fármacos vasodilatadores

FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats FÁRMACOSVASODILATADORES
OBJETIVOS
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Conocer los principales mecanismos que regulan el tono vascular. Conocer los principales grupos de fármacos que actúan sobre el tono vascular (vasodilatadores). Conocer sus efectos farmacológicos, características farmacocinéticas y efectos indeseados. CASOCLÍNICO
Paciente de 55 años con antecedentes de hipertensión, diabetes e hipercolesterolemia. Acude a urgencias con un dolor anginoso que comenzó en su casa estando en reposo y se acompaña de sudoración y sensación de mareo. La exploración en urgencias es normal, en el ECG no hay alteraciones y las enzimas cardíacas son normales pero está hipertenso (170/110 mmHg). Se le administra un comprimido de nitroglicerina sublingual y el dolor va mejorando y un comprimido de enalapril de 20 mg por vía oral. CONTRACCIÓNYRELAJACIÓNMUSCULATURAVASCULAR
El tono vascular regula la perfusión de los tejidos del organismo y determina su abastecimiento de oxígeno y nutrientes. A nivel del miocardio, el abastecimiento depende de las arterias coronarias. El aporte de los nutrientes y oxígeno en el corazón depende principalmente del tono de las arterias coronarias. Por otro lado, la demanda cardíaca depende del trabajo cardiaco que viene determinado por dos elementos principales: la precarga (retorno venoso) y la poscarga (resistencia de las arterias sistémicas) que determina el estrés al final de la sístole. Si aumenta la resistencia vascular, como en el caso de hipertensos, aumenta el trabajo cardiaco y las necesidades cardiacas, como sería el oxígeno. La isquemia cardiaca es una perfusión inadecuada por el desequilibrio entre la demanda y el suministro. Así pues podemos decir que: ‐
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Las arterias coronarias son las responsables de subministrar oxígeno al miocardio. Las arteriolas periféricas son las responsables de las resistencias periféricas, por lo tanto de la poscarga. Las venas son las responsables de la reserva de sangre venosa y del retorno venoso, por lo tanto, de la precarga. 135 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats CONTRACCIÓNMUSCULATURALISAVASCULAR
Uno de los elementos principales en la contracción de la musculatura lisa vascular es el calcio. En reposo, hay menor concentración intracelular de calcio que extracelular. Su entrada está determinada por la despolarización de la membrana celular que permite su paso a través de los canales de calcio tanto del calcio extracelular como del contenido en el retículo sarcoplasmático (=endoplasmático). Aumentando los niveles intracelulares de calcio se favorece la interacción entre la actina y miosina para que se formen puentes de unión y tenga lugar la contracción de la célula muscular. En el momento de la despolarización se produce una entrada de calcio que interactúa con la calmodulina (CaM) que activa una quinasa y fosforila la cadena ligera de miosina. Esta miosina fosforilada interacciona con la actina formando un puente cruzado, produciendo el deslice entre los filamentos y, por tanto, la contracción. 136 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats En cambio, la entrada de óxido nítrico (NO) produce la relajación de la musculatura vascular mediante la activación de la guanidil‐ciclasa que sintetiza el cGMP. El cGMP favorece la activación de una fosfatasa que desfosforila la cadena ligera de la miosina provocando una relajación de la musculatura. El calcio, por tanto, favorecerá la contracción mientras que el óxido nítrico es un potente vasodilatador. REGULACIÓNDELTONOVASCULAR
Existen diferentes elementos que tienen un papel importante en la regulación del tono vascular: 
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A nivel de células endoteliales vasculares o Óxido nítrico (vasodilatación) o Endotelina (vasoconstricción) Células musculares lisas vasculares Sistema nervioso autónomo o Estimulación de receptores α1 adrenérgicos (vasoconstricción) o Estimulación de receptores β2 adrenérgicos (vasodilatación) Mediadores neurohormonales o Angiotensina II (vasoconstricción y ↑volumen vascular) Anivelcélulasendoteliales
El óxido nítrico tiene diversos agonistas (acetilcolina, bradicinina) que estimulan su producción. Mediante segundos mensajeros aumentan la entrada de calcio y determinan la activación de una sintetasa que permite el paso de L‐Arginina u otros aminoácidos a óxido nítrico que es capaz de penetrar a nivel de la célula de la musculatura lisa vascular y favorecer la vasodilatación. El óxido nítrico también puede actuar de dos formas independientes: mediante canales de potasio que hiperpolarizan la célula impidiendo la entrada de calcio al espacio intracelular y mediante la estimulación de la producción de cGMP favoreciendo la relajación muscular. 137 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats Óxido Nítrico Endotelina La endotelina tiene diferentes isoformas (1, 2,3) y también se encuentra a nivel del endotelio vascular. La que nos interesa es concretamente la endotelina‐1 que actúa sobre diferentes receptores (receptores endotelina A (ET‐A) y B (ET‐B)) y favorece la vasoconstricción por un mecanismo que no se conoce del todo. La endotelina‐1 aunque sea contradictorio, también puede actuar a través del receptor ET‐B en las células endoteliales provocando el metabolismo del ácido araquidónico y formando prostaglandinas que favorecerán la relajación del músculo liso. FÁRMACOSVASODILATADORES
Existen diferentes fármacos vasodilatadores que pueden actuar favoreciendo la VD o antagonizando la VC. Podemos encontrar los siguientes fármacos que regulan el tono vascular: 
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Nitratos orgánicos y nitroprusiato sódico Bloqueadores de canales de calcio Inhibidores del sistema renina‐angiotensina Bloqueadores β‐adrenérgicos Otros vasodilatadores 138 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats En la imagen se pueden observan los diferentes mecanismos de acción que pueden tener los fármacos que actúan en la relajación del tono vascular (ya sea estimulando la relajación o inhibiendo la contracción):  Antagonistas de l’endotelina‐1  Bloqueadores de los canales de calcio  Inhibidores de la ECA (enzima convertidor de angiotensina)  ↓Angiotensina II y ↑bradicinina  Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE inhibitors)  ↑cGMP  Antagonistas de la endotelina (+nuevos)  Otros NITRATOSORGÁNICOS
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Los nitratos orgánicos se reducen enzimáticamente y producen óxido nítrico. Necesitan tanto a nivel intracelular como extracelular el metabolismo de una serie de enzimas reductores (que contienen grupos tioles) que los llevan a la síntesis de óxido nítrico. Son fármacos vasodilatadores venosos (útiles en EAP), por lo que disminuyen la precarga y, por tanto, la demanda miocárdica de oxígeno. Si aumentamos mucho su concentración pueden ser vasodilatadores arteriales también, pero con las dosis utilizadas en clínica son principalmente venosos. A pesar de ser venosos también actúan a nivel de las arterias epicárdicas (coronarias) y las vasodilatan causando un efecto antianginoso, por lo que se utilizan en casos de isquemia porque disminuyen la precarga y la demanda miocárdica de oxígeno ya que en dosis terapéuticas no tienen un efecto vasodilatador arterial. También se utiliza para el edema agudo de pulmón (EAP). Fármacos: o Nitroglicerina: también llamada trinitrato de glicerol, es el más utilizado.  Baja biodisponibilidad debido a un alto metabolismo de primer paso, por lo que no se administra por vía oral. Se utilizaran las vías: sublingual, transdérmica e intravenosa.  Semivida de eliminación muy corta (5min), pero con inicio de acción muy rápido, por eso se utiliza situaciones agudas, como por ejemplo en anginas de pecho. Su metabolito, dinitrato de glicerina, tiene una semivida un poco más larga (40 min). 139 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats Dinitrato isosorbida y mononitrato isosorbida: no se utilizan tanto.  El mononitrato es el metabolito activo del dinitrato.  No tienen tanto efecto antianginoso como la nitroglicerina  Tienen una buena biodisponibilidad, sobre todo el mononitrato que tiene una biodisponibilidad más alta de los tres, por lo que se pueden administrar por vía oral.  El dinitrato tiene una variación interindividual más alta que el mononitrato.  Tienen una semivida muy larga, un inicio de efecto más lento y se dan a pacientes con isquemia crónica. Efectos adversos de los nitratos orgánicos: cefaleas, sofocos, hipotensión sobre todo en las primeras dosis. Están contraindicados en pacientes con hipotensión, presión intracraneal elevada, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y en pacientes tratados con sildenafil (Viagra). Tolerancia al efecto farmacológico, es decir, pierden una parte de su efecto si se dan de manera crónica porque se cree que no quedan grupos tiol para metabolizar los nitratos y se han de restablecer. Para evitarla se hacen “intervalos libres de nitratos” que consiste en dejar de administrar el fármaco durante unas horas al día, por ejemplo quitar por la noche los parches de nitroglicerina. Hay que tener precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica. o
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En las imágenes vemos el mecanismo de acción de los nitratos, que son vasodilatadores venosos y por tanto disminuyen la precarga. Tienen un efecto antianginoso que se debe sobre todo a la disminución de la demanda de oxígeno miocárdica. 140 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats NITROPRUSIATOSÓDICO
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Compuesto por un grupo nitroso, 5 cianatos y una átomo de hierro. Tiene un efecto vasodilatador por la liberación espontánea de óxido nítrico (no necesitan enzimas reductores como los nitratos orgánicos). Es un vasodilatador mixto (venoso y arterial). Tiene un inicio de acción muy rápido y una semivida muy corta. Generalmente se administra por vía intravenosa ya que por vía oral tiene un metabolismo de primer paso hepático muy importante (igual que la nitroglicerina). Debido a su inicio de acción rápida, se utiliza per tratar las urgencias hipertensivas y la insuficiencia cardiaca grave. No se puede utilizar durante un periodo de tiempo muy prolongado porque puede acumularse cianato o tiocianato que pueden ser tóxicos. La intoxicación puede provocar alteraciones en el equilibrio ácido base, arritmias y muerte. Por tanto se suele utilizar en casos agudos, y solo durante 48 o 72 horas. Metabolizado a nivel hepático y excretado a nivel renal. BLOQUEADORESDELOSCANALESDELCALCIO
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Actúan sobre la musculatura vascular y sobre el miocardio. Son principalmente vasodilatadores arteriales, disminuyen la poscarga (tb VD de arterias coronarias). Mecanismo de acción: impedir la entrada de calcio al espacio intracelular bloqueando los canales de calcio, de los cuales hay diferentes subtipos y los fármacos comercializados actúan sobre el subtipo L, que es el que participa en la regulación del tono muscular (se encuentra a nivel de la musculatura lisa vascular) y la contractibilidad cardíaca. Se utilizan en casos de hipertensión, algunas arritmias cardíacas y la angina. Mayoritariamente son vasodilatadores arteriales pero tienen otros efectos: muy poco efecto venoso; pueden reducir la contractilidad cardíaca; pueden reducir la conducción a nivel del nódulo aurículo‐ventricular; y la pueden reducir también en el nódulo sinusal. 141 FA– 14 (Antonia Agustí) 
25/11/2014 Xema Martí Ayats Fármacos antagonistas de los canales de calcio: o Dihidropiridinas: nifedipina, amlodipina y felodipina. Son las más utilizadas. Básicamente son vasodilatadores arteriales, tienen poco efecto en el resto de mecanismos: poco efecto en la contractilidad cardíaca, en el automatismo sinusal y poco efecto en la conducción aurículo‐
ventricular. Se usan como Antihipertensivos. o Fenilalquilaminas: Verapamil. Menos efecto vasodilatador y mucho más efecto a nivel del nódulo aurículo‐ventricular y contractilidad cardíaca. Se puede utilizar en ocasiones como antiarrítmico y bradicardizante. o Benzodiazepinas: Diltiazem. Tiene un efecto intermedio entre los dos anteriores, ninguno tan fuerte pero un poco de todos. Efecto vasodilatador arterial Disminución de la conducción y la contractibilidad cardíacas Dihidropiridinas +++ + Fenilalquilaminas + +++ Benzodiazepinas ++ ++ 
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Los bloqueadores de los canales de calcio son un grupo muy heterogéneo: o Todos pueden administrarse por vía oral, el diltiazem y verapamil también por vía intravenosa. o La nifedipina y el verapamil tienen excreción renal mientras que el diltiazem tiene excreción hepática también. o Tienen una limitada biodisponibilidad por metabolismo de primer pero pueden darse por vía oral. o La nifedipina tiene un inicio de acción rápido (menos de 20 min.) pero una semivida de eliminación corta (4 horas). o La amlodipina tiene una mayor biodisponibilidad y una semivida de eliminación más larga (40h). Como efectos indeseados1 hay: o Nifedipina: sofocos, hipotensión, taquicardia refleja e isquemia. o Verapamil: constipación principalmente o El diltiazem y sobretodo el verapamil pueden provocar bradicardia, bloqueo aurículo‐
ventricular e insuficiencia cardíaca por tanto, no se recomienda darlos junto a bloqueadores β‐
adrenérgicos porque tienen un efecto muy similar aunque tengan un mecanismo de acción diferente. 1
Estos efectos indeseados pueden ser causados por los tres fármacos pero hay algunos de ellos que son más frecuentes en determinados fármacos 142 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats INHIBIDORESDELENZIMACONVERSORDEANGIOTENSINA(IECA’S)
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Son vasodilatadores mixtos (venosos y arteriales), disminuyen la precarga, es decir, el retorno venoso y también la poscarga, la resistencia arterial. Tienen diferentes efectos farmacológicos: o Vasodilatación o Reducción de la síntesis de aldosterona o Inhibición de la reabsorción renal proximal de NaCl o Disminución de la secreción de ADH (hormona antidiurética) o Aumento de las concentraciones de bradicinina  incremento de la producción de óxido nítrico  vasodilatación. Están indicados en el tratamiento de: o Hipertensión arterial o Insuficiencia cardíaca o Prevención de infarto agudo de miocardio o Enfermedad renal crónica o Diabéticos con los síntomas anteriores Su mecanismo de acción es a partir del sistema renina‐angiotensina: o Bloquean el enzima conversor de angiotensina (ACE) y, por tanto, el paso de angiotensina‐I a angiotensina‐II (que es un potente vasoconstrictor) y provocan un efecto vasodilatador. o También bloquean de forma indirecta la síntesis de aldosterona, que se encarga de retener sodio a nivel renal y con este el agua (más diuresis). Tendremos un aumento de potasio ya que se intercambiaba sodio por potasio a nivel de túbulo renal. o El otro efecto es que inactiva la quinasa‐II que se encarga de inactivar la bradiquinina, por lo que aumentarán las concentraciones de bradiquinina que favorecerá la liberación de óxido nítrico y por tanto la vasodilatación. 143 FA– 14 (Antonia Agustí) 
25/11/2014 Xema Martí Ayats Los principales fármacos inhibidores del enzima conversor de angiotensina (IECA’s) son: o Captopril: es un fármaco activo por sí mismo y también tiene un metabolito activo. Semivida corta. o Enalapril: profármaco, el activo es el enalaprilato (metabolito). o Ramipril: profármaco, el activo es el ramiprilato (metabolito). o Lisinopril: fármaco activo con eliminación real, no metabolitos activos. No hay diferencias de eficacia entre ellos, el captopril se da en cada comida mientras que los otros una o dos veces al día. 
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Efectos indeseados: o Tos seca persistente y no productiva (20%) o Angioedema (poco frecuente: 0,1‐0,2%) o Hipotensión ortostática (en las primeras dosis) o Alteración de la función renal o Hipercalemia (exceso de potasio porque inhiben la aldosterona) Contraindicados en el embarazo. OTROSINHIBIDORESDELSISTEMARENINA‐ANGIOTENSINA
Existen otros dos tipos de fármacos que actúan en el sistema renina‐angiotensina: 
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Antagonistas del receptor de la angiotensina‐II (ARA II): inhiben la acción de la angiotensina 2 sobre su receptor (AT1). Son muy similares a los IECAs pero producen menos tos y angioedema. Se tiene menos experiencia y se usan como alternativas. Los principales son losartan, valsartan y candesartan. Inhibidores de la renina: son antagonistas de la renina, inhiben el paso de angiotensinógeno a angiotensina‐I. Un ejemplo es el aliskireno. Se utiliza como antihipertensivo pero como alternativa, no se usa mucho. No hace tanta tos o angioedema pero tiene otros efectos indeseados ya que puede ocasionar rash (erupción epidérmica), aumentar el ácido úrico, producir gota, cálculos renales (baja frecuencia), hipercalemia y efectos gastrointestinales. BLOQUEADORESΒ‐ADRENERGICOS
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Actúan bloqueando los receptores β‐adrenérgicos, pueden ser selectivos (β 1), no selectivos (β1 y β2) y selectivos y bloqueadores (α1). Su efecto farmacológico es que son ionotrópicos y cronotrópicos negativos, es decir, reducen la frecuencia cardíaca y reducen la contractilidad cardíaca  Se produce un menor consumo de oxígeno por lo tanto se utilizan más en la angina que en la HTA. Se utilizan en el tratamiento de: o Hipertensión o Insuficiencia cardíaca o Angina o Prevención de infarto o Algunas arritmias 144 FA– 14 (Antonia Agustí) 
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25/11/2014 Xema Martí Ayats Efectos indeseados: pueden producir: o Hipotensión o Bradicardia o Bloqueo auriculo‐ventricular o Insuficiencia cardíaca o Broncoespasmo en asmáticos (están contraindicados tanto selectivos como no selectivos) o Enmascaramiento de los síntomas de hipoglucemia Los principales fármacos son: (están en negrita los que ella nombró) o No selectivos (antagonistas β1 y β2 )  Propanolol  Nadolol  Timolol ( no se utiliza mucho) o β1 selectivos  Atenolol (más utilizado)  Metoprolol  Esmolol  Celiprolol o Agonistas parciales β‐adrenérgicos  Pindolol  Acebutolol o No selectivos β y α antagonistas (antagonistas α1 β1 y β2)  Labetalol  Carvedilol (insuficiencia cardíaca porque hay muchos estudios) Otrosvasodilatadores
Bloqueadores α1‐adrenérgicos (prazosina, doxazosina y terazosina): tienen efecto vasodilatador mixto (arterial y venoso  ↓precarga y poscarga) por bloqueo del receptor adrenérgico. Se utilizan poco y provocan una hipotensión ortostática por lo que hay que aumentar las dosis paulatinamente. También provocan retención de Na y líquidos. Se utilizan como alternativa, de 2ª o 3ª línea. Hidralazina: vasodilatador arterial puro con un mecanismo de acción directa no conocido. Tiene baja biodisponibilidad por metabolismo de primer paso hepático y en acetiladores rápidos (tipo de metabolización hepática). Se usa poco y puede causar síndrome de lupus farmacológico principalmente en acetiladores lentos que si se retira el fármaco el paciente va mejorando. Se utiliza principalmente para la HTA en el embarazo. Antagonistas de los receptores de la endotelina: antagonizan los receptores ET‐A y ET‐B (bosentan, mixto) y ET‐A (ambrisentan: selectivo). Pueden producir alteraciones en las transaminasas y hepatotoxicidad. Se utilizan en hipertensión arterial pulmonar. Antagonistas de la fosfodiesterasa: antagonizan la cGMP fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) que se encuentra en el cuerpo cavernoso, retina i vasculatura pulmonar. Antagonizan la degradación del cGMP aumentando el óxido nítrico y son por ejemplo el sildenafil (viagra), tadalafil y vardenafil. Se pueden utilizar para la impotencia e hipertensión pulmonar. Pueden ocasionar hipotensión y sofocos y están contraindicados en pacientes con nitratos (potencian el efecto vasodilatador del cGMP), precaución con otros antihipertensivos o inhibidores del isoenzima p450 3A4. 145 FA– 14 (Antonia Agustí) 25/11/2014 Xema Martí Ayats RESUMEN
El tono vascular regula la perfusión de los tejidos del organismo y determina su abastecimiento de oxígeno y nutrientes. A nivel del miocardio, el abastecimiento depende de las arterias coronarias. El tono de estas determina la llegada de nutrientes y oxígeno en el corazón. La demanda de nutrientes y oxígeno depende tanto de las arterias sistémicas (poscarga), como de la capacitancia de las venas (precarga). Son muchos mecanismos que intervienen en la regulación del tono vascular y tienen una función importante las células del endotelio y de la musculatura vascular, el sistema nervioso autónomo y diversos mediadores neurohormonales. A nivel del endotelio actúan el óxido nítrico que es un potente vasodilatador y la endotelina que es un vasoconstrictor. La mayoría de los fármacos vasodilatadores disponibles ejercen su efecto actuando sobre alguno de estos mecanismos. Los más utilizados son: 
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Nitratos orgánicos: generan NO mediante grupos tiol. Importante metabolismo de primer paso (sobre todo la nitroglicerina). Efecto VD venoso y utilizados como antianginoso. Tenemos la nitroglicerina, dinitrato isosorbida y mononitrato isosorbida Nitroprusiato sódico: genera NO de manera espontánea. Efecto VD mixto. Se usa en casos de urgencia ya que si uso repetido provoca toxicidad. Bloqueadores canales de calcio: bloquean los canales de calcio provocando disminución de la contractibilidad y la conducción cardíacas y efecto VD arterial. Grupo muy heterogéneo. Se usan en caso de HTA, arritmias y anguinas de pecho. Encontramos las dihidropiridinas (nifedipina, amlodipina y felodipina), las fenilalquilaminas (verapamil) y las benzodiacepina (diltiazem). IECAs: inhiben el enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II que es un potente VC. Efecto VD mixto. También inhiben el enzima que provoca la metabolización de la bradiquinina, sustancia que aumenta la VD y provoca la tos (efectos adverso muy frecuente). Tenemos captopril, enalapril, ramipril y lisinopril. Los principales son losartan, valsartan y candesartan ARA II: inhiben acción de la angiotensina II sobre su receptor. Efectos muy similares a los IECAs. Producen menos tos y angioedema que los IECA. Se usan menos porque tenemos poca experiencia con ellos. Los principales son losartan, valsartan y candesartan. Inhibidores renina: los más nuevos. Inhiben el paso de angiotensinógeno a angiotensina‐I. Provocan menos tos y angioedema que los IECA pero provocan otros efectos adversos (hipercalemia, efectos gastrointestinales, aumentar el ácido úrico…). Un ejemplo es el aliskireno. Bloqueadores β‐adrenérgicos: su efecto farmacológico es que son ionotrópicos y cronotrópicos negativos, es decir, reducen la frecuencia cardíaca y reducen la contractilidad cardíaca. Son utilizados como antianginosos. Encontramos los β1 selectivos (atenolol, metoprolol), no selectivos (propanolol, nadolol), no selectivos β y α antagonistas (labetalol, carvedilol) y agonistas parciales β‐adrenérgicos. Bloqueadores α1‐adrenérgicos: bloquean del receptor adrenérgico. Efecto VD mixto. Se usan como alternativa. Tenemos prazosina, doxazosina y terazosina. Hidralazina: su mecanismo de acción no está establecido. Efecto VD arteriolar. Provocan el síndrome del lupus farmacológico. Se usa para tratar HTA en embarazadas. Antagonistas de los receptores de la endotelina: antagonizan los receptores ET‐A y ET‐B (bosentan, mixto) y ET‐A (ambrisentan: selectivo). Provocan hepatotoxicidad. Antagonistas de la fosfodiesterasa: antagonizan la cGMP fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). No combinar ni con nitratos ni otros antihipertensivos. Tenemos sildenafil, tadalafil y vardenafil. 146