Evaluando los resultados en los ensayos clínicos - Digemid

Boletín Informativo - CENADIM
Evaluando los
Resultados en los
Ensayos Clínicos
La interpretación de los resultados que se muestra en un artículo
científico, con frecuencia se torna un poco tediosa debido a la forma
poco amigable como se presentan, esto se complica aún más cuando
recordamos que un resultado estadísticamente significativo puede
no ser clínicamente relevante. No es suficiente ver si los resultados
son o no estadísticamente significativos; si no que deben ser analizados según su importancia clínica y por tanto evaluar la magnitud
del efecto hallado.
La relevancia clínica se evalúa a partir de la estimación de la magnitud
del efecto del tratamiento. Para cuantificar la magnitud de los resultados pueden utilizarse medidas absolutas o relativas. Las medidas
absolutas (reducción absoluta del riesgo, número necesario a tratar)
se basan en la diferencia entre las frecuencias del resultado o suceso
de interés observadas en cada grupo de sujetos, mientras que las
medidas relativas (riesgo relativo, reducción relativa del riesgo, cocientes de probabilidad) se basan en la razón que existe entre dichas
frecuencias, cuantificando cuántas veces es más probable que ocurra
un suceso en un grupo que en otro.
Contenido
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Evaluando los Resultados en los
Ensayos Clínicos
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Clinical Queries de PubMed: una
herramienta de búsqueda de
literatura medica para la práctica
basada en la evidencia.
Las medidas útiles para tomar decisiones en relación a la eficacia de
un tratamiento, son el número necesario de pacientes a tratar para
reducir un evento (NNT) y la Reducción Absoluta del Riesgo (RAR).
Si estas medidas no son proporcionadas, uno puede calcularlos fácilmente con los datos presentados en los artículos.
¿Qué es la RAR?
Es la diferencia de riesgos entre los grupos, lo que indica que el
tratamiento ha reducido en un porcentaje dado la incidencia de un
evento o suceso.
Cuando en el ensayo clínico aleatorio se compara la posibilidad de
desarrollar un suceso deseable (curación, mejoría), es más correcto
denominar a esta medida “aumento absoluto del beneficio (AAB)”.
¿Qué es el NNT?
ISSN: 1990 - 6528
Es una medida de beneficio clínico que representa el número de
pacientes que necesitarían ser tratados para prevenir un evento ad-
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Para cada resultado primario y secundario, se debe reportar:
• Un resumen de resultados de cada grupo (por ejemplo, la proporción de participantes con o sin el evento, o la
media y desviación estándar de las mediciones)
• El contraste entre grupos (efecto estimado de la muestra).
• Su precisión (por ejemplo Intervalo de Confianza de 95%)
Para resultados binarios (por ejemplo muerte, sobrevida), la medición del efecto puede darse como Riesgo Relativo (RR),
odds ratio (OR) o diferencia de riesgos; para datos de tiempo de sobrevida, la medición puede expresarse como Hazard
ratio (HR) o diferencia en medianas del tiempo de sobrevida; y para datos continuos, es usual la diferencia de medias.
Expresar los resultados para datos binarios y de sobrevida, como número necesario a tratar para obtener un beneficio
(NNT) o Número necesario para dañar (NND) puede ser de utilidad.
The CONSORT Statement for Reporting Randomized Trials.
verso adicional. Este se calcula como la inversa
de la reducción absoluta del riesgo entre dos
tratamientos.
Mientras mayor sea el beneficio del tratamiento,
menor será el NNT; no obstante, no hay un valor
absoluto para el NNT que diga si determinado
tratamiento es útil o no.
Un NNT negativo se llama número necesario
para dañar (NND) que es el número de pacientes a los que, si ellos recibieran el tratamiento
experimental, supondría un perjuicio adicional.
La expresión de los resultados exclusivamente
como medidas relativas, lo que ocurre a menudo, puede resultar engañosa y hacer que se
sobrevalore el efecto beneficioso real de un tratamiento; por ejemplo cuando analizamos los
resultados del estudio JUPITER (Justification for
the Use of statins in Prevention: an Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin), en términos de
medidas absolutas como NNT y ARA, podemos
llegar a conclusiones diferentes a la de los autores y por consiguiente sus resultados no deben
cambiar la práctica clínica de los clínicos.
Si uno observa los resultados presentados por los
autores, notará que los datos expresados como
Hazard ratio (HR) son impresionantes; existe una
disminución del riesgo de 44% para la variable
principal (infarto de miocardio no fatal, ACV
no fatal, hospitalización por angina inestable,
procedimiento de revascularización arterial o
muerte de causa cardiovascular). Es decir, luego
de 02 años de tratamiento el grupo que recibió
rosuvastatina disminuyó en un 44% el riesgo de
desarrollar un evento cardiovascular mayor en
comparación al grupo que recibió placebo.
Sin embargo, cuando deseamos saber cuales
son los resultados en términos de beneficio
(número necesario para tratar) tendremos que,
al tratar durante dos años a 82 personas aparentemente sanas con rosuvastatina en lugar de
placebo evitaremos un evento cardiovascular
mayor (NNT = 82).
Rosuvastatina Placebo
Resultado
(n = 8901)
(n = 8901)
RAR NNT
Resultado
principal
1.2
142(1.6%)
251(2.8%)
82
Si expresamos los resultados como RAR, tendremos que en el grupo placebo 3 de cada 100
tendrán un evento cardiovascular en 2 años,
comparado a 2 de cada 100 en el grupo que
recibió rosuvastatina; es decir de 100 pacientes
tratados con Rosuvastatina durante 2 años, solo
un paciente se beneficia.
Las conclusiones del estudio JUPITER fueron que “la
Rosuvastatina reduce significativamente la incidencia de
eventos cardiovasculares mayores en personas aparentemente sanas sin hiperlipidemia pero con niveles elevados
de Proteina C Reactiva”.
El HR para el resultado principal (infarto de miocardio no
fatal, ACV no fatal, hospitalización por angina inestable,
procedimiento de revascularización arterial o muerte de
causa cardiovascular) fue de 0.56 (IC del 95% 0.46 – 0.69)
Rosuvastatina Placebo
Resultado
(n = 8901) (n = 8901)
Variable
principal
142
251
HR
(IC 95%)
RRR
0.56 (0.46-0.69) 0.44
Fig. Nº 1: Resultados de la variable principal de rosuvastatina vs placebo
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Analizando los eventos adversos y el
número necesario para dañar (NND)
pacientes, tenemos que seis pacientes desarrollaran diabetes.
En el estudio JUPITER se observó también,
entre los eventos adversos, un mayor número
de nuevos casos de diabetes en el grupo que
recibió rosuvastatina frente al grupo placebo.
En términos de beneficio y daño absoluto, observamos que de 1000 pacientes tratados con
Rosuvastatina durante 2 años, en 12 se evitara
que aparezca un evento cardiovascular mayor
y 6 desarrollaran diabetes.
Resultado
Rosuvastatina Placebo
(n = 8901) (n = 8901)
RR (IC 95%)
Evento adverso
270(3.0%) 216(2.4%) 1.25 (1.05-1.49)
(Diabetes)
Cuando calculamos el NND se obtiene 165, es
decir al tratar a 165 personas aparentemente
sanas con rosuvastatina en lugar de placebo,
ocasionaremos que en una aparezca diabetes.
Rosuvastatina Placebo
Resultado
(n = 8901) (n = 8901)
AAR1 NND
Diabetes
0.6% 165
270(3.0%)
216(2.4%)
Es tiempo ahora de respondernos ¿Qué medida nos permite tomar una decisión más
fácilmente?
Los resultados expresados en términos de reducción del riesgo (una disminución del riesgo
de 44%) o los resultados expresados en medidas absolutas (NNT, NND, RAR y ARA).
Si expresamos los resultados en AAR, tenemos
que en el grupo control 2 de cada 100 pacientes
desarrollará diabetes en un período de 2 años,
comparado a 3 de cada 100 pacientes en el grupo que recibió Rosuvastatina; es decir por cada
100 pacientes que tratemos con rosuvastatina,
produciremos diabetes en uno de ellos.
Si expresamos los resultados por cada 1000
Fig. Nº 2: Resultados de evento adverso (diabetes) de rosuvastatina vs
placebo.
Referencias:
1. Straus S.E.; Richardson W.S.; Glasziou; Haynes R.B. Medicina Basada en la Evidencia. Como practicar y
enseñar la MBE. Tercera edición. Madrid. Elselvier, 2006.
2. Guyatt G. User´s Guides to the Medical Literature: Essentials of Evidence –based Clinical Practice. 2008.
3. Gayoso Pilar. Lectura crítica de un artículo sobre tratamiento. Disponible en: http://www.fisterra.com/
guias2/fmc/tratamiento.asp#escenario
4. CONSORT. The Revised Consort Statement for Reporting Randomized Trials: Explanation and Elaboration.
Ann Inter Med 2001;134:663-694. Disponible en: http://www.consort-statement.org/mod_product/uploads/
CONSORT%20Statement%202001%20-%20Explanatory%20document.pdf
5. La Declaración CONSORT: Recomendaciones Revisadas para mejorar la calidad de los informes de ensayos aleatorizados de grupos paralelos. Disponible en: http://www.consort-statement.org/mod_product/
uploads/CONSORT%20Statement%202001_Spanish.pdf
6. Pita S. López de Ullibarri G. Número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento. En Fisterra
Atención Primaria en la Red. Disponible en: http://www.fisterra.com/mbe/investiga/5nnt/5nnt.asp
7. Ridker P., Danielson E., Fonseca F., Genest J., Gotto A., Kastelein J., Koenig W., Libby P., Lorenzatti A.,
MacFadyen J., Nordestgaard B., Shepherd J., Willerson J., Glynn R. Rosuvastatin to Prevent Vascular
Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207
8. Carney S. Doll H. Introduction to biostatistics: Part 2. Measures of association as used to address therapy,
harm, and etiology questions. ACP Journal Club. 2005, 143(2):A-8 – A-9
9. Dr. Chris Cates EBM Web Site. Visual Rx. Disponible en: http://www.nntonline.net/visualrx/
1 AAR (Aumento absoluto del riesgo): Diferencia aritmética absoluta en los índices de resultados desfavorables entre los pacientes del grupo experimental y control en un ensayo.
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Ejemplo del cálculo del NNT a partir de resultados expresados
como Riesgo Relativo
Grupo con Tratamiento de interés: Mueren 15% de pacientes (Riesgo de morir 15%)
Grupo control: Mueren un 20% de pacientes (Riesgo de morir 20%)
Resultados:
Riesgo Relativo (RR): cociente entre el riego de morir en el grupo de intervención y
el grupo control.
RR = 0.15/0.20=0.75.
El riesgo de muerte de los pacientes que reciben el nuevo tratamiento relativo al de
los pacientes del grupo control fue de 0.75. Reducción del Riesgo Relativo (RRR): complemento del RR.
RRR=(1-0.75)x100= 25%.
El nuevo tratamiento reduce el riesgo de muerte en un 25% en relación al que ha
ocurrido en el grupo control. Reducción absoluta del riesgo (RAR): Diferencia entre riesgos;
RAR = 0.20-0.15= 0.05 (5%)
Es decir, que de cada 100 personas tratadas con el nuevo tratamiento podemos evitar
5 casos de muerte. Entonces, si de cada 100 personas tratadas con el nuevo tratamiento podemos evitar 5
casos de muerte. ¿Cuántos tendríamos que tratar para evitar un solo caso de muerte?,
en otras palabras ¿Cuál es el NNT?
Su cálculo requiere una simple regla de tres que se resuelve dividiendo 1/RAR. En este
caso 1/0.05 = 20. Por tanto necesitamos tratar a 20 pacientes con el nuevo tratamiento
para evitar un caso de muerte.
Como calcular el NNT
(a) Medicamento de interés
(c) Medicamento Control
Medicamento
N° de Pacientes
N° de pacientes que presentaron
el evento desfavorable
(a)
(b)
1. RIESGO ABSOLUTO (RAa) o Tasa del evento desfavorable con el medicamento (a) a
los ___ (días), (meses), (años) de tratamiento
RAa =
=
En términos porcentuales:
%
2. RIESGO ABSOLUTO (RAc) o Tasa del evento desfavorable con el control (c) a los ___
(días), (meses), (años) de tratamiento.
RAc =
=
En términos porcentuales:
3. RIESGO RELATIVO (RR)
RR =
RAa
RAc
%
=
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Interpretación: Luego de …. (días), (meses), (años) de tratamiento, la posibilidad de
evento desfavorable ……………………………… en el grupo que recibió el medicamento (a) es ……….. en relación al grupo que recibió el medicamento (c).
4. Disminución del RR (RRR)
RRR = (1 − RR)x100=
Interpretación:
Luego de ….. (dias), (meses), (años) de tratamiento el grupo que recibió el medicamento (a) disminuyó en ……% el riesgo de desarrollar………………….
………………………… en relación al grupo que recibió el medicamento (c)
5. Reducción absoluta del riesgo (RAR)
RAR = RAc − RAa =
Interpretación:
Luego de ….. (días), (meses), (años) de tratamiento el …..% de los pacientes se beneficiarían de no desarrollar……………………………………………….. si reciben el
medicamento (a) en lugar del medicamento (c); o por cada 100 pacientes que tratemos con el medicamento (a) en lugar del medicamento (c) evitaremos ….. eventos
desfavorables.
6. Número necesario a tratar para evitar un resultado desfavorable o daño
NNT =
1
RRA
=
Interpretación:
Al tratar durante….. (días), (meses), (años) a ……. pacientes con el medicamento (a)
en lugar del medicamento control, evitaremos un evento desfavorable.
Clinical Queries de PubMed:
una herramienta de búsqueda
de literatura medica
para la práctica basada en la evidencia.
El Clinical queries (preguntas
clínicas) es un
buscador de
PubMed, orientado especialmente a los clínicos. Tiene incorporados “filtros metodológicos”
para la confección de la estrategia de búsquedas. Los filtros de búsqueda se basan en gran
medida en el trabajo de Brian Haynes y sus
colaboradores, en el que se combinan palabras
de texto y términos MeSH para optimizar la
recuperación de los estudios clínicos metodológicamente sólidos.
Uno de los beneficios de realizar la búsqueda a
través del clinical queries es que uno no necesita estar familiarizado con los términos MeSH
(Medical Subject Heading), vocabulario que es
la base de la indexación de citas de MEDLINE.
Otro beneficio es la recuperación de un subconjunto más pequeño de estudios metodológicamente sólidos de acuerdo a 4 categorías
relevantes para la medicina general: terapia,
diagnóstico, etiología, pronóstico y guías de
predicción clínica. Se puede utilizar la estrategia
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de búsqueda sensible si se desea recuperar los
artículos más relevantes, o se puede utilizar una
estrategia de búsqueda específica si se desea
que se excluyan las citas menos relevantes. Las
características operativas de estos filtros de
búsqueda están disponibles en el sitio Web de
PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/query/static/clinicaltable.html
¿Cómo buscar estudios clínicos
en el Clinical Queries?
Para buscar en el Clinical Queries, debemos
seguir los siguientes pasos:
1.Seleccionar de la columna de Servicios de
PubMed la opción Clinical Queries.
2.Al hacer clic en esta opción se abrirá una
ventana similar a la figura mostrada.
3.Ubicarse en el casilleros de búsqueda de
Search by Clinical Study Category e ingresar
los términos de búsqueda.
4.Seleccionar la categoría del estudio clínico
(terapia, diagnóstico, etiología, pronóstico
y guías de predicción clínica).
5.Seleccionar la estrategia de búsqueda (específica o sensible)
6.Para iniciar la búsqueda debemos hacer clic
en el botón Go.
7.PubMed devolverá como resultados referencias bibliográficas con los filtros seleccionados.
Por ejemplo si deseamos encontrar artículos
que muestren la eficacia del etoricoxib frente
al naproxeno en artritis reumatoidea y utilizamos el clinical queries, categoría terapia y
búsqueda específica, se recuperan 07 artículos
y si utilizamos la búsqueda sensible se recuperan 18 artículos.
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