Sobre la importancia del Simulando decisiones celulares

Sobre la importancia del
Simulando decisiones
celulares de herencia
epigenetica para la formación
de huesos
Rodrigo Assar, PhD
ICBM F-Med, U. Chile
Workshop BioMed-HPC 2014
El enfoque y declaración
•  Estudiar sistemas biológicos a través de
las matemáticas y la simulación
computacional: Modelos in-silico!
•  retro-alimentándonos de información
biológica,!
•  obteniendo hipótesis biológicas de
interés,!
•  validando in-vitro y/o in-vivo.!
Nuestro soporte
•  Biología de Sistemas (Systems Biology):!
•  Kitano, 2002 (Biología Computacional).!
• El comportamiento de los
sistemas vivos emerge de la
interacción de múltiples y
variadas componentes.!
Entendimiento Bio-MatComp.
Desde el modelamiento
dinámico
•  Sistemas híbridos:!
•  Descripción de procesos por
componentes e interacciones entre
componentes.!
•  Dinámicas continuas, discretas,
deterministas, estocásticas y no
deterministas se interrelacionan.!
El modelo de circulación de Guyton
(Guyton et al., 1972, Assar et al., 2009)
Construyendo modelos
híbridos
•  Detectando interacciones entre componentes,!
•  Detectando estímulos,!
•  Reusando modelos validados, parámetros
adecuados.!
Cell decisions in bone differentiation
Approach: using hybrid systems modeling
Modeling our hybrid system
Conclusions
Modelando sistemas
A canonical example: car motion
híbridos
Switched systems [Shorten et al., 2007] use diff. equations
•  Sistemas
switcheados
(Shorten
et al.,at2007):
ecuacionesside.
with changes
in parameter
values
the right-hand
diferenciales
cambios
en lados
derechos!
Manual or con
automatic
gearbox
[Assar
and Sherman, 2013].
At each gear
there
different automática
continuous dynamics.
•  Ej: automóvil
con
cajaisdea cambios
o manual!
C( 3454678*.9:;<=4>*?@>48
C( 3454678*.9:;<=4>*?@>48
G(x,u,m)=2
*)
*)
)))
*)
!"#$%!&'(
)))
!"#+%!&'(
*)
!"#$%!&'(
!"#+%!&'(
init(1)
inv(1)
init(2)
inv(2)
*)
!"#,-,%!&'(
G(x,u,m)=1
*)
!"#,-,%!&'(
init(|M|)
inv(|M|)
D(Example:
A9:;<=4>*?@>48B*-@;:@5*@0*7*<76
motion of a car
v>30
v>40
&
Ber(0.5)=1
D( A9:;<=4>*?@>48B*-@;:@5*@0*7*<76
*) ."/
*)
*) ."/
/"0$%'&/(
(s0,v0)=init(1)
*)
*)
/"0+%'&/(
v>40
&
Ber(0.5)=0
*)
v>50
v>50
*)
*) ."/
/"01%'&/(
*)
.B*E@.:;:@5
/B*/48@<:;F
'B*;=6@;;84*75G84
GB*G476*%$&+&1&*2(
*)
."/
*)
/"02%'&/(
*)
.B*E@.:;:@5
La especificación de
modelos por SBML
Combinando
componentes
•  En curso: cooperación con David J.
Sherman y Ernesto Kofman (QSS
solver).!
•  No todas las componentes están
especificadas en SBML.!
•  Determinando todas las interacciones
entre modelos.!
•  Simular este modelo complejo
con buenos tiempos de cálculo!!
BioRica (Assar and
Sherman, 2013)
•  Una nueva especificación de sistemas
biológicos!
•  Permitiendo modelos combinados y
jerárquicos,!
•  Especificación de los modelos
comprensible por usuario.!
•  Resolviendo ecuaciones diferenciales no
lineales y rígidas con buenos tiempos
de calculo: incluyendo QSS solver en
BioRica (software en desarrollo)!
Aplicación en la
formación de hueso
•  Partiendo de células progenitoras osteoadipo.!
•  Combinando estímulos para diferenciación
ósea, control de apoptosis.!
•  Incorporando el rol de la epigenética!!
•  Buscando nuevos tratamientos de
osteoporosis.!
Cell decisions in bone differentiation
Approach: using hybrid systems modeling
Modeling our hybrid system
Conclusions
Las decisiones celulares
Cell decisions scheme
•
Vía Wnt como estímulo
Sistemas híbridos sobre
redes de regulación (Assar
et al., 2012)
Red de regulación:!
Un gen por linaje,!
Mutuamente inhibidos!
!
!
Coeficientes z capturan
efecto de estímulos
(como la activación de
la vía Wnt)!
Incluyendo rol de la
epigenética
•  Existencia de marcas que favorecen la
expresión de Runx2 (ej: H3K9Ac).!
•  Estimulación de la vía Wnt focalizada
sobre genes epigenéticamente
marcados.!
•  Buscando tratamientos con menos
efectos secundarios y más
personalizados (fenotipo).!
Cell decisions in bone differentiation
Approach: using hybrid systems modeling
Modeling our hybrid system
Conclusions
Acclimatization
First approach: GRN
Second approach: epigenetic inheritance
Un poco sobre el modelo
Modeling scheme at each cell
G0
NO
NO
CELL BIRTH
G1
Check
point
YES
G2
Check
point
YES
CELL DIVISION
Probability
CELL DEATH
Adding stochastic elements in the cell cycle and epigenetic
Simulando la formación de hueso
Desarrollando y usando softwares:
BioRica y QSS
N(0)=64, NE(0)=32, pS=0.7-E, pE=0.8.
DE systems.
Results:
early
and
late
stimulation
Without
Wnt
activation.
e span,
mark
n of new
Buscando tratamientos
cs
number of
c mark.
he
genetically
reases over
ion rates.
ficant
arked cells.
varying pS,
nt
Early Wnt
activation
Late Wnt
activation
tion of final
Time [min]]
Perspectivas y
necesidades de cómputo
•  Simulaciones actuales con BioRica+QSS se
obtienen en segundos PERO:!
•  De levaduras a humano: aumento en complejidad:
rigidez de EDOs, adición de estímulos.!
•  Análisis de sensibilidad, calibración de
parámetros: alta cantidad de llamados.!
•  Hacia poblaciones numerosas, pasando de miles a
millones de células: Big data.!
•  Incluyendo distribuciones espaciales, biomecánica,
hacia formación de tejidos.!
Otras aplicaciones
•  Incluyendo información genómica,
epigenómica, transcriptómica: R!
•  Completando Guyton.!
•  Sistemas híbridos en poblaciones
(ecosistemas).!
•  Y en proliferación de epidemias!
•  Dr. Carlos Castillo-Chavez !
•  Influenza: Towers et al., 2011, 2012;
Matrajt et al., 2013; dengue... !
Colaboraciones
•  Alejandro Maass!
•  David J. Sherman!
•  Ernesto Kofman!
•  Martín Montecino!
Preguntas?
Muchas gracias!