Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 43.796 REVISIONES Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? A. Gabilondo y M. Bernardo Instituto de Psiquiatría y Psicología. Hospital Clínic-IDIBAPS. Barcelona. INTRODUCCIÓN La estimulación intermitente del nervio vago (ENV) es una técnica reciente de estimulación cerebral que está ganando terreno en la terapéutica psiquiátrica. Encargado de transportar información visceral hacia diversas regiones del sistema nervioso central, el nervio vago constituye una interesante y accesible vía de entrada a estructuras encefálicas tradicionalmente relacionadas con los trastornos neuropsiquiátricos. Durante los últimos años se ha aprobado y extendido la utilización de esta técnica para el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia resistente, constituyendo en la actualidad una alternativa previa a la neurocirugía para un subgrupo de estos pacientes. Determinados planteamientos teóricos y hallazgos clínicos han sugerido recientemente una posible actividad antidepresiva para esta técnica, sobre la base de la cual se han realizado varios estudios con el objetivo de evaluar esta actividad. En este artículo se revisan las características de la ENV, así como los resultados obtenidos en su aplicación con fines terapéuticos para diversos trastornos psiquiátricos. ANTECEDENTES HISTÓRICOS Y FUNDAMENTOS TEÓRICOS Anatomía del nervio vago El nervio vago, tradicionalmente considerado un nervio eferente parasimpático, es en realidad un nervio mixto, compuesto en un 80% por fibras aferentes sensoriales que transportan información procedente de la cabeza, el cuello, el tórax y el abdomen al sistema nervioso central (Foley y DuBois, 1937). Estas neuronas, cuyos somas están ubicados en el ganglio nudoso, viajan hasta el núcleo del tracto solitario (NTS) y desde ahí co- Correspondencia: Dr. M. Bernardo. Instituto de Psiquiatría. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: bernardo@medicina.ub.es 32 Psiq Biol 2002;9(1):32-40 nectan con importantes áreas del sistema nervioso central (SNC) a través de tres vías principales: 1. Proyecciones directas hacia la formación reticular medular. 2. Bucle autonómico de retroalimentación. 3. Proyecciones ascendentes extensas hacia el cerebro anterior (antigua región prosencéfalica), el núcleo parabraquial (PB) y el locus coeruleus (LC) adyacente. Tanto el LC como el PB tienen una conexión directa con múltiples áreas cerebrales, incluyendo el hipotálamo y las regiones talámicas relacionadas con la ínsula, los córtex orbitofrontal y prefrontal, así como con la amígdala y el núcleo de la base de la estría terminal. Estos últimos han sido relacionados en muchas ocasiones con el reconocimiento de las emociones y la regulación del estado de ánimo (Van Bockstaele, 1999). Un estudio reciente (Krahl, 1998) ha descrito cómo la destrucción en ratas del LC puede eliminar la eficacia anticonvulsiva de la ENV, lo que sugiere la importancia de la modulación noradrenérgica en dicha actividad (el LC es una de las áreas cerebrales más ricas en noradrenalina). Por otro lado, los incrementos de los valores de GABA o la disminución de los de glutamato con técnicas de microinyección en el NTS permiten bloquear la actividad anticonvulsiva de la ENV, relacionando la actividad de ambos neurotransmisores en dicha región con la eficacia anticonvulsiva de la ENV (Walker, 1999). La repercusión funcional de estas conexiones anatómicas troncoencefálicas y límbicas en seres humanos han sido demostradas con técnicas de neuroimagen funcional. La utilización de marcadores de actividad celular (oncogen C-fos), han demostrado un aumento del funcionamiento celular en la amígdala, el cingulado, el LC y el hipotálamo de ratas durante la ENV (Naritoku, 1995). Historia de la estimulación del nervio vago El interés por conocer los mecanismos de relación entre el sistema autonómico, el sistema límbico y el córtex se remonta a muchas décadas atrás. Ya en 1938 diversos autores proponían que la estimulación del nervio vago Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gabilondo A, et al. Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? podría modificar la actividad de estructuras cerebrales de orden superior. Durante los últimos años se han identificado numerosas proyecciones de dicho nervio desde sus conexiones aferentes en el NTS hacia diversas regiones cerebrales. A modo de breve resumen destacaremos algunos de los principales hallazgos que han dirigido la investigación: – Bailey, 1938. La ENV produce actividad sincrónica en el córtex orbital de gatos. – Mc Lean, 1949. Se registran ondas lentas EEG en córtex frontolateral de monos tras la ENV. – Dell, 1951. Gatos con sección cervical alta presentan tras ENV respuestas de onda lenta en el surco rinal anterior y la amígdala. – McLean, 1980. Empleando registros más sensibles durante la estimulación vagal, se demuestra una actividad específica en el cíngulo y otras áreas límbicas. – Zabara, 1985 a y b. Se demuestra una eficacia anticonvulsiva de la ENV sobre las crisis comiciales inducidas de forma experimental en perros. A raíz de estos hallazgos, Zabara sugirió que la ENV podría controlar el componente motor y autónomo de las crisis comiciales. Para esta actividad propuso inicialmente dos mecanismos de acción: inhibición directa sobre la convulsión, logrando que ésta finalice, e inhibición de larga duración asociada a períodos continuados de estimulación (Zabara, 1992). Según las observaciones realizadas por el autor, dicho efecto podía durar más allá del período de aplicación de la ENV (hasta cuatro veces o incluso más en un modelo de estimulación a medio-largo plazo). –Penry (Bowman-Gray, 1988). Se realiza el primer implante en un ser humano, concretamente un paciente con epilepsia resistente. – 1998, MUSC, UTSW, New York State Psychiatric Institute, Baylor: Depresión resistente. Técnica de aplicación de la estimulación intermitente del nervio vago El término ENV incluye varias técnicas de estimulación del décimo par craneal. A diferencia de estudios previos en animales, en los que el acceso al nervio se realizaba a través del abdomen o el diafragma, en la práctica totalidad de los ensayos realizados en seres humanos la estimulación vagal se practica en la región cervical izquierda. Para ello, se emplea el sistema NCP (Neuro Cybernetic Prosthesis), de gran similitud con los marcapasos cardíacos (Amar et al, 1998). Al igual que éstos, se compone de un generador subcutáneo que envía una señal eléctrica a un electrodo colocado en el órgano diana. En el caso del ENV se trata de un generador de pulso bipolar, multiprogramable y del tamaño de un reloj de bolsillo, que es implantado en la pared torácica izquierda y conectado subcutáneamente con un electrodo colocado alrededor del vago en su tramo cervical. La intervención quirúrgica se ha realizado con anestesia general en régimen de ingreso hospitalario, si bien tiende a realizarse cada vez más de forma ambulatoria y con anestesia regional. El sistema emplea técnicas de comunicación telemétrica, lo que permite la programación no invasiva del generador, la evaluación de su funcionamiento y la recuperación de la información almacenada con la única ayuda de un ordenador personal. Se han incorporado elementos eléctricos y mecánicos de seguridad que minimizan el riesgo de estimulaciones de alta frecuencia que podrían dañar los tejidos. Por otro lado, el paciente dispone de un dispositivo o magnet que puede bloquear la estimulación al ser colocado sobre el generador, permitiendo en determinadas circunstancias (intervenciones públicas, realización de ejercicio físico intenso) minimizar los efectos secundarios molestos, como el temblor de la voz o la disnea. La retirada del magnet permite volver al programa de estimulación inicial. Estimulación intermitente del nervio vago y otras intervenciones somáticas Durante los últimos años, se han producido importantes avances en las terapéuticas no farmacológicas de los trastornos psiquiátricos, lo que ha aumentado de forma considerable el interés por las mismas. Nos referimos a técnicas de estimulación cerebral que de un modo más o menos directo permiten modular la actividad de ciertas regiones cerebrales. Entre ellas destacan la terapia electroconvulsiva (TEC), la estimulación cerebral profunda (ECP) y la estimulación magnética transcraneal (EMT). Con más de 50 años de experiencia la TEC atraviesa en estos momentos una etapa de expansión y nuevo auge. Si bien existe en nuestro medio cierta heterogeneidad en los aspectos técnicos de su utilización, parece clara la general actitud favorable hacia dicho tratamiento (Bernardo, 1995 y 1999), que coincide con recientes descubrimientos, como la especificidad regional de sus efectos, la demostración de la importancia de la titulación de la dosis de estimulación (Sackeim, 1987a, 1987b y 1993), la mejor comprensión de su actividad antidepresiva (Rios, 2001) y el desarrollo de diversas estrategias de optimización (Navinés, 2000). Por otro lado, la producción con campos magnéticos de convulsiones similares a las producidas con la TEC, ha dado lugar a una nueva técnica (magnetic seizure therapy) con posible utilidad terapéutica en un futuro. A diferencia de la TEC, la ENV no produce crisis comiciales y tiene actividad anticonvulsiva desde el inicio. Tampoco se le han atribuido efectos secundarios de tipo cognitivo; de hePsiq Biol 2002;9(1):32-40 33 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gabilondo A, et al. Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? cho, algunos estudios han objetivado una mejoría en las capacidades mnésicas asociada al tratamiento con la ENV, como describiremos más adelante. La EMT constituye una técnica más novedosa, con actividad antidepresiva demostrada, basada en la estimulación directa del córtex y, secundariamente, de estructuras subcorticales, empleando técnicas de estimulación magnética. Puede ser focalizada sobre cualquier región del cráneo, permitiendo una mayor especificidad de acción. En comparación, la ENV, que está limitada anatómicamente en su vía de entrada al SNC, emplea estímulos eléctricos y llega inicialmente a regiones encefálicas profundas para ejercer de forma secundaria una acción sobre el córtex (Manes, 1999). La ECP implica la colocación de un pequeño electrodo directamente en el tejido cerebral profundo aplicando posteriormente corrientes de diferentes intensidades, mientras se modifica la profundidad del electrodo, hasta lograr los efectos deseados. Recientemente, se descubrió que la estimulación eléctrica a altas frecuencias (> 80 Hz) del tálamo medio o núcleo subtalámico podría ser eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Damier, 1998; Limousin, 1998). La ECP es una técnica reversible, aunque se acompaña de una morbimortalidad considerable. Hasta el momento su utilización para el tratamiento de trastornos afectivos ha sido muy limitada, pero se le atribuyen efectos sobre el estado de ánimo, en general, una inducción de estados depresivos. A diferencia de la ENV, la estimulación se realiza sobre núcleos específicos, con estímulo eléctrico continuo y de alta frecuencia, resultando imprescindible por el momento la craneotomía. En líneas generales, la ENV se caracteriza por una vía de entrada del estímulo muy constreñida, por lo que a diferencia de otras formas de estimulación cerebral es incapaz de estimular de forma selectiva y específica múltiples áreas del cerebro. No obstante, un mejor conocimiento neuroanatómico y neurofuncional podría permitir el desarrollo de estrategias de potenciación farmacológica u otras variantes de la ENV con la consiguiente ampliación de sus indicaciones clínicas. ESTIMULACIÓN INTERMITENTE DEL NERVIO VAGO COMO TRATAMIENTO En un principio, sólo se aprobó la utilización de la ENV con fines terapéuticos en ciertos tipos de epilepsias resistentes. Posteriores evidencias acerca de su actividad antidepresiva han promovido su utilización en el terreno de la terapéutica psiquiátrica. La ENV se ha convertido así en un procedimiento prometedor que está permitiendo un mejor conocimiento y tratamiento de di34 Psiq Biol 2002;9(1):32-40 versos trastornos neuropsiquiátricos hasta ahora resistentes a otras estrategias. Experiencia previa, tratamiento de la epilepsia Durante los últimos años se ha extendido la utilización de la ENV, una de cuyas modalidades (ENV TM) ha sido aprobada y comercializada en Europa (1994) y EE.UU. (1997) para su uso en pacientes con epilepsia de inicio parcial resistente al tratamiento. Alrededor de 8.000 pacientes en todo el mundo han recibido hasta la fecha esta opción terapéutica, constituyendo en muchos de estos casos una alternativa previa a la neurocirugía. Se han realizado numerosos estudios para evaluar la eficacia y la seguridad de esta técnica, entre los que destacan dos estudios doble ciego con un total de 313 pacientes epilépticos resistentes (E03 Ben-Menachem, 1994 y E05 Handforth, 1998), de cuyos resultados se desprende que la ENV lograría una reducción media en la frecuencia de crisis comiciales del 25-30% respecto a la situación basal. A pesar de los resultados tan favorables, en la mayoría de los casos fue necesario mantener el tratamiento farmacológico para consolidar la mejoría (frecuentemente a las dosis habituales), por lo que por el momento la ENV no puede considerarse una alternativa sustitutiva del tratamiento medicamentoso. A pesar de lo que podría esperarse, y según se despende de observaciones no controladas, apenas se produjeron fenómenos de tolerancia a los efectos anticonvulsivos de la ENV con el tratamiento prolongado, de hecho fue frecuente un aumento de la eficacia con el tiempo de tratamiento (Morris, 1999; Salinsky, 1996). Trastornos del humor Además de las consideraciones anatómicas ya expuestas, diversos hallazgos clínicos y planteamientos teóricos sugirieron una acción antidepresiva para la ENV, corroborada en varios ensayos clínicos realizados durante los últimos años. Recientemente, se ha aprobado en Canadá y la Unión Europea la venta del dispositivo NCP para el tratamiento de pacientes con depresión resistente o intolerancia a otros tratamientos antidepresivos. Las líneas de evidencia sobre las que se ha basado las hipótesis acerca de la acción antidepresiva de la ENV pueden resumirse en los siguientes puntos: 1. Mejoría anímica en pacientes epilépticos tratados con ENV. Ciertas observaciones clínicas iniciales no controladas sugerían una mejoría anímica en los pacientes epilépticos tratados con ENV. Aparentemente, este Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gabilondo A, et al. Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? efecto no podía ser explicado sólo por la mejoría clínica, ya que apareció también en pacientes con escasa o nula respuesta anticonvulsiva. Estos hallazgos promovieron la realización de nuevos estudios, con registros específicos de los síntomas depresivos, a fin de confirmar las sospechas clínicas iniciales. Se realizaron, así, estudios retrospectivos (Elger, 1998, no publicado) y prospectivos (Harden, 1999), cuyos resultados corroboraron los hallazgos previos. En el estudio prospectivo, empleando la escala Cornell para la distimia en una muestra de 34 pacientes epilépticos tratados con ENV, pudo observarse una tendencia a la mejoría anímica en 14 de los 34 pacientes estudiados (p < 0,1), sin aparente relación entre el grado de mejoría clínica de la epilepsia y la respuesta anímica. 2. Los estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PET) objetivan una activación funcional del sistema límbico durante la ENV. Diez pacientes epilépticos que recibieron ENV fueron estudiados con PET antes y durante la ENV (Henry, 1998). Los resultados demostraron un aumento en el flujo sanguíneo cerebral durante la ENV en la médula rostral, el tálamo, el hipotálamo, la ínsula y el giro poscentral, con mayor activación en regiones derechas (contralateral al dispositivo). Al mismo tiempo, se observó una disminución bilateral del flujo en el hipocampo, la amígdala y el giro cingulado. Algunas técnicas de neuroimagen han implicado al giro cingulado en la fisiopatología de la depresión y numerosos estudios relacionan la respuesta antidepresiva con una disminución de la actividad en dicha región (Ebert, 1994; Wu, 1992; Mayberg, 1997; Bremner, 1997). Los cambios que la ENV produce sobre la actividad del troncoencéfalo, el sistema límbico y otras áreas podrían explicar su actividad antidepresiva. 3. Fármacos anticonvulsivos como moduladores del humor. La interrelación entre la acción anticonvulsiva y la estabilización anímica (Goodwin y Jamison, 1990; Post, 1992) ha quedado bien demostrada con la utilización satisfactoria de ciertos fármacos antiepilépticos en el tratamiento de los trastornos afectivos. El descubrimiento de la acción psicotrópica de la carbamacepina en pacientes epilépticos supuso el primer paso en la posterior y exitosa utilización de estos fármacos como moduladores del humor. Por otro lado, la TEC, probablemente la modalidad de tratamiento antidepresivo más efectiva, ha demostrado potentes propiedades anticonvulsivas (Sackeim, 1983 y 1999). Por este motivo, parece razonable pensar que un elemento terapéutico con actividad anticonvulsiva demostrada también podría tener propiedades moduladoras del humor. 4. Cambios neuroquímicos cerebrales tras el tratamiento con ENV. Estudios en animales y seres humanos sugieren que el tratamiento con ENV modifica las características de la neurotransmisión serotoninérgica (Ben-Menachen, 1995), noradrenérgica (Krahl, 1998), GABAérgica y glutamaérgica (Walker, 1999) en el SNC. Aunque por el momento se desconoce el mecanismo de la acción anticonvulsiva del ENV y su relación con dichas modificaciones neuroquímicas, la fisiopatología de los trastornos afectivos y la acción antidepresiva de muchos fármacos han sido repetidamente relacionados con la modulación de dichos sistemas de neurotransmisión. A modo de ejemplo, se ha observado un aumento en los valores de 5HIIA en el líquido cefalorraquídeo (Ben-Menachen, 1995) en pacientes epilépticos, mientras que en animales se ha comprobado una activación del LC, principal fuente de noradrenalina del SNC (Naritoku, 1995). Por otro lado, es frecuente la asociación de síntomas de disfunción vegetativa aparentemente mediados por el nervio vago, a los síndromes depresivos (Glassman, 1998). Este hecho sugiere una alteración de las regiones corticales encargadas del control vagal que podrían modificarse gracias a la estimulación de dicho nervio. Revisión de estudios recientes El conjunto de evidencias mencionadas impulsaron los primeros estudios clínicos para confirmar las sospechas sobre la eficacia antidepresiva de la ENV. Algunos de ellos ya han sido comentados. Nos centraremos, por su especial relevancia, en uno de los últimos estudios realizados (Rush, 2000). Presentación del estudio En junio de 1998 se inició un estudio piloto abierto multicéntrico (USTW en Dallas, MUSC en Charleston, Columbia PI en Nueva York y Baylor en Houston) ciego simple, no aleatorio, con el objetivo de valorar la eficacia antidepresiva y la seguridad de la ENV en el tratamiento de la depresión mayor resistente. Características de la muestra Se seleccionó una muestra de 38 pacientes, con una media de edad de 47,5 años (DE, 7,5), que cumplían criterios de episodio depresivo mayor no psicótico, asociado a un diagnóstico trastorno depresivo mayor (70% de los casos; 50% recurrente) o trastorno bipolar (30%). Todos ellos presentaban trastornos graves, prolongados e incapacitantes y con documentada resistencia a múltiples estrategias terapéuticas previas (habían sido tratados con una media de 18,4 tratamientos antidepresivos y eutimizantes diferentes a lo largo de su enfermedad). En el episodio depresivo índice, con una duración media de 4,3 años, los pacientes recibieron tratamiento sin éxito con un mínimo de dos estrategias antidepresivas (tiempo Psiq Biol 2002;9(1):32-40 35 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gabilondo A, et al. Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? y dosis suficientes) y psicoterapia. La puntuación basal en la escala Hamilton 28 para la depresión fue en todos los casos superior a 20, e inferior a 50 en la Global Asessment of Function (GAF). Algunos pacientes recibieron medicación antidepresiva o eutimizante durante el estudio, aunque en ningún caso se aumentaron las dosis prescritas inicialmente, una vez iniciado el período basal y en las 12 semanas posteriores a la implantación. Método De los 38 pacientes seleccionados, 30 iniciaron y posteriormente completaron el estudio agudo y un seguimiento posterior durante 6 meses. El sistema NCP, la técnica de implantación y las características de la programación fueron idénticas a las realizadas en pacientes con epilepsia resistente. En el período previo a la implantación o basal se realizaron dos visitas incluyendo una exploración física y neurológica, así como una recogida de síntomas a través de varios cuestionarios que fueron repetidos en sucesivas revisiones. Entre ellos la HDRS 28, la Escala de Montgomery Asberg 10 para la depresión, la Escala Young para la manía y la hipomanía, la Clinical Global Impresión y las escalas para la detección de efectos secundarios, así como la monitorización Holter durante 12 h. Tras una primera fase de placebo simple ciego de 2 semanas de duración e inmediatamente posterior a la cirugía, se inició la fase de estimulación de 10 semanas, con un ajuste progresivo de los parámetros durante las 2 primeras. En este tiempo el paciente fue visitado con una frecuencia semanal. Tras la finalización de esta etapa los pacientes pudieron elegir continuar con la ENV. Todos ellos fueron vigilados clínicamente durante al menos 9 meses tras la finalización del estudio agudo. Resultados Al final de las 12 semanas, un 40% de los pacientes (n = 12) cumplían criterios de respuesta (> 50% reducción en HDRS respecto al momento basal). Valorando la mejoría en esta fase del estudio según la escala CGI-I, el 3% de los pacientes presentaba un mínimo empeoramiento, el 27% no había objetivado cambios, el 30% se sentía mínimamente mejor, el 20% bastante mejor y el restante 20% mucho mejor. Un 17% de los pacientes cumplió criterios de respuesta completa (puntuación ≤ 10 en la escala HRSD 28) al final del estudio. Ninguno de los pacientes había presentado cambios significativos en la clínica depresiva durante la fase de placebo, manteniéndose las puntuaciones HDRS en este tiempo por encima de 18. La respuesta comenzó a objetivarse de forma progresiva a partir de la tercera semana, lo que sugiere un inicio temprano de la respuesta, aunque más de la mitad de la mejoría final en las puntuaciones HAMD se produjo entre la semana 8 y la 10 de trata36 Psiq Biol 2002;9(1):32-40 miento. La mejoría observada de forma aguda se mantuvo en el seguimiento a largo plazo en la práctica totalidad de los respondedores (10 de 12). Por otro lado, 7 de los 18 no respondedores cumplieron criterios de respuesta en los controles a largo plazo. Tras 6 meses de tratamiento, el 57% de los pacientes de esta muestra (17 de 30) había cumplido criterios de respuesta. Los únicos factores potencialmente significativos como predictores de respuesta fueron la respuesta previa a la TEC (sólo uno de los 7 pacientes que no habían respondido previamente a dicho tratamiento lo hizo a la ENV) y la intensidad de corriente aplicada, ya que los pacientes tratados con corrientes menos intensas tuvieron mejor respuesta (p = 0,07), quizá por constituir un subgrupo de pacientes menos graves. Por otro lado, los pacientes que recibieron tratamientos más agresivos y exhaustivos durante el episodio índice, con una supuesta mayor resistencia al tratamiento, presentaron porcentajes de respuesta inferiores. Ningún paciente abandonó la fase aguda del estudio debido a efectos secundarios, lo que sugiere una buena tolerancia de esta técnica. Del total de 30 pacientes, 29 (97%) eligieron continuar con el tratamiento durante el estudio a largo plazo. La imposibilidad para mantener la eficacia antidepresiva a unos valores de estimulación que resultaran confortables para uno de los pacientes obligó a la retirada del NCP tras 10,8 meses. En líneas generales, los efectos secundarios registrados fueron similares a los de estudios previos en pacientes epilépticos (Handforth, 1998; ENV Study Group, 1995), según se describirá más adelante. Se objetivó un caso de agitación/pánico durante el estudio agudo que remitió con la reducción de la corriente de estimulación y otro de hipomanía disfórica durante el seguimiento a largo plazo, posiblemente relacionados con la estimulación. Un caso de empeoramiento de los síntomas depresivos asociado a la abstinencia a benzodiacepinas fue registrado como no relacionado con la estimulación. La ampliación de este estudio, con una muestra final de 60 pacientes en tratamiento con ENV durante 6 meses (Sackeim, datos no publicados), obtuvo unos resultados similares. En concreto, un porcentaje del 31% de respuesta según el HAMD y un 15% de respuestas completas (HDRS ≤ 10 al final del estudio agudo). Tanto los respondedores como los que no respondieron obtuvieron mejorías estadísticamente significativas en las escalas de calidad de vida (SF-36), aunque en el primer grupo la mejoría fue mayor e implicó a un número más elevado de subescalas. Al igual que se había objetivado previamente, el tratamiento fue bien tolerado y la respuesta antidepresiva se mantuvo en el tiempo. Por otro lado, algunos pacientes cumplieron criterios de respuesta en el seguimiento posterior, lo que indica una potenciación del efecto con el tiempo de tratamiento. Se encontró una correlación estadísticamente muy significativa entre el Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gabilondo A, et al. Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? grado de resistencia al tratamiento antidepresivo previo y la tasa de respuesta a la ENV, lo cual sugiere que dicho tratamiento es más efectivo en pacientes con resistencias bajas o moderadas. OTRAS ÁREAS DE APLICACIÓN POTENCIAL DE LA ESTIMULACIÓN INTERMITENTE DEL NERVIO VAGO dorsal y otras áreas de control del nivel de alerta, sobre la base de las cuales se ha sugerido la utilidad de la ENV para el tratamiento de trastornos del sueño o del nivel de vigilancia, como el coma o la narcolepsia. Un estudio con 10 pacientes epilépticos demostró cómo la ENV de alta intensidad y frecuencia podía modificar las características del sueño, reduciendo el tiempo total y la fragmentación de la fase REM (Vaugh y D’Cruz, 1999), cambios similares a los observados con los fármacos antidepresivos. Trastornos de ansiedad En el estudio piloto inicial para depresión, la ENV se asoció con mejorías en las escalas Hamilton para la ansiedad de la misma magnitud que las obtenidas para los síntomas depresivos, lo que sugirió una acción ansiolítica añadida a la propiamente antidepresiva. No es absurdo pensar que un sistema como la ENV, con actividad sobre el LC, principal fuente de noradrenalina (considerada fundamental en la patogenia y la regulación de la ansiedad), podría tener efectos terapéuticos sobre dicha sintomatología. Teniendo en cuenta las consideraciones más estrictamente anatómicas, cabe destacar la conocida teoría de las emociones de James-Lang, que sugiere que la interpretación cerebral de ciertos cambios viscerales transmitidos a través del nervio vago sería la responsable de los síntomas de ansiedad y otros síntomas afectivos. La taquicardia o la disnea serían causa y no consecuencia de la ansiedad. Esta teoría, muy discutida, no ha podido sin embargo ser reprobada. Muchos investigadores actuales sugieren la existencia de bucles de información (periferia-SNC), pudiendo la información procedente del vago desempeñar un importante papel en la regulación de la ansiedad. Un dispositivo que regulase este flujo de información aportaría beneficios sobre dicha clínica. Obesidad, trastornos del sueño y control del dolor El nervio vago transmite información sobre el dolor, el apetito y la saciedad, por lo que la ENV o alguna variante podría constituir una buena alternativa terapéutica para las pacientes con obesidad resistente o determinados síndromes dolorosos. En un interesante estudio, la estimulación vagal supradiafragmática bilateral produjo una importante reducción de peso en perros, probablemente mediado por cambios en la información acerca del grado de plenitud estomacal y la saciedad más que por modificaciones en el metabolismo celular (Roslin, NAASO, comunicación personal, 1999). Son conocidas, por otro lado, las conexiones del nervio vago con el rafe Rendimiento neurocognitivo y estimulación intermitente del nervio vago Los efectos de la ENV sobre las funciones cognitivas fueron cuantificadas en el estudio abierto inicial para la depresión sobre un total de 27 pacientes que completaron las pruebas de evaluación neuropsicológica antes del tratamiento y tras 8 semanas de aplicación de la ENV (Sackeim, observaciones no publicadas, 2000). Ninguno de los parámetros neurocognitivos medidos empeoró tras el tratamiento, es más, el rendimiento había mejorado en algunos de ellos respecto al valor basal, concretamente la velocidad motora (finger taping), las funciones psicomotoras (digit symbol test), el lenguaje (fluencia verbal) y las funciones ejecutivas (razonamiento lógico, memoria de trabajo, inhibición de la respuesta o impulsividad), existiendo una correlación en alguno de los parámetros con la mejoría depresiva. En el estudio realizado por Clark (1999) se estudió la memoria de reconocimiento verbal en 10 pacientes epilépticos participantes en un estudio clínico sobre la ENV. La estimulación vagal administrada después del aprendizaje y durante la consolidación de los recuerdos produjo una potenciación del reconocimiento verbal dependiente de la intensidad comparada con la del grupo placebo. Otro trabajo ha demostrado la capacidad de la vagotomía para atenuar las propiedades de potenciación mnésica de las anfetaminas. Por tanto, la ENV podría tener una capacidad potenciadora de ciertas actividades cognitivas, si bien son necesarios más estudios al respecto. Futuras aportaciones en el uso de la estimulación intermitente del nervio vago La eficacia de la ENV como terapéutica anticonvulsiva ha sido bien demostrada, y su potencial antidepresivo está ganando credibilidad con los recientes estudios clínicos. A pesar del optimismo inicial no todos los pacientes pueden beneficiarse de esta modalidad de tratamiento, por lo demás no exenta de ciertas incomodidades y riesgos. El desarrollo de técnicas menos invasivas Psiq Biol 2002;9(1):32-40 37 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gabilondo A, et al. Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? permitiría una más amplia y segura utilización de la ENV. En este sentido, se han propuesto varios métodos alternativos de estimulación vagal, como los sistemas percutáneos no permanentes o las técnicas de estimulación magnética para estimular desde el exterior al nervio, por el momento con poco éxito (Sackeim, datos no publicados, 1998). Otra posibilidad consistiría en el descubrimiento de predictores de respuesta a la ENV a partir de datos de la historia clínica o las pruebas complementarias. Un estudio realizado en pacientes epilépticos halló una correlación entre el aumento del flujo sanguíneo en el tálamo durante la estimulación inicial y la disminución de las crisis convulsivas en las siguientes semanas (Henry, 1999). Por otro lado, diversos estudios efectuados en animales demuestran cómo parámetros de estimulación diferentes a los utilizados para el tratamiento de la epilepsia pueden tener efectos selectivos sobre el comportamiento, probablemente debido a la activación específica de ciertos circuitos neuronales con relación a algunos parámetros de estimulación. Efectos secundarios, tolerancia y seguridad En líneas generales, se puede afirmar que la ENV es una técnica bien tolerada y segura (Academia Americana de Neurología, en referencia al tratamiento con ENV de la epilepsia; Fisher y Handforth, 1999). En una muestra de 172 pacientes epilépticos estudiados durante 2 años, el 80% de los mismos continuaba con el tratamiento al finalizar el período de observación, lo que indica una buena tolerancia a largo plazo de esta técnica (Cyberonics, Inc., 1998, estudio no publicado). Es más, según se despende de observaciones no controladas, a medida que aumenta el tiempo de aplicación de la ENV se produciría una importante disminución de la frecuencia de los efectos secundarios que correspondería a los fenómenos de acomodación a los mismos. En general, los efectos adversos relacionados con la ENV pueden clasificarse en dos grandes grupos. En primer lugar, encontramos los relacionados con la cirugía, poco frecuentes, que suelen aparecer a corto plazo y que se resuelven, generalmente, sin secuelas. Un segundo grupo estaría constituido por los efectos debidos a la estimulación vagal propiamente dicha, con frecuencia proporcionales a la intensidad de la señal y fácilmente controlables al reducir dicha intensidad. Intentaremos enumerar los principales efectos adversos centrándonos en los registros realizados durante los primeros estudios en pacientes epilépticos. Las complicaciones relacionadas con la cirugía detectadas en un total de 199 pacientes fueron parálisis de la cuerda vocal izquierda (1%), paresia de musculatura facial (1%) y do38 Psiq Biol 2002;9(1):32-40 lor por acumulación de fluido sobre el generador de pulso (0,5%), todas disipadas con el tiempo. Fue necesaria la retirada del dispositivo en un 1,5% de los pacientes debido a infección posquirúrgica. Otras complicaciones perioperatorias, de menor gravedad, fueron: dolor (29%), tos (14%), cambios en la voz (13%), dolor torácico (12%) y náuseas (10%). Los únicos efectos relacionados con la estimulación vagal que ocurrieron con más frecuencia en el grupo tratado con ENV que en el control fueron la disnea y la alteración de la voz. No se detectaron efectos de tipo cognitivo, sedativo, visual o alteraciones en la coordinación, ni cambios en los tests de función pulmonar, monitorización Holter, parámetros hematológicos o bioquímicos habituales. Los efectos secundarios fueron establecidos como débiles o moderados en el 99% de los casos. No se produjeron fallecimientos durante ninguno de los estudios mencionados. Se han estudiado con especial interés los efectos de la ENV sobre la función cardíaca, por ser el nervio vago un regulador fundamental de su actividad. Para ello, se utilizaron técnicas de monitorización Holter en más de 250 pacientes epilépticos tratados con ENV, sin detectarse cambios significativos en el funcionamiento cardíaco respecto al valor basal (Handforth, 1998). Es más, según se publica en un estudio reciente, los pacientes epilépticos tratados con ENV presentarían tasas de muerte súbita inferiores a las esperadas para la edad y características del paciente, sugiriendo un posible efecto protector de la ENV, quizás relacionado con la modulación de la actividad vagal sobre el corazón o las estructuras reguladoras troncoencefálicas. Estos resultados, si bien son satisfactorios, han resultado desconcertantes para muchos autores. Hasta la fecha no se ha encontrado ninguna explicación satisfactoria para estos hallazgos. Algunos autores han propuesto que ambos nervios vagos podrían desempeñar funciones diferenciadas en la regulación cardíaca en virtud de la cual quizás existiría un control auricular preferente por el vago derecho y ventricular por el vago izquierdo, ya que es menos probable que una estimulación ventricular produzca una arritmia. Esta hipótesis encuentra algunos obstáculos en los resultados de la investigación experimental con animales; por otro lado, se ha descrito el caso de un paciente tratado con estimulación vagal derecha sin complicaciones cardíacas asociadas (Moris, comunicación personal, 1999). Quizá, como proponen algunos autores, la respuesta funcional cardíaca dependería más de los parámetros de estimulación que del nervio (izquierdo o derecho) estimulado. Por último, aunque en líneas generales los efectos sobre la función cardíaca son mucho más leves de lo esperado, se conocen varias excepciones. Se han descrito 6 casos de asistolia de 10-20 s, todos ellos durante la realización de la prueba de estimulación inicial (Lead Test), Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gabilondo A, et al. Estimulación del nervio vago. ¿Un nuevo tratamiento biológico para la depresión? la primera estimulación que recibe el paciente tras la implantación del dispositivo, todavía en el acto quirúrgico. En tres de los pacientes se decidió la retirada del dispositivo. No se han descrito secuelas a largo plazo relacionadas con este acontecimiento y la reactivación de la ENV no produjo nuevos efectos adversos de tipo cardíaco en estos casos (Asconape, 1999; Tatum, 1999). CONCLUSIONES Los datos procedentes de los estudios realizados sugieren una eficacia antidepresiva de la ENV en pacientes resistentes a otros tratamientos, con respuestas que podrían mantenerse durante muchos meses en un porcentaje elevado de los casos. En líneas generales, se trata de una técnica bien tolerada y segura, con efectos adversos considerados por los pacientes como leves, lo que favorece el cumplimiento y mejora el pronóstico a largo plazo. Quizá la ausencia de desarrollo de tolerancia a los efectos antidepresivos podría estar relacionada con las características del estímulo, intermitente en lugar de continuo. Por el momento, no se han encontrado factores predictores de repuesta a la ENV, aunque la completa ausencia de respuesta previa a la TEC y la utilización de corrientes de estimulación más intensas podrían constituir predictores de mala respuesta. Al igual que se ha detectado en pacientes epilépticos, podría existir una correlación entre ciertos cambios regionales en el riego sanguíneo cerebral y la respuesta antidepresiva a la ENV. El lugar que ocuparía la ENV en los protocolos de tratamiento para los trastornos afectivos queda aún por definir. Es cierto que difícilmente una modalidad quirúrgica constituirá una primera línea de tratamiento para la depresión, pero tampoco debería relegarse a un último lugar, teniendo en cuenta la disminución de su eficacia en los pacientes más resistentes. Si bien muchos de los fármacos anticonvulsivantes son también buenos eutimizantes, la ENV ha demostrado su capacidad para inducir hipomanía. No deberían extraerse conclusiones sobre su eficacia como eutimizante, no hay que olvidar que estos efectos se produjeron sobre una muestra de pacientes en tratamiento antidepresivo concomitante y en ausencia de grupo control. Dadas las características de estos estudios dichos resultados han de interpretarse con mucha cautela; no obstante, éstos exceden sustancialmente cualquier expectativa previa teniendo en cuenta la gravedad de los pacientes estudiados. Parece suficientemente justificada la realización de nuevos y mejores estudios. BIBLIOGRAFÍA Amar AP, Heck CN, Levy ML, Smith T, DeGiorgio CM, Oviedo S, et al. An institutional experience with cervical vagus nerve trunk stimulation for mediclly refractory epilepsy: rationale, technique and outcome. Neurosurgery 1998;43:1265-80. 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