Med Clin (Barc). 2013;140(12):537–541 www.elsevier.es/medicinaclinica Original Relación entre exposición a corto plazo a dióxido de azufre atmosférico y lesiones obstructivas en el sı́ndrome coronario agudo Alberto Domı́nguez-Rodrı́guez a,b,c,*, Javier Abreu-Afonso d, Yenny Gonzalez e, Sergio Rodrı́guez e, Ruben A. Juárez-Prera a, Eduardo Arroyo-Ucar a, Alejandro Jiménez-Sosa f, Pedro Abreu-González c,g y Pablo Avanzas h a Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Europea de Canarias, Santa Cruz de Tenerife, España c Instituto Universitario de Tecnologı´as Biomédicas, Santa Cruz de Tenerife, España d Facultad de Fı´sica, Universidad de Valencia, Valencia, Españae e Centro de Investigación Atmosférica de Izaña (CIAI), AEMET-CSIC, Santa Cruz de Tenerife, España f Unidad de Investigación, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna Santa Cruz de Tenerife, España g Facultad de Medicina, Universidad de la Laguna, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España h Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, España b I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı´culo: Recibido el 2 de marzo de 2012 Aceptado el 10 de mayo de 2012 On-line el 31 de octubre de 2012 Fundamentos y objetivo: Los contaminantes del aire urbano están constituidos por una mezcla heterogénea de sustancias presentes en estado gaseoso y aerosoles. El objetivo del presente estudio fue comparar los efectos causados por la exposición a contaminantes en fase gas y partı́culas atmosféricas en aire ambiente en pacientes que ingresan por un sı́ndrome coronario agudo (SCA), en relación con la presencia o no de lesiones obstructivas significativas (LOS) en arterias coronarias epicárdicas. Pacientes y método: Analizamos de forma prospectiva a un total de 2.110 pacientes con el diagnóstico de SCA. Se determinaron las concentraciones medias de contaminantes en fase gas y partı́culas atmosféricas desde el dı́a anterior hasta 7 dı́as previos al ingreso. Se dividió la población de estudio en aquellos con presencia o no de LOS. Resultados: De los 2.110 pacientes con SCA, 1.892 presentaban LOS y 218 no. Cuando se compararon las concentraciones de los contaminantes en fase gas, se observó que, en los pacientes con LOS, el dióxido de azufre tenı́a una tendencia a tener valores más altos (media [DE] de 10,93 [9,31] frente a 8,33 [6,77] mg/ m3; p = 0,004). El análisis multivariable muestra que por cada 10 mg/m3 de aumento del dióxido de azufre, aumenta el riesgo de ingreso por SCA con LOS frente a sin LOS un 41% (odds ratio 1,41; intervalo de confianza del 95% 1,039-1,931; p = 0,028). Conclusiones: En nuestra población de estudio, la exposición a concentraciones elevadas de dióxido de azufre constituyen un factor precipitante de ingreso para pacientes con SCA y LOS. ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Infarto de miocardio Angina inestable Enfermedad coronaria Contaminación ambiental Relationship between short-term exposure to atmospheric sulfur dioxide and obstructive lesions in acute coronary syndrome A B S T R A C T Keywords: Myocardial infarction Unstable angina Coronary disease Environmental pollution Background and objectives: Urban air pollutants are composed of a heterogeneous mixture of substances in gas and aerosol states. The aim of this study was to compare the effects caused by exposure to contaminants in the gas phase and atmospheric particles in ambient air in patients hospitalized for acute coronary syndrome (ACS) regarding the presence or absence of significant obstructive lesions (SOL) in epicardial coronary arteries. Patients and methods: Prospectively analyzed a total of 2,110 patients with a diagnosis of ACS. We determined the mean concentrations of contaminants in the gas phase and atmospheric particles from * Autor para correspondencia. Correo electrónico: adrvdg@hotmail.com (A. Domı́nguez-Rodrı́guez). 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.05.040 538 A. Domı´nguez-Rodrı´guez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):537–541 the day before until 7 days prior to admission (1 to 7 days lag time). We divided the study population into those with presence or absence of SOL. Results: Of the 2,110 patients with ACS, 1,892 presented SOL and 218 without SOL. When comparing the concentrations of contaminants in the gas phase, we observed that the sulfur dioxide in patients with SOL had a trend toward higher values (10.93 8.33 versus 9.31 6.77 mg/m3; P = .004). Multivariate analysis shows that for every 10 mg/m3 increase of sulfur dioxide, there is an increase in the risk of hospitalization for ACS with SOL a 41% (odds ratio 1.41; 95% confidence interval 1.039-1.931; P = .028). Conclusions: In our study population, exposure to high concentrations of sulfur dioxide is a precipitating factor for admission of patients with ACS and SOL. ß 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción El estudio INTERHEART ha demostrado que los factores de riesgo clásicos, como la dislipidemia, el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes mellitus, la obesidad abdominal, los factores psicosociales, el consumo de frutas y verduras, el de alcohol, y la actividad fı́sica regular explican la mayor parte del riesgo de infarto de miocardio en todo el mundo, en ambos sexos, para todas las edades y en todas las regiones1. En total, estos 9 factores explican el 90% del riesgo observado en los varones y el 94% del de las mujeres en este amplio estudio de casos y controles del infarto de miocardio (IM) en 52 paı́ses, lo cual indica que los enfoques de prevención tienen el potencial de prevenir los casos más prematuros de infarto de miocardio2. Por otro lado, numerosos estudios epidemiológicos respaldan la existencia de una asociación entre la exposición a la contaminación atmosférica y los efectos nocivos para la salud que dan lugar a un aumento de la morbimortalidad de considerable importancia3. La evidencia acumulada durante la última década indica que la parte más importante de la mortalidad causada por la contaminación atmosférica se debe a las enfermedades cardiovasculares4, lo que ha llevado a proponer que constituya un nuevo factor de riesgo cardiovascular «modificable», de gran importancia5. Recientemente, un estudio realizado en España demostró la existencia de una asociación entre la exposición a las partı́culas ultrafinas y las hospitalizaciones por insuficiencia cardı́aca, aportando ası́ más argumentos para considerar la contaminación atmosférica un factor de riesgo cardiovascular6. Se han postulado varios mecanismos por los que la exposición a los contaminantes del aire podrı́a causar efectos sistémicos cardiovasculares, entre los cuales tenemos la inducción de inflamación/estrés oxidativo pulmonar y, por lo tanto, sistémico, a través de la «inundación» de mediadores inflamatorios a la circulación sistémica, con la consiguiente aparición de aterotrombosis y el acceso de los componentes quı́micos especı́ficos del aire a la circulación sistémica, causando un efecto «tóxico» directo en el corazón y los vasos sanguı́neos5,7. El objetivo del presente estudio es comparar los efectos causados por la exposición a los contaminantes en fase gas y partı́culas atmosféricas presentes en el aire ambiente urbano en pacientes que ingresan en el Servicio de Cardiologı́a de un hospital terciario con el diagnóstico de sı́ndrome coronario agudo (SCA), en relación con la presencia o no de lesiones obstructivas significativas (LOS) en arterias coronarias epicárdicas. Pacientes y método Población Analizamos de forma prospectiva a un total de 2.490 pacientes ingresados de forma consecutiva en el Hospital Universitario de Canarias desde febrero de 2007 a marzo de 2011 con diagnóstico de SCA. El Hospital Universitario de Canarias es un centro hospitalario público de alcance general, de tercer nivel, ubicado en el municipio de La Laguna, y que está orientado a la asistencia médica de la zona norte de Tenerife. La población de referencia para la hospitalización constituye un total de 343.025 habitantes (fig. 1). Se consideró la inclusión de pacientes que cumplieran todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, y que se les hubiera realizado una angiografı́a coronaria convencional en las primeras 48 h del ingreso hospitalario. Los criterios de inclusión para los pacientes con SCA8–10 fueron: pacientes ingresados en el hospital con el diagnóstico de IM con elevación del ST (IMCEST) y SCA sin elevación del ST (angina inestable e IM sin elevación del ST [IMSEST]). Se definió el IMCEST en presencia de sı́ntomas compatibles, elevación persistente (> 20 min) del segmento ST 1 mm en al menos 2 derivaciones contiguas o en presencia de bloqueo de rama izquierda presumiblemente de nueva aparición y elevación de troponina I cardı́aca 0,5 ng/ml (punto de corte 0,5 ng/ml para el diagnóstico de IM; Área hospitalaria (zone norte de tenerife). Hospital universitario de canarias (HUC). Estación atmosférica (medida de contaminantes atmosféricos). Figura 1. Mapa de la isla de Tenerife. Localización del área hospitalaria y de la estación atmosférica. A. Domı´nguez-Rodrı´guez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):537–541 reactivos inmunológicos del sistema Vitros1 5100 de Orthoclinical Diagnostics, EE. UU.). Se definió IMSEST en presencia de sı́ntomas compatibles, troponina I cardı́aca 0,5 ng/ml y/o cambios dinámicos del segmento ST (descenso del ST 1 mm o elevación no persistente en al menos 2 derivaciones contiguas). La angina inestable se definió en presencia de dolor torácico tı́pico, con alteraciones de la repolarización en el electrocardiograma basal y con la concentración sérica de troponina I cardı́aca > 0,5 ng/ml tras las primeras 24 h de la aparición de los sı́ntomas. Se consideraron criterios de exclusión: insuficiencia renal crónica con creatinina > 1,5 mg/dl, enfermedades inflamatorias crónicas, cirugı́a en los 3 meses previos, antecedentes de sucesos coronarios o cerebrales en los últimos 6 meses, enfermedades que acortan la supervivencia a corto-medio plazo (neoplasias) y no firmar el consentimiento informado. De los 2.490 pacientes ingresados, se excluyó a 380 por presentar criterios de exclusión, constituyendo la población de estudio un total de 2.110 pacientes. La angiografı́a coronaria convencional se realizó mediante punción de la arteria femoral o la radial. Los angiogramas fueron evaluados mediante consenso de 2 expertos y usando el modelo de 17 segmentos modificado propuesto por la American Heart Association, que incluye los grandes troncos arteriales coronarios y sus ramas principales. Se definió una LOS si se observaba una obstrucción > 70% del diámetro del vaso, excepto para el tronco común izquierdo, en el cual se consideró que una estenosis era significativa si era > 50%11. Se clasificó a los pacientes con SCA en 2 grupos, según se presentaran en la coronariografı́a: con y sin LOS. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clı́nica de nuestro centro y todos los pacientes dieron su consentimiento informado. Metodologı´a de los datos de contaminación atmosférica Las medidas de los contaminantes atmosféricos se realizaron en un único emplazamiento, representativo de las condiciones de fondo urbano del área metropolitana (Santa Cruz de Tenerife)12,13. Estudios previos han demostrado que los contaminantes medidos simultáneamente en diversos puntos de la zona norte de la isla de Tenerife muestran un alto grado de correlación debido a la influencia dominante de las condiciones meteorológicas14 (fig. 1). Las concentraciones de particulate matter (PM, «material particulado») con tamaño inferior a 10, 2,5 y 1 mm (PM10, PM2,5 y PM1, respectivamente) se determinaron mediante diversas técnicas15. Los valores de PM10, PM2,5 y PM1 fueron monitorizados mediante 2 técnicas: a) captadores de alto volumen (30 m3/h; MCZTM), muestreo en filtro y gravimetrı́a (Directiva Europea 2008/ 50/EC), y b) mediante un contador óptico de partı́culas GRIMMTM (modelo 1107). Las concentraciones de contaminantes en fase gas se midieron utilizando métodos de referencia (Directiva 2008/50/ EC): a) dióxido de azufre mediante fluorescencia UV (Thermo Electron CorporationTM, modelo 43C); b) dióxido de nitrógeno 539 mediante quimioluminiscencia (Thermo Electron CorporationTM, modelo 42C); c) ozono mediante absorción UV (Thermo Electron CorporationTM, modelo 49C), y d) monóxido de carbono mediante la técnica NDIR gas correlation filter analyser (Thermo Electron CorporationTM, modelo 48C). Los analizadores se calibraron cada 3 meses y mostraron siempre una alta linealidad (r2 0,99)12. Las variables meteorológicas (temperatura, humedad relativa y velocidad del viento) se determinaron mediante técnicas estándar. Todos los equipos tomaron datos con una resolución de un minuto. Variables recogidas De cada paciente se recogieron diferentes variables clı́nicas, como los factores de riesgo coronario (edad, hábito de fumar, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y diabetes mellitus), y el sexo. De la coronariografı́a se recogió la presencia o no de LOS en arterias coronarias epicárdicas. Respecto a los contaminantes atmosféricos y las variables meteorológicas, se trabajó con los valores medios diarios (24 h) registrados desde el dı́a anterior (lag 1) hasta 7 dı́as (lag 7) previos al ingreso. Análisis estadı´stico Se realizó un análisis de series temporales con interacción entre la contaminación y el modificador (SCA con o sin LOS). Las variables continuas se presentan como medias (desviaciones estándar) y las variables cualitativas como frecuencias y porcentajes. Se utilizó el test de la ji al cuadrado o la prueba exacta de Fischer, según procediese, para comparar las variables cualitativas, y el test de la t de Student para la comparación de las variables cuantitativas. Se realizó un análisis multivariable mediante un modelo de regresión logı́stica binaria en el que la variable dependiente fue SCA con o sin LOS y las independientes fueron la exposición a contaminantes en fase gas durante los 7 dı́as previos al ingreso y todas las variables que obtuvieron un valor de p < 0,05 en el análisis univariable. Los resultados se expresan con la odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%). En todos los casos se consideró significativo un valor de p < 0,05. Para el análisis estadı́stico se utilizó el paquete SPSS1 17.0 (Chicago, Illinois, EE. UU.). Resultados De los 2.110 pacientes que componen la población de estudio, 1.892 presentaban LOS y 218 no. De los pacientes con SCA y LOS, 881 presentaban lesión de un vaso, 589 de 2 vasos y 422 de 3 vasos. Las caracterı́sticas de la población estudiada se detallan en la tabla 1. Se observaron diferencias significativas en ambos grupos de población, con tendencia a presentar mayor edad y superior proporción de varones y de diabéticos en el grupo de pacientes con SCA y LOS. Tabla 1 Caracterı́sticas clı́nicas de los 2 grupos del estudio Edad (años) Sexo (varones) Hipertensión arterial Dislipidemia Fumadores Diabetes mellitus Hemoglobinaa (g/dl) Creatininaa (mg/dl) Glucemiaa (mg/dl) Pacientes con SCA y LOS (n = 1.892) Pacientes con SCA y sin LOS (n = 218) p 62 11 1.369 (72,4) 1.054 (55,7) 998 (52,7) 643 (34) 704 (37,2) 12,40 2,80 1,10 0,40 186 55 60 10 129 (59,2) 124 (56,9) 101 (46,3) 73 (33,5) 61 (28) 11,65 2,45 1,06 0,27 157 48 0,06 < 0,001 0,74 0,07 0,88 0,007 0,41 0,75 0,10 LOS: lesión obstructiva significativa; SCA: sı́ndrome coronario agudo. Las cifras se expresan en n (%) o media desviación estándar. a Valores a su ingreso hospitalario. A. Domı´nguez-Rodrı´guez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):537–541 540 Tabla 2 Datos de los contaminantes en fase gas, partı́culas atmosféricas y variables meteorológicas, entre el dı́a anterior y los 7 dı́as previos al ingreso, para los 2 grupos del estudio Pacientes con SCA y LOS (n = 1.892) Variables meteorológicas Velocidad del viento (m/seg) Temperatura (C) Humedad relativa (%) Contaminantes en fase gas CO (mg/m3) SO2 (mg/m3) NO2 (mg/m3) O3 (mg/m3) Partı´culas atmosféricas PM10 (mg/m3) PM2,5 (mg/m3) PM1 (mg/m3) Pacientes con SCA y sin LOS (n = 218) p 2,57 0,83 22,05 2,84 67,50 12,80 2,55 0,90 21,07 2,25 66,84 10,30 0,94 0,28 0,87 177,85 31,69 10,93 9,31 11 8,47 54,46 15,85 175,49 28,23 8,33 6,77 9,47 7,64 52,87 13,85 0,43 0,004 0,08 0,25 27,19 23,67 16,10 12,23 9,62 5,96 28,61 25,28 16,78 17,21 9,67 7,13 0,47 0,50 0,90 Las cifras se expresan como media desviación estándar. Todos los contaminantes se expresan con la concentración promedio del mismo. CO: monóxido de carbono; LOS: lesión obstructiva significativa; NO2: dióxido de nitrógeno; O3: ozono; PM: particulate matter («material particulado») con diámetro aerodinámico < 10 mm (PM10), < 2,5 mm (PM2,5), < 1 mm (PM1); SCA: sı́ndrome coronario agudo; SO2: dióxido de azufre. Las variables meteorológicas y las concentraciones de partı́culas atmosféricas no mostraron diferencias estadı́sticamente significativas entre los pacientes con y sin LOS (tabla 2). Cuando se compararon las concentraciones de los contaminantes en fase gas, con exposición para los pacientes afectados de SCA con y sin LOS, se observó que los primeros tenı́an valores más altos de dióxido de azufre (tabla 2). En la tabla 3 se muestran los resultados del análisis multivariable de los pacientes con SCA en relación con la presencia o no de LOS. Se observa que por cada 10 mg/m3 de aumento del dióxido de azufre, aumenta el riesgo de ingreso por SCA con LOS frente a sin LOS un 41% (OR 1,41; IC 95% 1,039-1,931; p = 0,028). Discusión Los resultados de este estudio llevado a cabo en España en una amplia cohorte consecutiva de sujetos indican que la susceptibilidad de los pacientes con SCA y LOS solo se pone de manifiesto cuando han estado sometidos a concentraciones altas de dióxido de azufre durante varios dı́as. Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio realizado en nuestro paı́s analizando este tipo de relación. La contaminación del aire tiene como consecuencia una potenciación de la morbimortalidad cardiovascular debido a multitud de efectos agudos y crónicos. La exposición aguda a esta forma de contaminación ha sido asociada al desencadenamiento de IM y angina de pecho16,17, y la exposición a largo plazo se ha relacionado con el grado de aterosclerosis de las arterias carótidas y coronarias18–20. Los contaminantes del aire están constituidos por una mezcla heterogénea de gases (por ejemplo: ozono, monóxido de carbono, dióxido de nitrógeno, dióxido de azufre, entre muchos otros) y partı́culas en suspensión5. La proporción de cada uno de estos Tabla 3 Resultados del análisis de regresión logı́stica usando como variable dependiente haber sido ingresado por sı́ndrome coronario agudo con y sin lesión obstructiva significativa Dióxido de azufre (x 10 mg/m3)a Edad Sexo Diabetes mellitus Dislipidemia OR IC 95% p 1,41 1,006 3,21 2,26 3,34 1,039-1,931 0,987-1,025 2,101-4,88 1,382-3,683 0,538-1,211 0,028 0,56 < 0,001 0,001 0,29 IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio. a Promedio de los últimos 7 dı́as previos al ingreso. contaminantes en el aire ambiente depende de diversos factores, como el tipo de fuentes de emisión presentes en la zona, el tipo de combustible y proceso de combustión, o el grado de envejecimiento de la masa de aire, entre otros21. En nuestro estudio, hemos analizado la asociación de los contaminantes en fase gas, ya que recientemente se ha demostrado en estudios con sujetos sanos que la exposición a determinados gases se asocia a un cambio inmediato en la frecuencia cardı́aca y a su variabilidad22. Como es bien conocido, el aumento de la frecuencia cardı́aca ejerce un efecto deletéreo en las arterias coronarias, contribuyendo a la rotura de placas de ateroma y ejerciendo un efecto aterogénico23. Los episodios cardiovasculares aterotrombóticos están relacionados no solo con la gravedad de la estenosis luminal, sino también con la composición de la placa. En nuestro estudio, la presencia de otros factores, tales como el sexo y la diabetes mellitus, contribuye a incrementar el riesgo cardiovascular total de los pacientes con SCA y LOS. Estudios previos, en los que se ha utilizado la ecografı́a intravascular seriada para evaluar la aterosclerosis coronaria, han mostrado una asociación entre la presencia de diabetes y no solo la mayor carga de placa, sino también su progresión más rápida y el remodelado constrictivo inadecuado24,25. En lo que respecta al sexo, está bien demostrado que la extensión y gravedad de las estenosis coronarias epicárdicas tienden a ser menores en mujeres que en varones26. En nuestro estudio, en los pacientes con SCA y sin LOS la proporción de mujeres fue superior. Sin embargo, en los resultados del presente análisis se aprecian 2 puntos principales: a) la población de estudio ha sido expuesta a los mismos niveles de dióxido de azufre, con la diferencia de que en los dı́as de contaminación alta los pacientes con LOS tienen más probabilidad de ingresar, y b) las asociaciones solo eran significativas para el dióxido de azufre, y no para los otros gases. Este resultado es consistente con los hallazgos de varios estudios observacionales como el APHEA-2 en Europa, en el que los ingresos hospitalarios para cardiopatı́a isquémica coronaria se asociaron con cambios en las concentraciones diarias de dióxido de azufre27. El dióxido de azufre es emitido principalmente en procesos de combustión de carburantes pesados (fueloil y carbón), sobre todo en centrales térmicas, refinerı́as y barcos12. La presencia de este gas está generalmente asociada a la de partı́culas finas (< 1 mm) y ultrafinas (< 0,1 mm) de sulfato y ácido sulfúrico, es decir, este gas es precursor de este tipo de partı́culas21. Además, este es un gas altamente soluble que, a concentraciones elevadas, puede provocar una respuesta inflamatoria en los pulmones con la consecuente liberación a la circulación sistémica de citocinas proinflamatorias, causando un daño endotelial y aumentando el riesgo de rotura de la placa aterosclerótica y trombosis28–30. A este respecto, en A. Domı´nguez-Rodrı´guez et al / Med Clin (Barc). 2013;140(12):537–541 2 estudios recientes se ha observado la existencia de una asociación directa entre las concentraciones ambientales de dióxido de azufre y las concentraciones en sangre de 2 parámetros proinflamatorios y proaterogénicos en el humano, como son la interleucina-6 y la proteı́na asociada a la fosfolipasa A229,30. Por lo tanto, con nuestro estudio nosotros subrayamos la importancia de los efectos cardiovasculares del dióxido de azufre en una población española. Serán necesarias nuevas investigaciones para comprender mejor los mecanismos especı́ficos por los que este componente gaseoso de la contaminación atmosférica pueda conducir a diversos efectos cardiovasculares. Un problema inherente a este tipo de estudios sobre los efectos de la contaminación atmosférica es el relacionado con errores en la medida de la exposición, debido principalmente a las diferencias entre lo medido por las estaciones captadoras y la exposición real de cada una de las personas de una población (variabilidad interindividuo)6. Asimismo, entre las variables basales del ingreso, no se recogió el tratamiento previo a su entrada al hospital. En conclusión, en nuestra población de estudio, la exposición a concentraciones elevadas de dióxido de azufre, como constituyente del aire atmosférico, es un factor precipitante de ingreso para pacientes con SCA y LOS. Es necesario adoptar medidas destinadas a la disminución de las concentraciones de este contaminante. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Financiación 19. Este estudio se ha realizado en el marco de 2 proyectos de investigación financiados por la Sociedad Española de Cardiologı́a (proyecto Daiichi-Sankyo 2011) y el Ministerio de Ciencia e Innovación de España (GRACCIE, CSD2007-00067). 20. 21. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937– 52. 2. Guterbaum T, Gæde P. Multiple risk factor intervention to prevent cardiovascular disease. A high powered and evidence based approach. Rev Esp Cardiol. 2011;64:173–4. 3. Brook RD, Rajagopalan S, Pope 3rd CA, Brook JR, Bhatnagar A, Diez-Roux AV, et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease: an update to the scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:2331–78. 4. 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