desafío - Universidad Autónoma de Madrid

Conocimiento efectos fármacos sobre SNC
¡¡¡¡ DESAFÍO !!!
1º) Interés clínico-terapéutico
2º)
Alto impacto
impactoeconómico
económico
2º) Alto
Dra. Carmen Montiel
3º) El SNC es funcionalmente
muy complejo
Departamento de Farmacología y Terapéutica.
Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de
Madrid
La mayoría de los fármacos con acción
central actúan interfiriendo con
transmisión sináptica
Objetivo farmacológico: interferir
con la neurotransmisión
Dianas para la
acción
farmacológica
Pequeños neurotransmisores moleculares
Tipos de neurotransmisores en SNC
Clase
Neurotransmisor
GABA
Aminoácidos
Más de 50 neurotransmisores
Aminas
biogénicas
Efecto
postsináptico
Inhibidor
Glicina
Inhibidor
Glutamato
Excitador
Aspartato
Excitador
Acetilcolina
Dopamina
Excitador
Excitador
Noradrenalina
Excitador
Serotonina
Excitador
Histamina
Excitador
1
Tipos de receptores en SNC
(I) RECEPTORES IONOTRÓPICOS
(asociados a un canal iónico)
• Fijación radioligandos
• Farmacológicas y patch-clamp
patch clamp
• Hibridación in situ
 EXCITADORES
• Inmunocitoquímica
 INHIBIDORES
• Moleculares
Sinapsis
excitatorias
Na+ y Ca2+
Sinapsis
Sinapsis
inhibidoras
inhibidoras
Cl-
2
(II) RECEPTORES
METABOTRÓPICOS
(asociados a proteína G)
•Muscarínicos para ACh
•Glutamato
•Aminas (NA, 5HT, DA)
•GABAB
•Opiáceos (, , )
1ª razón
Razones por las que es difícil
predecir el efecto farmacológico de
fármacos con acción sobre SNC
1. Existen
más
de
50
neurotransmisores centrales
id tifi d
identificados
2. Algunos NT actúan sobre
varios
subtipos
de
receptores
2ª razón
3ª razón
3. Receptores ionotrópicos: complejos heteroproteicos en
donde las subunidades se pueden combinar de múltiples
formas
221
222
232
60%
15%
GABAA

 







Una única neurona puede hacer sinapsis con otras mil
3
La cosa se complica …
A pesar del complicado panorama
Muchos fármacos
neuroactivos son
inespecíficos
Producen
P
d
cambios
bi
adaptativos
en las neuronas
Un principio básico …………
a la hora de plantearse el abordaje
terapéutico a nivel SNC ………
Antidepresivos
5-HT
NT localizados en
áreas concretas
Susceptibles
Modulación
farmacológica
DEPRESIÓN
• Cocaína
• Anfetamina
• Antihipert. centrales
•Ansiolíticos
•Antimigrañosos
• Antieméticos
Depresión:
Niveles reducidos de NA y 5-HT
Sistema noradrenérgico
Sistema serotoninérgico
4
Antidepresivos:
Incrementan niveles monoaminas
• Antiparkinsonianos
• Antipsicóticos
• Antieméticos
• Adicción y toxicomanías
Enfermedad de Parkinson (1817)
Pérdida de neuronas dopaminérgicas
ganglios basales
James Parkinson
5
Alteración neuroquímica en el
Parkinson
Fármacos antiparkinsonianos
• Incrementan actividad dopaminérgica
ACh
ADICCIÓN Y TOXICOMANÍAS
• Reducen actividad colinérgica
Adicción a nicotina
+
+
nicotina
42
NO ADICCIÓN A NICOTINA
• Benzodiacepinas
Ratones knockout para la
subunidad nicotínica 4 ó 2 (-/-)
• Barbitúricos
• Anestésicos
•Antiepilépticos
6
Tratamiento insomnio y ansiedad
Ansiolíticos e
hipnóticos
Ratones knockknock-in (2) y knock
knock--out (
(2)
22
+
2
Cl-
¡ OBJETIVOS DE
LA FARMACOLOGIA DEL
SIGLO XXI !
Diseño de fármacos altamente selectivos
con pocos efectos secundarios
Conocer dianas moleculares sobre las que actúan los fármacos
Subunidades del
receptor implicadas en
efecto clínico del
fármaco
Subunidades del
receptor implicadas en
efecto adverso del
fármaco
7