t A M E D I C I I {IA] O Y Síndrome serotonínico A.F. Hemdnd.ez.A. PIa u E. Villanueoa Departalwnto de Medicina Legol y Sén:icio dz foxícología. U¡tioersidad de Cranada INTRODUCCIÓN Desde principios de los añossesentase sabeque la administración de L-triptófano (L-Tqp) a dosismuy altas,en inüviduos sanosy animalesde experimentación,producía determinadasalteraciones neurológicasque se atribuyeron a un incremento de los valoresde serotonina(5-HT) en el cerebro, de ahí que se denominarasíndrome serotonínim (SS). Paralelamentese obsewaron manifestacio nes clínicassimilaresen pacientesdepresivostratados con inhibi(IMAO) a los que, además,se les dores de la monoaminooxidasa administraba simultáneamenteL-T1p o antidepresivostricíclicos (ADT) para potenciar los efectosde aquellosf,írmacosr.En 1g82, Insel et aP describieronuna reacciónadversapoco usual en2pacientesque tomaron una dosisúnica del antidepresivotricíclico clomipramina variassemanasdespuésde habérselesadministrado clorgilina un IMAO. Esta respuestarecordabaal SSpreüamente descritoen animalesde experimentación. Los IMAO se usan a menudo en pacientesdepresivosque son refractariosal hatamiento con los anüdepresivoscíclicos.[¿ crisis hipertensiva causadapor Ia interacción entre IMAO y üramina o agentessimpaticomiméücoses bastanteconocidapor el médico clínico.Sin embarqo,el SS,entendidofundamentalmentecomo el resultado de la interacción farmacológicaentre agentesserotoninérgicosy los IMAOr'3,pasaa menudodesapercibido. En la actualidad se piensa que la sospechade sintomatologíadel SS debeía extende¡sea todos los agentesque producen un importante aumento del tono serotoninérgicoen los receptoresdel SNC4. Clínicamente,el SSse manifiestaen forma de un síndromeoue incluye ,lteracionesdel estadomental y cambiosdel comportamiento, alteracionesdel tono muscularo de Ia actiüdad neuromuscular,inestabiüdadautonómica,ffebre y diarrea3.Este sínd¡ome clínico sobreüene cuando un IMAO reduce el cataboüsmode Ia serotoninadentro de las neuronas,mientras que un segundofiírmaco produce mayor canüdad de serotoninao inhibe su recaptación en las sinapsis(clomipramina, fluoxeüna,meperidina, dortrometorfán)(ffg. t). l"os IMAO clísims inhiben la MAO de forma irrevenible y sólo la síntesisde noao de la misma puede recuperar su normal acüvidad. Por tanto, pueden ocurrir reacr:ionesád.'ersas,incluyendo el SS,si tras la supresiónde un IMAO se administraa continuación (o incluso2 semarras después)un agenteserotoninérgico. De los dos üpos de MAO descritosen tejidoshumanos,sólo la MAO-A muestrapreferenciapor la S-HT. Este hechose conffrma por algunos casosdescritos recienternenteen los que algunos IMAO selectivosy de efecto reversible,como la moclobemida, pueden producir también un SSsi, además,se administran iunto a inhibidor-esde la recaptaciónde S-HT, casode clomipraminay citalopram5'6. INCIDENCIA [¿ incidencia del SS no se cpnoce aún con precisión, ya que probablemente seapoco diagnosticado,bien por no reconocerse,por su fácil confusión con el síndrome neurolépüco maligno (SNlvf) o por mostrarseen diferentes grados,lo que hace que se escapeal diagnósüco.De ahí que seanecesarioestablecercriterios diagnósücos capacesde detectar los diversosgradosque, de acuerdoa Sternbachl,pueden clasiffcarseen: ligero, moderadoy grave;según su diferente expresiónclínica. ETIOPATOGENIA La mayoía de la información existentehastael momento procede de modelosanimales.Todos los datosdisponiblesapuntani que la activacióndel receptor postsináptico5-HTrA es el responsableen gran medida del SSt. Dicho receptor se localizaen la parte inferior del troncoencefaloy en la médula espinal.Estudios realizadoscon diferentes agonistasserotoninérgicoshan demostradoque la esümulación de receptores5-HT2 también inducen ciertos comportamientos del SS,pero con algunasdiferenciascualitativas.Es mrís, para algunoscomportamientosse requiere la interacción funcional entre los receptoress-HTh y í-HT* mientrasque estono es necesariopara otras manifestacionesT. Los ADT son potentesinhibidores de la fosfoüesterasay los IMAO estimulan la adenilciclasapor el aumento de catecolaminas que producen. El resultadofinal és un aumento del AMPc intracelular (ftg. l), que si ocurre en ciertas neuronashipotalámicaspueJANO2-fJJUNIO 1995.\'OL. XLIX N.- I127 (98) t t t u t ¡ i ' l ¡ i i f ¡ ó* ' ¿ t v @@ Síndrome serctonínio A.F. Henuíwle;, A. Pla U E. Villenueaa fnnctnalesIntoracclones farmacológcarquopuodon losoncaoonar un8tnúr0n0S8Fmonanlco IMAO junto a dgetúesserotoninérgicos IMAO + L-TmIMAO + ADT IMAO + litio IMAO junto a algunos analgésicosnarcóticos sitrtétícos IMAO-+ meperiüna IMAO + dextrometorfán Agentes serotoninérgicos entre sí Tiadozona + buspiróna Fluoxetina + L-Tm Fluoxetina + Sertrllina Fluoxetina + Carbamacepina de explicar la presentaciónde hipertermia, mientras que si ocure en las ffbras muscularesestriadaspuede activar muchosde sussistemasenzimáticosy alterar así su metabolismoy permeabiüdad. Esto conduciríaa un estadohipermetabólicoresponsabledel grave espasmomusculary, subsiüariamente,de la rigideds. Por su parte, las miocloníascaracterísücasdel SS pueden estar relacionadas con la estimulaciónde los receptoress-Ht,n y 5-HT, de la formación reücular troncoencefálicaque, a travésde las víasreüculospinales,estimularíanlas motoneuronasde la médula espinallo. l,as principales interaccionesfarmacológicasque, según se ha podido comprobar,conducena un SSson (tablaI): IMAO junto a agentesserotoninérgicos,IMAO junto a algunosanalgésicosnarcóticos sintéticos(capacesde bloquear la recaptaciónneuronal de 5-HT), agentesserotoninérgicos entre sía'lle inclusola administración de dosisreducidasde bromocriptina junto a I-DOPA carbidopal'12parael tratamientode pacientesparhnsonianos. EI SS puede ser bloqueado experimentalmentemediante el pretratarnientocon inhibidores de la síntesisde 5-HT y por medio de antagonistasde los receptores5-HT, como la metisergida.No obstante,el incremento de la neurotransmisiónserotoninérgica global es una causanecesariapero no suffcientedel SS.En principio, el resultadode la interacción farmacológicamencionadapuede ser una reacrciónimpredecible o iüosincrásica aunque, por el contrario, bien puüera tratarsede una respuestapredecible f,icilmente explicabledesdeel punto de üsta farmacológim y cuya expresión, como la mayoía de los efectosde los medicamentos,varía de un pacientea otro3. Esta especialsusceptibiüdadpodría estar, en parte, condicionada por peculiaridadesfarmacodinámicasy farmacocinéücas.En el primer caso,se ha üsto que la administración repetida de ADT e IMAO puede aumentarla sensibüdadneuronala la 5-HTr3. En segundolugar, y teniendo en cuenta que el metabolismode los IMAO tiene lugar principalmentepor acetilación,ciertos individuos(losacetiladoreslentos)puedenser mássusceptibles a las reaccionestóxicasla. CLÍNICA Clínicamente,las manifestaciones más frecuentesl'3consistenen alteracionesneurológicas(confusión,hipomanía,agitación,inquietud, incoordinación,temblor, coma e incluso convulsiones),seguidasde un incremento progresivodel tono muscular(que da origen a espasmosmuscularesgeneralizadoso mioclonías,trismo y opistótonos),midriasis,hipeneflexia, escalofríos,diarrea,hipertermia y alteracionesvegetaüvas(abotargamiento,hipo o hipertensión, taquicardia, taquipnea, sialorreay sudaciónprofusa). La muerte puede sobrevenira consecuenciade la hipertermia, del colapso cardiovascularo por magulaciónintravasculardiseminada(CID). 96fJ JANO2-¡,iJUNrO 1995.\()L. XLIX N." I t27 DIAGNÓSTICO Ins criterios dlagrwstbossugeridospor Stembachl son los siguientes: l. Presentaciónde al menos3 de los siguientessíntomasen un pacienteque empiezaa tomar un agenteserotoninérgimo que aumenta la dosisdel que estabatomandohastaentonces:cambiosen el estado mental (mnfixión, hipomanía),agitación,mioclonías,hipeneflexi4 diaforesis,escalofríos, temblor, diarrea incoordinacióny fiebre. 2. Excluir otras etiologíasposibles:infecciosa,metabólica,abuso de drogas,síndromede abstinenci4 etc. 3. Descartar que el paciente ha iniciado tratamiento con un neurolépüco o ha aumentadola dosis del que tomaba antes de la presentaciónde los síntomasdescritosanteriormente. Con relación al abusode drogas,no hay que olüdar que algunos alucinógenos(como LSD, dimetriltriptamin4 derivadoJde limescalinay éxtasiso MDMA) ejercensu acrión, entre otros mecanismos,por producir un aumentode 5-HT en el SNC, mostrandoasí características cpmunescon el SSI3. I-,aspruebascornplcmmtarinsse uülizan para establecerel diagnóstico diferencial y para valorar las posibles complicaciones,ya que el diagnósücose confirma por Ia historia y el cuadro clínico. Entre las pruebascomplementariasque deben realizarsese incluyen: a) gasometía arterial, ya que la rigidez tónica üficulta los movimientos respiratoriosque, junto al estadohipermetabólico,favorece Ia hipoxia,hipercapniay acidosismetabólicq b) estudiode coagulación,midiendo la actiüdad de protrombina, tiempo parcial de tromboplasüna,ffbrinógeno, productos de degaüción del ffbrinógeno y recuento plaquetario, pues la lesión ürecta del calor sobre el endotelio vascul¿ufavorecela CID; igualmente,la agegabiüdad plaquetariaaumentacuandola temperaturacorporal alcanzalos42 oC;c) enzimasmusculares(CPK),y d) análisissistemático de orina para valorar la intensidadde la rabáomiólisisy su repercusión sobrela función rena-. Finalmente,para el diagnósümes útil conoceralgunosdatosde lah¡storln, en búsquedade la consistenciaentre un determinado trastomo mental (depresivou obsesivo-compulsivo) y el tratamiento prescrito al paciente,mn una asociaciónfarmamlógicade lasya vistas. Es necesarioseñalarque la adjuücación a la serotoninade un papel protagonistaen los trastornosafectivossurgió a partir de una seriede datosque permiten impücarla neurotransmisiónserotoninérgicaen la patogenesisy en el tratamientode los estadosde ansiedad,crisis de angusü4 hastornosobsesivo-compuJsivos y mntrol de lastendenciasviolentasen estadosde agitaciónmentallo'ls. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El üagnósüco diferencial debe realizarseprincipalmentecon el SNM y la hipertermiamaligna(HM), y accesoriamente mn el golpe de calor y la catatoníaletal. En algunasreüsionesrecientess'Io se intenta diferenciarel SNM de lasinteraccionesentre IMAO y ADT. El SNM constade 4 signosclásicos:fiebre, rigidez, inestabilidadautonómicay alteración del nivel de conciencia,pero no existe un criterio uniformemente aceptadopara diagnosticardicha entidad, sobre todo si tenemos en cuenta que existenformzu incompletaso moderadasde la mismalT.Por otro lado, exisülin ademásantecedentesde administración de neurolépticos. Patogénicamentese piensa que hay un bloqueo dopaminérgico a nivel central, especialmenteen los núcleos hipotalámicos encargadosde la termorregulación. Otras hipótesis se basanen alteracionesfuncionalesdel músculo esqueléüco causadaspor exposicióna neurolépticosl8. (r00) í¡í t A | V l E I l l C l t¡¡/ A Síndrcme serctonínio A.F. Hem¿índe;,A. Pln u E. Villanueoa Ia HM es una enferrnedad de base genética, transmitida por herenciaautosómicadominantey que surge como complicación en algunaspersonassometidasa anestesiageneral, especialmente cuando se uülizan anestésicoshalogenadosinhaladosy relajrurtes muscularesdespolarizantes.Se caracterizapor un nipido aumento de la temperaturajunto con hipermetabolismomuscular, que clínicamente se maniffestaen forma de espasmosmuscularescapacesde conducir a rabdomiólisis.En este casose piensaque hay un trastomo sublacente del transporte de calcio a través de la membrana muscular en presenciade ciertos fiírmacos. Estas personas pueden ser también susceptiblesa otras complicacionesclínicas, como por ejemplo golpe de calorle'20.Como factoresque precipitan la rabdomióüsisen suietossensiblesa HM destacan:infecrión grave,alcoholy ejercicio y derivadosde las fenoüazinaszl. Clínicamente puede ser muy diÍícil üstinguir el SNM y la HM del SS,y dada la oscurapatogeniaque subyaceen ellos bien pudiera tratarsede formas clínicasdiferentes de un mismo síndrome, en el que se da una reacciónidiosincrásicaen un sujetoal que se le administran determinadosfármacos.Para Kaplan et aln, Iaspruebascontráctilesin vitro con biopsiasde músculo esqueléücosugieren que un IMAO puede üsparar una reacrión üpo HM en pacientesno susceptiblesa la HM. Esto sugiereque algunosIMAO pueden causaruna contracrión muscular directa ¡ por tanto, un estadohipermetabóIico.Io que aún estápor dilucidar es si tal respuesta ocurre en todos los pacientesa dosis suficienteso sólo en un subgrupode los mismos.[,a espectacularmejoía que produce el dantroleno sódico en los estadoshipermetabólicos de la HM, SNM y SS sugieretambién que estos3 procesoscompartenuna misma patogenia,afectando a los moümientos de calcio entre el sarcoplasmay el retículo sarcoplásmico,como respuestaa determinados fármacos. Frente a esta teoría periférica se contrapone una central, consistenteen un anormal incremento de los valores de serotoninaen el troncoencéfaloy otras estructurasencefálicas. Ambasteoías intentan explicarpatogénicamenteel SS. En el golpe ile cab4 se presenta fiebre, trastornos de la conducta y alteración del nivel de conciencia, pero a üferencia del SNM no existesudaciónni rigidez muscular.Además,existenantecedentesde una importante acüvidadÍisica,calor y humedad. La catatonín btaL o monal d¿ Stand.eres un raro cuadro que afectaa pacientespsiquiátrims tratadoscon hioscinao escopolamina, antiguos alcaloidescon efecto anücolinérgico,y que evitan la perdida de calor por interferir con la sudación8.Clínicamentecursa con fiebre, rigidez muscularde caráctercereo,ansiedady disminución brusca del nivel de conciencia.Este cuadro catatónicopuede conducir a la muerte por hemorragias.[.os antecedentesy manifestacionespsiquiátricas,así como la administraciónde alguno de aquellosagentesanücolinérgims,proporcionanla clavediagnóstica. PRONÓSTICO la evolución del síndromees generalmentebenigna,1a que suele resolvene en 24 horastras la intemrpción de los fármacosresponsables,salvoque existadelirio, en cuyo casotarda varios üas. Por tanto, el SSparece ser una entidad autolimitada de nápidaresolución, aunquetambién se han descritounos pocoscasosmortalesl. TRATAMIENTO En algunoscasospubücadoshastael momento, y que habían sido como SNM, la administraciónde preüamente diagnosticados dantroleno sódico revirtió el cuadro clínico, consiguiendo redu(103) cir la temperatura a sus valores normales y mejorar la rigidez musculaP. Ademásdel tratamiento sintomáticoy de la supresiónde los frírmacosresponsables, se ha observadoque los bloqueadoresbeta mejoran el SSpor antagonismoa nivel de receptgr. En este senüdo, se ha comprobado la utilidad terapéutica del propranolol, un antagonistade los receptoress-HT'n%. Otra alternativa terapéutica, en casosgraves,es Ia administración de antagonistasde receptoresserotoninérgicos,c\cmola metisergida,aunque todavía se desmnoce cuál es su verdadero papel terapéuücnl. La cloryromazinatambién ha demostradoser útil en el tratamiento de estaentidad, ya que ademásde inhibir los receptores de la dopaminatambién lo hacecpn los de la serotoninas'm. Ya que la muerte puede sobrevenir unas pocashoras después de la ingestión de los frírmacos,el tratamiento a instaurar debe ser agesivo.l Bibliografta l. Sternbach H. The serotonin s¡'ndrome.Am J Psychiatr l99l; 148: 705-7f3. 2. Insel TR, Roy BF, Cohen RM, Muprhy DL. Possibledevelopment of üe sero tonin ryndrome in man. Am J Psychiatry 1982; 139:954-955. 3. Nieremberg DW, Semprebon M. The central nenous s)stem serotonin syndro me. Clin PharmacnlTher 1903;53: 84-88. 4. Bhatara VS, Bandettini F. Serotonin slmdrome and drug interactions.Clin PharmacolTher 1993;54: 230. 5. Neuvonen PJ, Po\ola-Sintonen S, Tacke U, Vuori E. Five fatal casesof serotonin syndrome after moclobemide-citalopram or moclobemide-clomipramine overdoses.l¿ncet 1993;342: 1.419. 6. SpigsetO, Mjorndal T, l¡vheim O. Serotonin synd¡ome causedby a moclobemide-clomipramine inter¿ction. BMJ 1993;306: %8. 7. Pr¿nzatelli MR, Pluchino RS. The relation od central S-HT'^ and S-Hl receptors: lorv dose agonist-induced selective tolerance in the rat. Pharmacol Bio chem Behavl99I;39: ¡()7413. 8. Martínez E, Domingo P, Lloret J. Síndrome neuroléptim maligno. Med Clin (Barc) 1994;102:l8l-I88. 9. Mirchandani H, Reich LE. Fatal malignant hyperthermia as a result of ingestion of tranylgpromine (pamate) mmbined with white wine and cheese.J Fo rensicSci 1985;30:217-22fr. 10. Marco-Igual M. El mundo de la serotoninay susreceptores.Aspectosffsiopato lógicos,clínims y terapéutims.Med Cün (Barc) 1993;l0l: l¡!1153. 11. Dunun SM. Maüew VM. Revelev MA. Toxic serotonin sr.r¡dromeafter fluoxetine plus carbamazepine.l.i¡ncet i9fi3;3+2t q¿2q+3. 12. Sandyk R. I-DOPA induced serotonin syndrome in a parkinsonian paüent on bromocriptine. J Clin Psychopharmacol1986;6: 194-195. 13. Goodman A, Rall TW, Nies AS, Taylor P. Tas basesfarmacologicasde la terapéutica. Méxim: Panamericana,199I. 14. Ellenhorn MJ & Barceloux DG. Medical toúcolory. Nueva York: Elseüer, 1988;985-986. 15. Ayuso Gutiénez fL. Serotonina y psicopatología.Noticias Médicas 1902; 3.460: 57-60. 16. García Romrín JM, Abellas RosendeA, Arrarz Ga¡cía G, Rodríguez Avarez S, Muiño Miguei A, García CastañoJ. Síndromeneuroléptim maligno. JANO 1993:1.063:2.016-2.018. 17. Bristow MF, Kohen D. Horv "malignant" is the neuroleptic mügant s¡ndro me? BMJ 1993;307: 1.223-l.nA. 18. Caroff S, Rosenberg H, Gerber JC. Neuroleptic malignant s¡,ndrcme and malignant hyperthermia. I¿ncet 1983; I: 244. 19. Denborough MA, Galloway CJ, Hopkinson KC. Malignant hype¡pyrexia and suddeninfant death.tancet 1982;2: 1.068. 20. Hopkins PM, Ellis FR, Halsall P|. Eüdence for related myopathies in exertional heat stroke and malignant hyperthermia. t¡ncet I99l; 338: 1.491-1.492. 2I. Denborough MA, Collins SP, Hopkinson KC. RhaMomyol¡ais and malignant hyperpyrexia. BMJ 1994;288: 1.878. 22. Kaplan RF, Feinglass NG, Webster W, Mudra S. Phenelzine overdosetreated wiü danholene sodium. JAMA 1986;256:642-644. 2.3.Granda M], Del Portillo A,Pérez.I, Del Toro J, GironésIM. Golp" de calor. IANO 1994:1.O75:37-40. 24. SprouseJS, Aghajaniur GK. (-lPropranolol blocks the inhibition ofserotonergic dorsal raphe cell ffring by 5-HTr^ selectiveagonists.Eur J Pharmaml 1986; 128:295-298. 25. Graham PM, Potter JM, PatersonIW. Combination monoamine oxidaseinhibitor/tricJclic antidepressantinter¿ction. lancet 1982;2: !A0. 26. Brod¡ibb TR, Downey M, Gilbar PJ. Efficacy and advene effects of moclobemide. lancet 1904;343: 475. \()L. XLrX N." I197 IANO 2-rJJUNrO 1995. 971 Barcelona, 3L de 19 94 ma)/o ¿e Distinguido Doctor: Acusatnos recibo del original ..Síndrome ser:otonÍnico. que para su publicac¡ón en JANO ha tenido la gentileza de remitirnos ha sido pasado al Comité de Redacción de Ia revista, Con e! n.' 354t parc que determine su posible publicación en la misma. se sirva citar el Para cualquier consulta qua precise al respecto, le númaro asignado Agradecidos por su amable colaboración, le .. ..7 Barcelona, ae muy atentamente jun-i-q de 1994 DistinguidoDoctor: Nos es .grato comunicarle que el Comité de Redacción de la revista en la JANO ha aceptado et originalque usted nos envió para su 35-41 misma y que fue designado con el n." Muy atentamente le saluda,