Toxicología: Definiciones y Conceptos Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Dr. Sergio Zarazúa Guzmán • Tóxico: Sustancia que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo • Concepto Actual de Tóxico: Toda radiación física o agente químico que, tras generarse internamente o entrar en contacto, penetrar o ser absorbido por un organismo, en dosis suficientemente alta, puede producir un efecto adverso directo o indirecto en el mismo Dr. Sergio Zarazúa Guzmán • Toxicología (Toxikon: veneno): Ciencia que estudia los venenos • Concepto actual de Toxicología: Es la ciencia que estudia los mecanismos de acción de los químicos en los sistemas biológicos, los efectos adversos a que éstos da lugar y la manera de prevenirlos o curarlos. Es una ciencia multidisciplinaria que apoya en la Química, la Biología, la Patología. La Fisiología, la Bioquímica, la Inmunología, la Salud Pública y de manera preponderante en la Farmacología. Se consideraba una rama de la Farmacología. Dr. Sergio Zarazúa Guzmán • Toxicidad: La capacidad intrínseca que posee un agente químico de producir efectos adversos sobre un organismo. • Xenobióticos: “Sustancias extrañas al organismo”. Lo contrario son los compuestos endógenos. Entre los xenobióticos figuran los fármacos, las sustancias químicas industriales, los venenos presentes en la naturaleza y los contaminantes del medio ambiente. NO HAY SUSTANCIAS ATOXICAS Paracelso: Todo depende de la dosis Dr. Sergio Zarazúa Guzmán • Intoxicación Hídrica • Glucosa • Oxígeno: Consumo de GABA Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Los Padres de la Toxicología • Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493 – 1541) • Einsiedeln, Zürich • Mateo José Bunaventura Orfilia (1783 – 1853) • Minorca, España Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Tres principales áreas de la Toxicología: • Mecanística: Identificación de mecanismos moleculares por los que un tóxico ejerce su efecto • Regulatoria: Decide si una sustancia tiene un riesgo suficientemente bajo para permitir su comercialización (FDA, EMEA, COFEPRIS) • Descriptiva: Ensayos de toxicidad para la evaluación de riesgos Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Algunas Especialidades de la Toxicología Descriptiva • Toxicología Forense • Toxicología Clínica • Toxicología Ambiental • Ecotoxicología • Toxicología Alimentaria Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Algunas Especialidades de la Toxicología Descriptiva • Toxicología Genética • Toxicología Ocupacional • Toxicología in Vitro • Neurotoxicología • Toxicología Analítica Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Algunos conceptos… • Efectos aditivos: Cuando hay exposición a una combinación de sustancias químicas en la que simplemente se suman las diversas toxicidades individuales (1+1=2) • Antagonismo: La interacción de varias sustancias puede tener como resultado una inhibición. El efecto es menor a la suma de los efectos individuales (1+1<2) • Sinergismo: Una combinación de sustancias produzca un efecto mayor que la suma de los efectos individuales (1+1>2) Dr. Sergio Zarazúa Guzmán • Peligro: La posibilidad de que la toxicidad sea efectiva en un contexto o situación determinado. • Riesgo: La probabilidad de que se produzca un efecto adverso específico. Suele expresarse como el porcentaje de casos de una población dada durante un determinado periodo de tiempo. Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Características Generales de los Agentes Tóxicos • Se clasifican de acuerdo a: – Su naturaleza, estructura química y estado físico: • Gas, polvo, líquido – Usos y aplicaciones u objeto de su estudio: • Medicamentos, Productos industriales, Productos domésticos, Productos de uso agrícola, Contaminantes – Acción fisiopatológica • Lugar de acción – Local – Sistémica • Efectos – Mecanismos de acción celular y sub-celular (Bioquímica) – Métodos para su análisis y determinación Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Clasificación de los Tóxicos por el Lugar de Acción • Tóxicos de acción local – Ejercen su efecto instantáneamente sobre piel, mucosas, árbol respiratorio, etc. – Destrucción de la arquitectura celular • Membranas • Alteración de estructuras secundarias y terciarias de proteínas • Ácidos, álcalis, óxidos nítricos y sulfúricos, óxidos y anhídridos metálicos, aldehídos, disolventes orgánicos (eter, cloroformo, CCl4, etc.) • Dermatitis, conjuntivitis, quemaduras químicas Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Clasificación de los Tóxicos por sus características fisicoquímicas • • • • • Punto de fusión Punto de ebullición pH del medio, pKa Liposolubilidad Coeficiente de Partición Octanol/Agua (pKOW) – Transporte a través de membranas depende del grado de liposolubilidad del compuesto Dr. Sergio Zarazúa Guzmán pKOW – Coeficiente P (Log P) Es la razón de la distribución de un compuesto entre dos fases: pKOW = Lipido/Agua Negativo: Hidrofílico No difunde por la membrana poros Positivo: Altamente lipofílico Difusión simple a través de las membranas Dr. Sergio Zarazúa Guzmán • Algunas sustancias desencadenan reacciones alérgicas después del contacto directo con la piel – Dermatitis por contacto – Cáncer cutáneo – Silicosis Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Clasificación de los Tóxicos por el Lugar de Acción • Tóxicos de acción sistémica: – Acción a distancia, en un lugar distinto al de entrada – Es necesario que el tóxico penetre en el organismo y se desplace hasta llegar al lugar o lugares donde ejercerá su acción Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Categorías de toxicidad: • Calificación arbitraria de las dosis o niveles de exposición. Se relacionan con toxicidad aguda Clase 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Toxicidad DL50 “Relativamente innocuo” “Prácticamente no tóxico” “Débilmente tóxico” “Moderadamente tóxico” “Altamente tóxico” “Extremadamente tóxico” “Súper tóxico” Dr. Sergio Zarazúa Guzmán > 15000 5001 - 15000 501 - 5000 51 - 500 5.1 - 50 1 – 5.0 <1 Categorías de toxicidad: (2) Criterio patocrónico: – Intoxicación aguda: • Exposición única o exposiciones múltiples en un plazo de 24 h. – Intoxicación retardada: • La sintomatología se manifiesta hasta varios días o semanas después de la absorción (fósforo, talio, paraquat) – Intoxicación subcrónica: • Exposición repetida a un agente durante un periodo de tiempo inferior al 10 % de la vida media de la especie. – Intoxicación crónica: • Repetida absorción de un tóxico, a veces en cantidades insuficientes para producir un efecto tóxico. Su acumulación en tejidos específicos o la suma de los efectos lesivos llevan a estados patológicos Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Dr. Sergio Zarazúa Guzmán • Clasificación de toxicidad: Agrupación de las sustancias químicas en categorías generales conforme a su efecto tóxico principal. Útil en ámbito administrativo como advertencia e información. – Alergenos – Neurotoxicidad – Carcinogenesis Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Evaluación de la Toxicidad (1) Dosis Letal (DL): “Dosis necesaria para producir la muerte tras una sola absorción (intoxicación aguda letal) Dosis Mínima Letal (DML): “La cantidad mínima que mata a un animal de prueba” Es diferente para cada especie (Variabilidad biológica) Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Evaluación de la Toxicidad (2) Dosis Letal Cincuenta (DL50): “La cantidad mínima de una sustancia, capaz de matar a la mitad de una población de animales de prueba” Dosis Letal cien (DL100): “La cantidad mínima de una sustancia, capaz de matar a la totalidad de individuos de una población de animales de prueba” Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Fundamental Toxicology. Dr. Sergio Zarazúa GuzmánDuffus and Worth, 2nd Edition (2006) Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Limitantes de la Evaluación de Toxicidad • Se requiere una gran cantidad de animales para lograr límites de confianza útiles. Aún así se obtienen grandes variaciones en las respuestas. • DL50 valora la toxicidad en términos de concentración de masa absoluta (mg/Kg). Se debe valorar en base al conocimiento de los mecanismos intrínsecos que intervienen en la producción del efecto tóxico (molaridad). • No ofrece información sobre toxicidad subletal. Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Potencial de Toxicidad (pT) • Combinación entre DL50 y el cálculo de la concentración molar • Emula el concepto de pH • Escala positiva, cada incremento de una unidad absoluta significa un incremento de 10 veces la toxicidad pT = - log [T] [T] = DL50 (g)/PM = mol/Kg Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Órgano Blanco • La mayoría de los tóxicos no causan el mismo grado de toxicidad en todos los órganos • La toxicidad se muestra principalmente en uno o dos órganos • No corresponde al sitio de mayor acumulación del tóxico – Ej. Plomo se acumula en hueso pero sus efectos ocurren principalmente en cerebro – DDT se acumula en tejido adiposo, pero no se conocen efectos en él. Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Órgano Blanco/ Órgano Diana • La distribución y el metabolismo de los tóxicos puede determinar el órgano blanco dañado • Los efectos de algunos compuestos se pueden acumular aunque el tóxico no lo haga por sí mismo P ej. Plaguicidas organofosforados y otras neurotoxinas que inducen daños en Sistema Nervioso Central (SNC) a largo plazo. “Las células del Sistema Nervioso no se regeneran” Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Ecuación de Henderson-Hasselbach • Solamente la fracción no ionizada difundirá a través de la membrana por difusión pasiva • El grado de ionización se calcula por la Ecuación de Henderson-Hasselbach • pKa? Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Efecto del pH sobre la ionización Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Aplicación de la Ecuación de Henderson-Hasselbach en la Absorción pH = ? pH = ? Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Proporción de formas ionizadas y no ionizadas entre estómago y plasma Dr. Sergio Zarazúa Guzmán Proporción de formas ionizadas y no ionizadas entre intestino y plasma Dr. Sergio Zarazúa Guzmán