factores pronósticos y predictivos de respuesta de utilidad

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE
UTILIDAD CLÍNICA
Pilar García Alfonso
Servicio de Oncología Médica
Hospital General Gregorio Marañón. Madrid
El pronóstico del cáncer colorrectal ha mejorado en la última década con la incorporación estandarizada de
la quimioterapia adyuvante, la cirugía radical de las metástasis hepáticas y la aparición de nuevos fármacos
que han mejorado la supervivencia en la enfermedad avanzada.
Sin embargo, es evidente la necesidad de mejorar la eficacia de estos tratamientos de quimioterapia y de definir mejor los subgrupos pronósticos. Una forma de alcanzar este objetivo es la utilización de factores pronósticos y predictivos y en este terreno se ha producido un espectacular avance con la incorporación de los marcadores biológicos. Las características que debe cumplir un factor pronóstico son: a) método de predicción sencillo, b) ampliamente disponible, c) sensible y d) reproducible en cualquier situación clínica. El objetivo de
estos marcadores es ayudar a definir el pronóstico individual de grupos clínicos, seleccionar pacientes que pueden necesitar otros tratamientos y asignar los tratamientos más eficaces en función del perfil genético.
FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS
• El Factor pronóstico debe proporcionar información prospectiva de la evolución del paciente y así poder
guiar las decisiones terapéuticas.
• El Factor predictivo da información de la probabilidad de respuesta tumoral a un agente terapéutico o a
una combinación.
Actualmente las decisiones clínicas terapéuticas deben seguirse fundamentando en los factores pronósticos
clásicos clínicos y patológicos, si bien los factores biológicos y genéticos podrán en un futuro próximo ser
unos excelentes factores pronósticos y predictores. La incorporación sistemática de estos factores en la rutina clínica requiere por un lado simplificar su determinación y por otro confirmar su validez pronóstica en
estudios prospectivos ya que los datos actuales proceden de estudios retrospectivos, en ocasiones con resultados contradictorios y en series donde no se han utilizado las nuevas combinaciones con oxaliplatino y con
irinotecan.
Factores pronósticos
La presentación clínica en un estadio inicial permite la realización de cirugía radical. La decisión de realizar tratamiento adyuvante con quimioterapia o quimioirradiación está fundamentada en factores clínico-patológicos.
1. Factores clínicos:
- Edad superior a 61 años
- Obstrucción intestinal
- Perforación intestinal
- Localización tumoral
- CEA preoperatorio
Es importante la reproducibilidad de la estadificación clínica para la comparación de las series quirúrgicas.
En la estadificación prequirúrgica debe evaluarse por TAC el hígado y la pelvis. En la valoración de la afectación del mesorecto y del canal anal la resonancia magnética consigue una especificidad del 83%.
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2. Calidad quirúrgica
Existe una importante evidencia de la importancia del cirujano en los resultados del cáncer colorrectal. Mac
Ardle encontró variaciones en la supervivencia a 10 años entre un 20 al 63% entre 13 cirujanos escoceses y
alemanes. En el cáncer de recto el factor clave es la correcta realización de la excisión mesorectal que consigue disminuir la tasa de recaídas locales al 5-8% a 5 años. El marcador más adecuado para valorar la calidad quirúrgica es la frecuencia de afectación del margen circunferencial. Otros factores aplicables en el cáncer de colon son la afectación de los márgenes de resección, tiempo quirúrgico y volumen quirúrgico.
3. Patológicos
La estadificación patológica es el factor pronóstico más importante para el manejo del CCR. La descripción
macroscópica y la disección de la pieza son fundamentales. El examen microscópico necesita concentrarse en
los márgenes de resección, en la afectación ganglionar, en la profundidad de la diseminación y en la infiltración peritoneal. Los factores patológicos clásicos son:
-
TNM
T4
Número de ganglios
Tipo histológico
- Invasión venosa / linfática / perineural
- Grado histológico
- Ploidía del DNA
En el ensayo QUASAR 1 se van a evaluar el valor pronóstico de la permeación linfática respecto a la invasión
vascular, la extensión extramural en ausencia de invasión vascular y la respuesta a la quimioterapia adyuvante
en casos de afectación peritoneal.
4. Biológicos
Se han implicado como factores pronósticos de supervivencia a:
-
p53
K-ras
MSI
TS
- TP
- VEGF
- Bcl-2, Bax
Como ya se ha dicho es necesario la confirmación de la validez pronóstica de estos factores en estudios prospectivos. Sin embargo, los estudios publicados indican un importante valor pronóstico para la TS y K-ras. Otro
importante factor que ha destacado como indicador de supervivencia en pacientes operados radicalmente y
en la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de la quimioterapia adyuvante es la MSI. La presencia de MSI indica un fenotipo diferente al de los tumores con inestabilidad cromosómica, con un mejor
pronóstico y que se benefician más de la quimioterapia adyuvante, aunque también su valor también debe
evaluarse en estudios prospectivos.
Factores predictivos
A. Factores clínicos: Numerosos factores clínicos se han implicado en la enfermedad avanzada con la respuesta a la quimioterapia con la supervivencia o con ambos. Los factores con repercusión clínica son:
a) En relación con el paciente: Edad, performance status, perdida ponderal, anemia, función de órganos
(hígado, riñón, médula).
b) En relación con el tumor: Localización de metástasis, número de metástasis, parámetros de carga
tumoral (leucocitosis, LDH, CEA), intervalo libre de enfermedad.
Un reciente estudio de factores pronósticos ha identificado aquellos factores pronósticos independientes de
supervivencia y de respuesta que permiten establecer diferentes grupos pronósticos.
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1. Factores pronósticos de supervivencia en la enfermedad avanzada (Köhne et al. ASCO 2.000, 2.001):
Performance Status (ECOG),WBC ( </> 10.000 / dl), Fosfatasa alcalina y número de localizaciones metastásicas. Con estos factores se discriminan 3 grupos de supervivencia:
A) Bajo Riesgo: Mediana de supervivencia de 15 meses
B) Intermedio Riesgo: Mediana de supervivencia de 10 meses
C) Alto Riesgo: Mediana de supervivencia de 6 meses
2. Factores pronósticos de respuesta a la quimioterapia (Köhne et al. ESMO 2.001): Performance
Status, número de localizaciones metastásicas, Hb </> de 11 gr/dl. Se identifican 2 grupos de riesgo:
D) Bajo riesgo: Tasa de respuestas del 24% al 29%
E) Alto Riesgo: Tasa de respuestas del 14% al 15%
La aplicación de grupos pronósticos de respuesta y de supervivencia puede ayudar a las decisiones clínicas
(tratamientos con quimioterapia más o menos intensivos) y a la validación de marcadores moleculares.
B) Factores biológicos: Se han implicado en la respuesta a la quimioterapia a los siguientes marcadores biológicos: TS, DPD, TP, P53, MSI, VEGF, ERCC1, Topoisomerasa I, UGT1 A1.
Estos marcadores podrán jugar en un futuro un importante papel en la práctica clínica, pero siguen existiendo dificultades para su uso rutinario. La determinación de niveles enzimaticos dependiendo de la medición
cuantitativa de los niveles de RNAm es un procedimiento que no puede aplicarse rutinariamente. La determinación mediante IHQ de los niveles variables de expresión proteínica puede no ser suficientemente segura para permitir una predicción de respuesta, aunque algunos estudios han encontrado resultados satisfactorios. Otro problema es que los niveles en el tumor primario pueden no correlacionarse con las localizaciones
metastásicas. Estos problemas se simplifican con la determinación de los polimorfismos que son genéticos y
constituyen una característica del individuo y su determinación es más sencilla.
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