de 0,01 mg/ml a 20◦ C) capaz de ser verificado durante la inyección a un sujeto mamı́fero, por ejemplo, por radiografı́a. Ejemplos de agentes de
contraste insolubles en agua incluyen tántalo, óxido de tántalo y sulfato de bario, que están disponibles
en el comercio en la forma apropiada para un uso in vivo. Se describen a continuación métodos para
preparar estos agentes de contraste biocompatibles insolubles en agua que tienen un tamaño medio de
partı́culas de aproximadamente 10 µm o menos. Otros agentes de contraste insolubles en agua incluyen
oro, wolframio y platino.
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La expresión “disolvente biocompatible” se refiere a un material orgánico lı́quido al menos a la temperatura corporal del mamı́fero en el que el polı́mero biocompatible es soluble y, en las cantidades usadas,
es sustancialmente no tóxico. Los disolventes biocompatibles adecuados incluyen, a modo de ejemplo,
dimetilsulfóxido, análogos/homólogos de dimetilsulfóxido, etanol, acetona y similares. Se pueden emplear
también mezclas acuosas con el disolvente biocompatible con la condición de que la cantidad de agua
empleada sea suficientemente pequeña para que el polı́mero disuelto precipite por contacto con la sangre.
Preferentemente, el disolvente biocompatible es dimetilsulfóxido.
El término “encapsulación”, como se usa en relación con el agente de contraste que está siendo encapsulado en el precipitado polı́mero, no está previsto que suponga ningún atrapamiento fı́sico del agente
de contraste en el precipitado en el sentido en que una cápsula encapsula un medicamento. En lugar de
ello, este término se usa para indicar que se forma un precipitado coherente integral que no se separa en
componentes individuales.
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La expresión “prepolı́mero biocompatible” se refiere a materiales que polimerizan in situ para formar
un polı́mero y que, en las cantidades empleadas, son no tóxicos, quı́micamente inertes y sustancialmente
no inmunogénicos cuando se usan internamente en el paciente y que son sustancialmente insolubles en la
sangre. Los prepolı́meros biocompatibles adecuados incluyen, a modo de ejemplo, cianoacrilatos10,11,12,
metacrilato de hidroxietilo, prepolı́meros de silicio y similares. El prepolı́mero puede ser un monómero o
un oligómero2 reactivo. Preferentemente, el prepolı́mro biocompatible es también no inflamatorio cuando
se emplea in situ.
Composiciones
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Las composiciones polı́meras empleadas en los métodos de esta invención se preparan por métodos
convencionales en los que es añadido cada uno de los componentes y la composición resultante se mezcla
conjuntamente hasta que la composición global sea sustancialmente homogénea.
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Por ejemplo, se pueden preparar composiciones polı́meras añadiendo cantidades suficientes de polı́mero
biocompatible al disolvente biocompatible para conseguir la concentración eficaz para la composición
polı́mera. La composición polı́mera comprenderá de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 8,0 por
ciento en peso de la composición polı́mera biocompatible basada en el peso total de la composición
polı́mera y preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 5,2 por ciento en peso. Si es
necesario, se pueden usar un calentamiento y agitación suaves para efectuar la disolución del polı́mero
biocompatible en el disolvente biocompatible, por ejemplo, 12 horas a 50◦ C.
Seguidamente se añaden cantidades suficientes del agente de contraste al disolvente biocompatible
para conseguir la concentración eficaz para la composición completa. Preferentemente, la composición
comprenderá de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 por ciento en peso e incluso más preferentemente de forma aproximada 30 por ciento en peso. En la medida en que el agente de contraste no
sea soluble en el disolvente biocompatible, se emplea la agitación para efectuar la homogeneidad de la
suspensión resultante. Con el fin de mejorar la formación de la suspensión, el tamaño de partı́culas del
agente de contraste se mantiene a aproximadamente 10 µm o menos y más preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 µm (por ejemplo, un tamaño medio de aproximadamente 2 µm).
En una realización preferida, el tamaño apropiado de partı́culas del agente de contraste se prepara, por
ejemplo, por fraccionamiento. En esta realización, un agente de contraste insoluble en agua como tántalo
que tiene un tamaño medio de partı́culas de menos de aproximadamente 20 micrómetros es añadido a
un lı́quido orgánico como etanol (absoluto), preferentemente en un entorno limpio. Una agitación de
la suspensión resultante seguida de sedimentación durante aproximadamente 40 segundos permite que
las partı́culas mayores sedimenten más rápido. La separación de la parte superior del lı́quido orgánico
seguida de la separación del lı́quido de las partı́culas da lugar a una reducción del tamaño de partı́culas
que se confirma a través de un microscopio óptico. El procedimiento se repite opcionalmente hasta que
se alcanza un tamaño medio de partı́culas deseado.
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El orden particular de adición de los componentes al disolvente biocompatible no es crı́tico y la agitación de la suspensión resultante se realiza en la medida necesaria para conseguir la homogeneidad de la
composición. Preferentemente, la mezcladura/agitación de la composición se realiza bajo una atmósfera
anhidra a presión ambiente. La composición resultante se calienta y se esteriliza y seguidamente se almacena preferentemente en botellas o viales color ámbar sellados hasta que sea necesario.
Cada uno de los polı́meros citados en la presente memoria descriptiva está disponible en el comercio,
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pero se puede preparar también por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los polı́meros se
preparan normalmente por técnicas convencionales como polimerización por radicales, térmica, por UV,
irradiación γ o de haz de electrones que emplean, en la medida necesaria, un catalizador de polimerización o iniciador de polimerización para proporcionar la composición polı́mera. La manera especı́fica
de la polimerización no es crı́tica y las técnicas de polimerización empleadas no forman parte de esta
invención.
Con el fin de mantener la solubilidad en el disolvente biocompatible, los polı́meros descritos en la
presente memoria descriptiva preferentemente no están reticulados.
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Métodos
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Las composiciones descritas con anterioridad se pueden emplear seguidamente en métodos para embolización asistida por catéter de vasos sanguı́neos de mamı́feros. En estos métodos, se introduce una
cantidad suficiente de esta composición en el vaso sanguı́neo seleccionado a través de un medio de suministro por catéter bajo fluoroscopia de forma que la precipitación del polı́mero embolice el vaso sanguı́neo.
La cantidad particular de composición embolizante empleado viene dictada por el volumen total de la
vasculatura que va a ser embolizada, de la concentración de polı́mero en la composición, de la velocidad
de precipitación (formación de sólidos) del polı́mero, etc. Estos factores están dentro de los conocimientos
de la técnica.
Un método particularmente preferido para el suministro por catéter de las composiciones embolizantes
de esta invención al sitio vascular seleccionado es a través de un catéter médico de diámetro pequeño. El
catéter particular empleado no es crı́tico con la condición de que los componentes polı́meros del catéter
son compatibles con la composición embolizante (es decir, los componentes del catéter no se degradarán
fácilmente en la composición embolizante). A este respecto, es preferido usar polietileno en los componentes del catéter debido a su inercia en presencia de la composición embolizante descrita en la presente
memoria descriptiva. Otros materiales compatibles con las composiciones embolizantes se pueden determinar fácilmente por el experto en la técnica e incluyen, por ejemplo, otras poliolefinas, fluoropolı́meros
R
), silicona, etc.
(por ejemplo, Teflon
Cuando se suministra por catéter la velocidad de inyección dicta, en parte, la forma del precipitado
en el sitio vascular. Especı́ficamente, las velocidades bajas de inyección de aproximadamente 0,05 a 0,3
cm3 /minuto proporcionarán un precipitado en la forma de una almendra o nódulo que es particularmente
ventajoso para una embolización especı́fica para el sitio porque el precipitado se forma principalmente en
el punto de inyección. Por el contrario, las velocidades de inyección elevadas de aproximadamente 0,1 a
0,5 o más cm3 /varios segundos (por ejemplo, hasta 10 segundos) proporcionarán una masa de tipo filamentosa que se proyectará aguas abajo de la punta del catéter, que puede ser particularmente ventajosa
para proporcionar el agente embolizante de forma profunda en el árbol vascular. Estos procedimientos
son adecuados para embolizar masas tumorales. Sin embargo, una inyección demasiado rápida de DMSO
en el sitio vascular puede provocar espasmos vasculares y, consecuentemente, debe ser evitada y/o se
puede recurrir al uso de fármacos anti-espasmódicos como papaverina si surgen los espasmos.
Un método particularmente preferido para la inyección por catéter de la composición de esta invención
es como sigue:
1. La colocación del microcatéter in vivo se confirma mediante la inyección de un agente de contraste
soluble en agua;
50
2. La tapadera del conducto del microcatéter se afianza y seguidamente el agente de contraste insoluble en agua en la composición es completamente dispersado por agitación vigorosa y seguidamente se
separa por sedimentación;
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3. Se aspiran 0,8/cm3 de DMSO esterilizado en una jeringuilla de 1 cm3 . Se retira la tapadera del
conducto del microcatéter. Se inyectan 0,30 cm3 de DMSO para un microcatéter normal de 150 cm. Se
retira la jeringuilla y se rellena/lava el conducto con 0,3 cm3 de DMSO. Inmediatamente se coloca y se
afianza la tapadera en el conducto del microcatéter para evitar el retroflujo y mezcladura;
60
4. Nuevamente, se agita la composición bien para dispersar completamente el agente de contraste
insoluble en agua. Se rellena una jeringuilla de 1 cm3 con la composición a través de una aguja de
calibre 21. Se retira la tapadera del conducto del microcatéter, se rellena cualquier espacio de aire en el
conducto con el DMSO restante e inmediatamente se conecta la jeringuilla de la composición al conducto
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del catéter, asegurándose de que no hay aire en el conducto durante la conexión;
5
5. Con la jeringuilla de la composición orientada hacia arriba para crear un contorno interfacial nı́tido
entre el DMSO y la composición embólica, se inyectan lentamente los primeros 0,25 cm3 durante un
perı́odo de 1 minuto para desplazar el DMSO en el microcatéter y diluir el DMSO en la sangre;
10
6. Bajo fluoroscopia, la composición embólica debe ser visible en la parte distal de la estructura del
microcatéter. Se baja la punta de la jeringuilla y se inyecta la composición embólica como lo requiere
la situación clı́nica. Se verifica el volumen de composición embólica inyectada para que corresponda al
volumen del espacio vascular que está siendo rellenado; y
7. Tras completar la inyección de la composición embólica, se aspira suavemente con la jeringuilla
embólica para separar la punta del catéter de la masa de la composición embólica. Se espera unos pocos
segundos, se retira el émbolo de la jeringuilla y se retira el microcatéter.
15
En este protocolo, el espacio muerto para el microcatéter de 150 cm es de aproximadamente 0,32 cm3 .
En el caso de aneurismas, el mamı́fero es preferentemente girado para colocar el aneurisma en la
posición hacia abajo para favorecer el desplazamiento de la sangre aneurismal.
20
25
Cuando se introduce en el sitio vascular, el disolvente biocompatible se difunde rápidamente en la
sangre y se forma un precipitado sólido que precipita que es el polı́mero insoluble en agua con el agente
de contraste encapsulado en el mismo. Sin limitaciones de carácter teórico, se cree que inicialmente se
forma un precipitado sólido de gel blando a esponjoso tras el contacto con la sangre. Este precipitado
restringe seguidamente el flujo sanguı́neo, atrapando los glóbulos rojos y provocando ası́ la embolización
por coágulo del vaso sanguı́neo.
Utilidad
30
35
40
45
Las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva son útiles para embolizar vasos
sanguı́neos de mamı́feros que, a su vez, pueden ser usados para prevenir/controlar la hemorragia (por
ejemplo, hemorragia de órganos, hemorragia gastrointestinal, hemorragia vascular, hemorragia asociada
con un aneurisma) o para extirpar un tejido enfermo (por ejemplo, tumores, etc.). Consecuentemente,
estas composiciones pueden ser usadas en sujetos humanos y otros mamı́feros que requieran la embolización de vasos sanguı́neos. Adicionalmente, estas composiciones pueden ser usadas en la esterilización
reversible de pacientes mamı́feros como se describe en las solicitudes simultáneamente presentadas por
Evans y colaboradores13,14 .
Está contemplado que estas composiciones pueden ser empleadas como un vehı́culo para un compuesto farmacéuticamente activo y compatible, compuesto que puede ser suministrado in vivo para una
liberación posterior. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo solamente, antibióticos, agentes antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos y similares.
Los ejemplos que siguen se exponen para ilustrar la invención reivindicada y no se deben concebir
como una limitación de la misma.
Ejemplos
50
Salvo que se establezca otra cosa, todas las temperaturas están en grados Celsius. También, en estos
ejemplos y en cualquier otro lugar, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados:
cm3 = centı́metro cúbico
cm = centı́metro
55
DMSO = dimetilsulfóxido
EVOH = copolı́mero de etileno-alcohol vinı́lico
60
g = gramo
ID = diámetro interno
8
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in. = pulgada = 2,54 cm
min. = minuto
5
ml = mililitro
mm = milı́metro
10
OD = diámetro externo
s = segundos
µm = micrómetro
15
Ejemplo 1
20
La finalidad de este ejemplo es demostrar que la cantidad de agente de contraste insoluble en agua
suministrado a través de un catéter médico de diámetro pequeño está correlacionado con el tamaño medio
de partı́culas del agente de contraste cuando todos los demás factores se mantienen constantes.
Especı́ficamente, se prepararon dos (2) composiciones polı́meras de EVOH, iguales en todos los aspectos excepto en el tamaño medio de partı́culas, como sigue:
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Primera composición
A) 8 g de EVOH;
30
B) 30 g de tántalo que tiene un tamaño medio de partı́culas de aproximadamente 15 µm (distribución
de tamaños estrecha); y
C) 100 ml de DMSO.
Segunda composición
35
A) 8 g de EVOH;
B) 30 g de tántalo que tiene un tamaño medio de partı́culas de aproximadamente 3 µm (distribución
de tamaños estrecha); y
40
C) 100 ml de DMSO.
Cada composición se mezcló hasta que se hizo homogénea.
45
50
55
En la segunda composición, el tamaño medio de partı́culas del agente de contraste se preparó por
fraccionamiento en el que se añadió tántalo, que tenı́a un tamaño medio de partı́culas de menos de aproximadamente 20 µm, a etanol (absoluto) en un entorno limpio. La agitación de la suspensión resultante
estuvo seguida de sedimentación durante aproximadamente 40 s para permitir que las partı́culas mayores
sedimentaran más rápidamente. La separación de la parte superior del etanol seguida de la separación
del lı́quido de las partı́culas dio lugar a una reducción del tamaño de partı́culas que se confirmó a través
R
). El procedimiento se repitió, en la medida necesaria, hasta que
de un microscopio (Nikon Alphaphot
se alcanzó un tamaño medio de partı́culas de 3 µm.
Dos catéteres iguales (microcatéter de poliolefina, 0,914 mm de OD x 0,406 mm de ID, con un espacio
muerto de 0,45 cm3 ) fueron inundados cada uno con 10 cm3 de solución salina y seguidamente cebados
con 0,3 cm3 de DMSO. Se introdujeron dos jeringuillas de 1 cm3 con la primera o la segunda composición
anteriormente descritas a través de agujas de calibre 21 y se conectaron a los conductos de los catéteres.
Las puntas distales del catéter fueron sumergidas en agua corriente tibia. Se inyectaron exactamente 0,50
cm3 de cada composición en el agua durante un perı́odo de 5 minutos.
60
El tántalo es negro y las composiciones polı́meras anteriores son por lo demás blancas. Consecuentemente, el grado de incorporación de tántalo en la composición inyectada se verifica visualmente midiendo
9
ES 2 194 110 T3
las caracterı́sticas de color de cada composición inyectada. En el presente caso, el precipitado formado
en cada catéter se evaluó y los resultados de esta evaluación se recogen en la tabla I siguiente:
TABLA I
5
Tamaño medio de partı́culas de
tántalo en la composición
15 µm
10
3 µm
15
20
25
30
35
Caracterı́sticas del precipitado
formado
blanco a gris luminoso, indicando que
tenı́a poco contenido de tántalo
negro oscuro, indicando un elevado nivel
de tántalo en la composición
Cada precipitado fue seguidamente visualizado por fluoroscopia. El primer precipitado, que tenı́a un
tamaño medio de partı́culas de 15 µm de tántalo en la composición, fue claramente visible, mientras que
la visualización del segundo precipitado (tamaño medio de partı́culas de tántalo de 3 µm de la composición) fue extraordinaria.
Unos experimentos posteriores sobre composiciones similares confirmaron estos resultados. Especı́ficamente, la primera composición proporcionó precipitados blancos a grisáceos a tiempos de 5,0
y 2,0 minutos de la inyección, mientras que un tiempo de inyección de 1,0 minuto proporcionó un precipitado negro.
Los resultados anteriores ponen de manifiesto que las composiciones que contienen un agente de contraste insoluble en agua que tienen un tamaño medio de partı́culas mayor que aproximadamente 10 µm
no retuvieron suficiente agente de contraste en la composición suministrada mediante la inyección por
catéter como para ser fácilmente visualizadas cuando la composición fue lentamente inyectada. Una
inyección rápida aparentemente minimiza la sedimentación y/u otros fenómenos relacionados con un fallo
del agente de contraste insoluble en agua para ser retenido en el precipitado. Por el contrario, las mismas
composiciones que tenı́an un tamaño medio de partı́culas de aproximadamente 3 µm para el agente de
contraste insoluble en agua proporcionaron resultados aceptables para todos los tiempos de inyección.
Está contemplado que las composiciones embólicas de esta invención posean también velocidades mejoradas de flujo y una separación menor en el catéter en comparación con composiciones similares que
comprendan un agente de contraste insoluble en agua que tenga un tamaño medio de partı́culas mayor
que 10 µm.
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60
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REIVINDICACIONES
1. Una composición, que comprende:
5
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(a) de 2,5 a 8,0 por ciento en peso de un polı́mero biocompatible;
(b) de 20 a 40 por ciento en peso de un agente de contraste biocompatible insoluble en agua que tiene
un tamaño medio de partı́culas de 10 µm o menos, siendo seleccionado dicho agente de contraste insoluble
en agua entre el grupo que consiste en tántalo, óxido de tántalo, wolframio, oro, platino y sulfato de bario;
y
(c) de 52 a 87,5 por ciento en peso de un disolvente biocompatible
15
en la que el porcentaje en peso del polı́mero, agente de contraste y disolvente biocompatible está
basado en el peso total de la composición completa.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que dicho agente de contraste es tántalo.
20
3. La composición según la reivindicación 1, en la que dicho disolvente biocompatible se selecciona
entre el grupo que consiste en dimetilsulfóxido, etanol y acetona.
4. La composición según la reivindicación 3, en la que dicho disolvente biocompatible es dimetilsulfóxido.
25
5. La composición según la reivindicación 1, en la que dicho polı́mero biocompatible se selecciona entre el grupo que consiste en acetatos de celulosa, copolı́meros de etileno-alcohol vinı́lico, poliacrilonitrilo,
poli(acetato de vinilo), acetato-butirato de celulosa, nitrocelulosa, copolı́meros de uretano/carbonato,
copolı́meros de estireno/ácido maleico y sus mezclas.
30
6. La composición según la reivindicación 5, en la que dicho polı́mero biocompatible es un copolı́mero
de etileno y alcohol vinı́lico.
7. La composición según la reivindicación 6, en la que dicho agente de contraste tiene un tamaño
medio de partı́culas de 1 a 10 micrómetros.
35
40
8. La composición según la reivindicación 1, en la que el disolvente es dimetil-sulfóxido DMSO, el
polı́mero es un copolı́mero EVOH de etileno-alcohol vinı́lico y el agente de contraste es tántalo.
9. Una composición farmacéutica para embolizar un vaso sanguı́neo, que comprende una cantidad
eficaz de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que puede ser suministrada
a través de un catéter en dicho vaso sanguı́neo bajo condiciones en las que se forma un precipitado que
emboliza el vaso sanguı́neo.
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55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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